Metabolický syndrom u nemocných s diabetes mellitus 1. typu, prevalence, vliv na morbiditu a mortalitu, komplexní přístup k nemocnému

Súhrn

Cílem retrospektivní observační studie bylo zjistit prevalenci metabolického syndromu (MS) u nemocných s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) na začátku sledování (v roce 2003) a najít parametry, kterými se vzájemně lišila skupina s metabolickým syndromem (MS+) a bez metabolického syndromu (MS-). Měla přítomnost MS vliv na morbiditu a mortalitu v následných 10 letech?

Metodika:
Do studie bylo zařazeno 278 nemocných s průměrným věkem 39 ± 13 let s trváním diabetu 15,9 ± 9 let. K diagnostice MS byla použita kritéria IDF. Bazálně (vstupně) a po 10 letech byly sledovány a porovnány základní antropometrické a biochemické parametry, prevalence a incidence mikroangiopatických a makroangiopatických komplikací.

Výsledky:
MS byl diagnostikován u 16,2 % (45) nemocných. Skupina MS+ byla starší (p < 0,001), s déle trvajícím DM (p < 0,05), který se manifestoval ve vyšším věku (p < 0,01), měla vyšší hmotnost (p < 0,001), horší kompenzaci (p < 0,05), vyšší hodnotu krevního tlaku (p < 0,001) a nižší glomerulární filtraci (p < 0,001). Přítomnost MS korelovala z mikrovaskulárních komplikací s proteinurií (p < 0,001), s periferní i kardiovaskulární autonomní neuropatií – KAN (p < 0,001) i retinopatií (p < 0,01). Nemocní s MS měli častěji ischemickou chorobu srdeční (ICHS), p < 0,01, ale nikoliv ostatní makroangiopatické komplikace. Po 10 letech sledování bylo ve skupině MS+ více nemocných s nově vzniklou retinopatií (p < 0,05), ICHS (p < 0,01) a ostatních makroangiopatií (p < 0,05). Počet ostatních mikrovaskulárních komplikací se zvýšil, ale v obou skupinách srovnatelně. Naopak, ve skupině MS+ došlo během 10 let k statisticky významnému poklesu jak systolického (p < 0,01), tak diastolického tlaku (p < 0,05) a došlo ke zlepšení hodnoty glykovaného hemoglobinu (p < 0,05) oproti skupině MS-. Během sledování zemřelo 18 nemocných, více ve skupině MS+ (p < 0,05; 13,3 vs. 5,2 %). Nejzávažnějším rizikovým faktorem pro mortalitu byla přítomnost KAN (p < 0,05), významnosti se blížil věk (p = 0,08).

Závěr:
Prevalence MS narůstá, výjimkou nejsou ani nemocní s DM1T. Studie poukazuje na negativní dopad MS na diabetické komplikace a mortalitu a vybízí k časné diagnostice i léčbě jednotlivých složek MS.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 1. typu – inzulinová rezistence – kardiovaskulární onemocnění – metabolický syndrom – mikrovaskulární komplikace – mortalita

Úvod

Nemocní s diabetes mellitus (DM) umírají stejně jako nemocní bez DM na kardiovaskulární onemocnění (KVO), ale umírají častěji a časněji. Stejné příčiny i trendy jsou patrné nejen u nemocných s DM 2. typu (DM2T), ale v posledních letech i u nemocných s DM 1. typu (DM1T) [1]. Nezdravý životní styl stojí za nárůstem obezity a metabolického syndromu (MS), od kterého je již krůček k akceleraci aterosklerózy a vzniku KVO. Jaká je prevalence MS u nemocných s DM1T? Zhoršuje jeho přítomnost vznik a progresi makroangiopatických, ale také mikroangiopatických komplikací? Zvyšuje jejich mortalitu?

Cílem retrospektivní observační studie bylo zjistit, jaká byla prevalence MS u nemocných s DM1T na začátku sledování (v roce 2003) a v jakých parametrech se vzájemně lišila skupina s MS (MS+) a skupina bez MS (MS-). Měla přítomnost MS vliv na morbiditu a mortalitu nemocných v dalších 10 letech?

Soubor nemocných a metodika

Soubor nemocných tvořili pacienti s DM1T léčení v Diabetologickém centru I. interní kliniky FN Plzeň. Podmínkou vstupu do studie byl věk nad 18 let, trvání diabetu více než rok před zahájením studie a absence terminálních stadií chronických komplikací (clearance kreatininu ≤ 0,5 ml/s; stav po vysoké amputaci končetiny, slepota), absence jiného závažného onemocnění (malignita, srdeční selhávání NYHA III–IV, alkoholizmus). Do studie bylo zařazeno 278 nemocných s průměrným věkem 39 ± 13 let s trváním diabetu 15,9 ± 9 let. K diagnostice MS byla použita mezinárodně uznávaná kritéria společností IDF/AHA/NHLBI/WHF/IAS/IASO, tzv. harmonizing criteria of metabolic syndrom [2]. Pro diagnostiku MS bylo nutné splnit 3 z 5 kritérií (1. obvod pasu > 90 cm/80 cm pro muže/ženy; 2. hladina triglyceridů ≥ 1,7 mmol/l nebo léčba pro hypertriglyceridemii; 3. hladina HDL-cholesterolu ≤ 1 mmol/l pro muže nebo ≤ 1,3 mmol/l pro ženy nebo léčba hypolipidemiky; 4. hodnota krevního tlaku (TK) ≥ 130/85 mm Hg nebo jeho léčba; 5. lačná glykemie ≥ 5,6 mmol/l) (poznámka: 5. kritérium bylo automaticky přítomné u všech nemocných).

Bazálně a po 10 letech byly sledovány a porovnány základní antropometrické a biochemické parametry (HbA_1c; hmotnost, hodnota systolického a diastolického TK), prevalence a incidence mikroangiopatických (retinopatie, nefropatie, neuropatie a syndrom diabetické nohy) a makro­angio­patických komplikací (ICHS: infarkt myokardu, syndrom anginy pectoris, stavy po angioplastikách a bypassech; a ostatní makroangiopatie: tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda a ischemická choroba dolních končetin), léčba hypertenze a hyperlipoproteinemie a kouření.

K posouzení přítomnosti a nové incidence mikrovaskulárních komplikací jsme sledovali: proteinurii (mikroalbuminurie ze vzorku ranní moče s hodnotou ≥ 20 µg/min); glomerulární filtraci (vypočítaná hodnota MDRD-GF v ml/s), retinopatii (přítomná = 1/nepřítomná = 0); senzorickomotorickou neuropatii (přítomná = 1/nepřítomná = 0); kardiovaskulární autonomní neuropatii (KAN). K přítomnosti neuropatie byla nutná pozitivita 2 ze 3 provedených testů (monofilamenta; vyšetření vibračního čití bioteziometrem a Neuropad k vyšetření sudomotorické funkce). K hodnocení KAN byly použity tři testy Ewingovy baterie: 1. variabilita srdeční frekvence v testu hlubokého dýchání (parametr I/E), 2. variabilita srdeční frekvence při ortostáze (parametr RR_max/RR_min), 3. pokles systolického tlaku při ortostáze. Hodnoty byly aproximované na věk. KAN+ pacienti s pozitivitou ≥ 2 ze 3 testů, KAN – pacienti s pozitivitou ≤ 1 testu). Dále jsme sledovali přítomnost a novou incidenci syndromu diabetické nohy (definován jako ulcerace měkkých tkání nebo postižení skeletu pod úrovní kotníků za přítomnosti neuropatie nebo ischemie a nebo malá/velká amputace), který byl hodnocen jako přítomen = 1/nepřítomen = 0. Zjišťovali jsme počet úmrtí a příčiny. Příčiny úmrtí byly rozděleny na kardiovaskulární (maligní poruchy rytmu, infarkt myokardu, srdeční selhání), diabetické (hypoglykemie, diabetická ketoacidóza, terminální selhání funkce ledvin) a jiné (tumory, mozkové aneuryzma, úraz). Zdrojová data byla získávána z databáze Diabetologického centra FN Plzeň a Ústavu soudního lékařství LF UK v Plzni.

Statistika

Pro charakteristiku souboru jsme použili základní statistické metody – průměr ± směrodatná odchylka (SD), medián ± interquartil range. K porovnání skupiny s a bez MS byl použit neparametrický Wilcoxonův test nepárový, kontingenční tabulky, monofaktoriální a multifaktoriální analýza a logistická regrese-step wise.

Výsledky

U 45 nemocných z celkového počtu 278 byl diagnostikován MS (16,2 %). Základní charakteristika obou skupin (MS+, MS-) bazálně (rok 2003) je uvedena v tab. 1). Obě skupiny se zásadně lišily. Skupina MS+ byla starší (p < 0,001), s déle trvajícím DM (p < 0,05), který se manifestoval ve vyšším věku (p < 0,01), již bazálně měla skupina MS+ vyšší hmotnost (p < 0,001), horší kompenzaci (p < 0,05), vyšší hodnoty systolického i diastolického tlaku (p < 0,001) a nižší glomerulární filtraci (p < 0,001). Vstupně přítomnost MS korelovala logicky s počtem nemocných, kteří byli již bazálně léčeni pro hypertenzní nemoc a hyperlipoproteinemii (p < 0,001). Přítomnost MS korelovala rovněž s přítomností chronických mikrovaskulárních komplikací diabetu: s proteinurií (p < 0,001), se senzorickomotorickou neuropatií (p < 0,001), s přítomností KAN (p < 0,001) i retinopatií (p < 0,01). Nemocní s MS měli častěji ICHS (p < 0,01), ale nikoliv ostatní makroangiopatické komplikace.

Po 10 letech sledování bylo ve skupině MS+ prokazatelně více nemocných s nově vzniklou retinopatií (p < 0,05) a KVO, vzrostl počet nových případů ICHS (p < 0,01) a rovněž ostatních makroangiopatií (p < 0,05). Počet ostatních mikroangiopatických diabetických komplikací se zvýšil, ale v obou skupinách srovnatelně (tab. 2). Naopak, ve skupině MS+ došlo během 10 let ke statisticky významnému poklesu jak systolického (p < 0,01), tak diastolického tlaku (p < 0,05) a došlo ke zlepšení hodnoty glykovaného hemoglobinu (p < 0,05) oproti MS-. Bazálně a rovněž po 10 letech nebyl nalezen vztah mezi přítomností MS a kouřením, ale ani se syndromem diabetické nohy. V obou skupinách se nemocní nelišili ve vývoji hmotnosti. Skupina MS+ přibrala o 1 kg více, ale statisticky nevýznamně.

Během sledování zemřelo 18 nemocných, 12/233 ze skupiny MS- (5,2 %) a 6/45 ze skupiny MS+ (13,3 %), statisticky signifikantní rozdíl (p < 0,05) (tab. 3). Při použití multifaktoriální logistické regrese step wise byla jako nejzávažnější rizikový faktor pro mortalitu určena přítomnost KAN (p < 0,05), významnosti se blížil věk (p = 0,08). Příčiny úmrtí jsou uvedeny v tab. 4.

Diskuse

Prevalence MS v naší skupině nemocných s DM1T byla 16,2 %, tzn. ve shodě s údaji z jiných studií, které uvádějí prevalenci mezi 10–40 % [3–6]. Rozdíly v prevalenci jsou dány hlavně věkem nemocných ve zkoumaném souboru a délkou trvání diabetu, ale také použitou metodikou pro stanovení MS. Již studie DCCT prokázala, že u nemocných s DM1T s věkem a hlavně díky narůstající hmotnosti dochází ke zvýšené prevalenci MS. U nemocných léčených konvenčním režimem vzrostla prevalence MS během studie z 15,5 na 27,2 %, ale u nemocných léčených intenzifikovaným inzulinovým režimem (IIR) dokonce z 13,7 na 45,9 %! Tato skutečnost je vysvětlována významnějším zvýšením hmotnosti v důsledku dojídání vyššího počtu hypoglykemií přítomných u IIR [7,8].

Významnou složkou MS je inzulinová rezistence (IR). Některé studie dávají přednost stanovení pouze IR bez dalších složek MS. Ke stanovení slouží různé metody, např. kalkulace denní dávky inzulinu/kg hmotnosti nebo vypočítaní eGDR (estimated glukose disposal rate) [9]. Zlatým standardem hodnocení inzulinové rezistence je hyperinzulární euglykemický klemp, který je časově velmi náročný. Je nutné si uvědomit, že ne všichni nemocní s MS musí mít i IR. V McGillově studii z roku 2008 mělo ze 427 nemocných s DM1T 15 % MS a z nich jen 26,9 % mělo současně i IR. Zbývající měli dyslipidemii, hypertenzi a větší obvod břicha. Vzácněji je tomu naopak, nemocní bez MS mají jen IR (3,4 % ve zmíněné studii) [10]. V naší retrospektivní studii jsme IR nestanovovali. Přítomnost MS jsme hodnotili stejným způsobem jako autoři v recentně publikované studii z jižní Indie [3]. Při stanovování diagnózy MS je také nutné myslet na to, že se může vyskytovat i u neobézních nemocných, a to hlavně u žen. Centrálně uložená depozita tuku lze často diagnostikovat jen dle CT nebo MRI technik [11].

MS a komplikace. Skupina MS+ byla starší, s déle trvajícím diabetem a vyšší hmotností, což jsou rizikové faktory spojené s MS [7,8]. Tato skupina měla logicky častěji léčenou hyperlipoproteinemii a hypertenzní nemoc i vyšší hodnoty krevního tlaku. Již bazálně byla tato skupina více nemocná, tzn., že měla více mikroangiopatických i makroangiopatických komplikací (tab. 1). Během sledovaných 10 let se zvýšil počet těchto vaskulárních komplikací v obou skupinách. Z toho pouze retinopatie (p < 0,05), ICHS (p < 0,05) a ostatní makroangiopatie (p < 0,01) však v MS+ přibyly statisticky významně. Ve zmiňované studii [3] byla rovněž prokázána nejsilnější asociace mezi MS a retinopatií a nefropatií. Tyto 2 mikrovaskulární komplikace jsou ve studiích zmiňovány nejčastěji. Ve studii Finn Diane souvisela přítomnost MS s nefropatií, a to dokonce s její závažností. V naší studii byl tento vztah signifikantní jen na začátku studie. Během 10letého sledování sice narostl počet nemocných s proteinurií a klesla glomerulární filtrace více u skupiny MS+, ale tyto změny nebyly statisticky významné oproti změnám ve skupině MS-. Neshoda může být dána malým počtem našich nemocných (278 ve srovnání s finským registrem s 2 415 nemocnými s DM1T). Tato finská studie rovněž našla vztah mezi MS a kompenzací diabetu (s horšící se kompenzací diabetu narůstal počet nemocných s MS) [5]. V naší studii byla skupina MS+ bazálně hůře kompenzovaná, ale během následujících 10 let se dokonce zlepšila. Pravděpodobně díky posílení komplexní péče došlo u této skupiny i ke zlepšení hodnot krevního tlaku (tab. 2). Méně pochvalně by vyznělo vysvětlení, že u hůře léčených nemocných lze úspěchu docílit snáze.

Zajímavý „paradox“ řeší studie Kilpatricka et al. Zpětně analyzovali nemocné ze studie DCCT. Uvádí, že k predikci vzniku komplikací (mikrovaskulárních i makrovaskulárních) nestačí jen námi použitá kritéria MS. Nestačí ani ukazatel denní dávky inzulinu/kg hmotnosti. Nejsilnějším prediktorem vzniku komplikací (retinopatie, nefropatie a KVO) byla inzulinová rezistence, hodnocená v této studii pomocí eGDR. Ačkoliv se během 9 let trvání DCCT studie zvýšil počet nemocných s MS (viz výše), a to hlavně díky zvýšené hmotnosti při zajídání hypoglykemií při IIR, autoři konstatovali, že benefit z dosažené lepší kompenzace diabetu při IIR převýšil nevýhody spojené s MS. Jinak řečeno, jen inzulinová rezistence, jako jedna ze složek MS, zvyšovala predikci komplikací [7]. Podle zmíněné McGillovy studie má jen 1/3 nemocných s MS také inzulinovou rezistenci [10]. To všechno může být důvod, proč vztah mezi MS a vznikem komplikací v naší studii nebyl tak přesvědčivý.

MS a mortalita. Průměrná délka života v České republice je v současné době 78,5 roku. Pro nemocné s diabetem se uvádí stále o 10–20 let méně [12]. Hlavní příčinou mortality DM1T, pokud nemocný vzácně nezemře první roky po manifestaci na akutní komplikace, je KVO, které je těsně spojené s MS [13]. V naší studii jsme prokázali, že mortalita nemocných ve skupině MS+ byla statisticky vyšší než ve skupině MS- (tab. 3). Za nejzávažnější rizikový faktor pro mortalitu byla označena přítomnost KAN, na druhém místě věk [14].

Doporučení k časné diagnostice a léčbě nemocných s DM1T a MS

Stále existují skupiny lékařů, kteří tvrdí, že za onemocněním srdce u nemocných s DM1T stojí hlavně hyperglykemie a je potřeba léčit hlavně ji [15]. Odvolávají se na studii DCCT/EDIC, na metabolickou paměť buněk. Studie DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) byla intervenční studie, která jasně prokázala benefit intenzifikovaného inzulinového režimu a navždy změnila přístup k léčbě nemocných s DM1T. Studie EDIC je observační, sledující další osud nemocných zařazených v DCCT (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). I přesto, že po ukončení studie DCCT byli všichni nemocní dále léčeni intenzifikovaně a jejich úroveň kompenzace byla po několika letech stejná, skupina původně léčená intenzivně si zachovala stále výhody v nižším počtu komplikací oproti skupině původně léčené konzervativně. Pozitivní efekt časné dobré kompenzace se však jasně potvrdil jen pro mikroangiopatické komplikace [16–18]. Pro KVO byl tento vztah slabý. Nelze proto z časných a četných KVO vinit jen hyperglykemii, ale je nutné myslet na ostatní rizikové faktory (inzulinová rezistence, ostatní faktory vedoucí k incipientní aterogenezi, ale také genetické pozadí nemocných) [19,20].

Proto je při léčbě nemocných s DM1T nutné dbát nejen na kompenzaci diabetu, ale sledovat i rizikové faktory KVO [4].

V současné době je samozřejmostí, že léčíme nemocné s DM1T jen IIR. Důležité je ale maximálně omezit hypoglykemie, které souvisí s nárůstem hmotnosti a potažmo i MS. I přes pokroky v selfmonitoringu je stále dosažení dobré kompenzace diabetu největším problémem. Rozsáhlá epidemiologická studie srovnávající komplexní léčbu DM1T v roce 2002 a 2006 v České republice prokázala, jak je léčba nedostatečná. Během těchto několika málo roků kleslo procento nemocných, kteří splnili kritéria pro BMI < 25 kg/m², ze 48 % na 41 %. Jen 27 % nemocných dosáhlo na úroveň HbA_1c ≤ 53 mmol/mol, jen 43,6 % splnilo kritéria pro celkový cholesterol a 33,9 % pro LDL-cholesterol. Lepších úspěchů bylo dosaženo při kontrole HDL-cholesterolu, resp. hladiny triglyceridů (70, resp. 79,2 % splnilo kritéria). Jen 37 % pacientů s DM1T dosáhlo na cílové hodnoty TK. Pozitivním trendem z této studie ale bylo zjištění, že při kombinaci 5 parametrů (HbA_1c, krevní tlak, celkový cholesterol a LDL-cholesterol a triglyceridy) 10 % všech DM1T splnilo v roce 2006 požadovaný cíl, což bylo 2krát více než v roce 2002. U nemocných s DM2T je situace ještě svízelnější, kombinovaného cíle dosáhla v roce 2006 jen 4 %, v roce 2002 jen 2 % nemocných [21]! K pozdnímu zahájení komplexní léčby vede často nechuť relativně mladých nemocných, ale i jejich lékařů k polypragmazii, ale také vedlejší účinky těchto léků. Zde by mohly v rozhodování pomoci speciální metody zachycující již incipientní aterosklerózu (např. ultrazvukové měření šířky medie/intimy karotid nebo méně přesné hodnocení tuhosti tepen nebo kalciové skóre koronárních tepen). Pro výzkum se používá stanovení ukazatelů endotelové dysfunkce a markerů inflamace. Pro kliniku je vhodnější stanovení rizika vzniku fatálního KVO v příštích 10 letech pomocí SCORE risk (www.kardio-cz.cz). Americká diabetologická společnost recentně revidovala svůj přístup k zahájení a intenzitě léčby statiny pro nemocné s DM. Oboje záleží nejen na hladině LDL-cholesterolu, ale hlavně na věku nemocného, na přítomnosti rizikových faktorů (hladina LDL ≥ 2,6 mmol/l, vysoký krevní tlak, kouření, nadváha nebo obezita) a na anamnéze KVO. U rizikových nemocných nesmíme zapomínat v primární prevenci KVO na léčbu kyselinou acetylsalicylovou. Za rizikového je považován nemocný s DM1T nebo DM2T s věkem nad 50 let pro muže a nad 60 let pro ženy, který má alespoň jeden další rizikový faktor (pozitivní rodinná anamnéza na KVO, hypertenze, dyslipoproteinemie, kouření nebo proteinurie). U nemocných bez těchto rizikových faktorů se tato léčba nedoporučuje, neboť její rizika převýší pozitivní efekt [22].

Co dále nemocným doporučit? Zdravý životní styl, do kterého by mělo patřit i omezení živočišných tuků a zvýšený podíl vlákniny. Zajímavý výsledek přinesla jedna ze studií EURODIAB, provedená u 2 000 nemocných s DM1T. Prokázala benefit vlákniny na pokles KVO a celkové mortality, ale nepotvrdila vztah mezi konzumací saturovaných mastných kyselin a KVO a celkovou mortalitou [23].

Z diskuse vyplývá, že je vhodné zaměřit se cíleně na IR, která více souvisí se vznikem komplikací diabetu a KVO než na MS jako celek. IR není typickým rysem DM1T. Nesmíme však zapomínat, že i nemocní s DM1T mohou mít genetickou predispozici pro vznik IR, která se uplatní hlavně ve vyšším věku a při nedodržování zdravého životního stylu. U nemocných s DM1T zatím nejsou k dispozici randomizované, placebem kontrolované studie, které by prokázaly pozitivní efekt některých perorálních antidiabetik, která se běžně používají na ovlivnění IR u nemocných s DM2T. Je zmiňováno použití glitazonů nebo metforminu [24]. Naše randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, věnovaná efektu přidaného metforminu k intenzivní inzulinové léčbě u nemocných s DM1T na inzulinovou rezistenci a kompenzaci měla pozitivní výsledek, ale byla bohužel publikovaná jen v české literatuře [25,26].

Závěr

Prevalence MS u nemocných s DM1T narůstá, stejně tak, jak narůstá MS v obecné populaci. V souladu s výsledky jiných studií byla prevalence MS u nemocných s DM1T v našem centru 16,2 %. Jeho přítomnost korelovala s věkem nemocných a trváním diabetu, s horší kompenzací, přítomností diabetických komplikací a ICHS. Během 10 let sledování měla skupina s MS častěji nově vzniklou retinopatii a všechny makroangiopatické komplikace. Mortalita nemocných ve skupině s MS byla statisticky významně vyšší. Za nejrizikovější faktor byla stanovena přítomnost KAN, významnosti se blížil věk. Léčba DM1T s MS musí být vždy komplexní, s maximálním posílením kontroly glykemie a hmotnosti, jejichž dodržování činí největší problémy.

Podporováno Programem rozvoje vědních oborů Karlovy Univerzity (Projekt P 36).

Dovolujeme si tuto malou studii věnovat jubilantovi, panu profesorovi Michalovi Andělovi, který na existenci tzv. „diabetu 1 a 1/2“ upozorňoval dříve než autoři většiny zmíněných publikací.

MUDr. Jitka Brožová

brozovaj@fnplzen.cz

Diabetologické centrum I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 8. 8. 2016

Přijato po recenzi 11. 9. 2016