Komentár k aktuálnym odporúčaniam v liečbe diabetu 2. typu

Souhrn

V snahe čo najširšej aplikácie aktuálnych poznatkov v diabetológii a príbuzných medicínskych odborov, s ohľadom na charakteristiky liekov a aktuálne možnosti využívania moderných postupov, ale aj ich limitácie finančnými možnosťami zdravotných poisťovní, Slovenská diabetologická spoločnosť (SDS) pravidelne inovuje svoje terapeutické odporúčania pre liečbu diabetes mellitus. Posledné odporúčania SDS vydala v auguste roku 2016. V prehľadovom článku sa diskutuje a zdôvodňuje niekoľko faktorov, o ktoré sa autori opierali pri ich tvorbe: (1) Súlad s poznatkami medicíny dôkazov, súlad s referenčnými odporúčaniami (terapeutické odporúčania ADA/EASD), súlad so súhrnnými charakteristikami účinných látok v liečbe diabetes mellitus a schválených možnostiach ich používania a súlad s indikačnými obmedzeniami (IO), ktoré definujú medicínsko-ekonomické podmienky pre liečbu hradenú zo zdravotného poistenia. (2) Odklon od „glukocentrického“ prístupu k liečbe, k prístupu, ktorý preferuje výber farmák podľa klinických charakteristík pacienta a dokázaných benefitov/rizík jednotlivých farmák. (3) Preferencia skupín ako aj jednotlivých účinných látok v rámci skupín vychádzajúca z medicíny dôkazov pri jednotlivých účinných látkach pre konkrétne skupiny pacientov. (4) Dôraz na individualizáciu cieľov pre glykemickú kontrolu. (5) Dôraz na správnu klasifikáciu diabetes mellitus (DM) ako základný predpoklad pre výber optimálneho terapeutického postupu a (6) Dôraz na edukáciu a prekonávania klinickej inercie a adherencie pacienta k liečbe a „gramotnosti“ užívateľov liekov ako základného predpokladu úspešnej liečby. Diskusia sa opiera aj o výsledky najnovších štúdií vrátane štúdií s empagliflozínom a liraglutidom ako aj nedávne úpravy v terapeutických odporúčaniach americkej a kanadskej diabetologickej asociácie.

Kľúčové slová:
algoritmus – diabetes mellitus 2. typu – empagliflozín – liraglutid – terapeutické odporúčania

Úvod

V snahe čo najširšej aplikácie aktuálnych poznatkov v diabetológii a príbuzných medicínskych odborov, s ohľadom na charakteristiky liekov a aktuálne možnosti využívania moderných postupov, ale aj ich limitácie finančnými možnosťami zdravotných poisťovní, SDS pravidelne inovuje svoje terapeutické odporúčania pre liečbu diabetes mellitus [21]. Aktuálne odporúčania pre liečbu diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zdôrazňujú a vychádzajú z niekoľkých faktorov:

1. súlad s poznatkami medicíny dôkazov (evidence-based medicine – EBM), súlad s referenčnými odporúčaniami (terapeutické odporúčania ADA/EASD), súlad so súhrnnými charakteristikami lieku (SPC), čo sú právne záväzné informácie o lieku a schválených možnostiach jeho používania) a súlad s indikačnými obmedzeniami (IO), ktoré definujú medicínsko-ekonomické podmienky pre liečbu hradenú zo zdravotného poistenia [1,7,16,23]
2. odklon od „glukocentrického“ prístupu k liečbe, k prístupu, ktorý preferuje výber farmák podľa klinických charakteristík pacienta a EBM dokázaných benefitov/rizík jednotlivých farmák [17,31]
3. preferencia liekových skupín ako aj jednotlivých účinných látok v rámci skupín vychádzajúca z EBM pri jednotlivých účinných látkach pre konkrétne skupiny pacientov [8,17,25–27,31]
4. zdôraznenie individualizácie cieľov pre glykemickú kontrolu [3,4,16]
5. zdôraznenie správnej klasifikácie diabetes mellitus ako základného predpokladu pre výber optimálneho terapeutického postupu [19]
6. zdôraznenie významu edukácie a prekonávania klinickej inercie, adherencie pacienta a gramotnosti užívania liekov ako základného predpokladu úspešnej liečby [11]

Ad 1. Súlad s EBM, s odporúčaniami ADA/EASD, s SPC a s IO

Aktuálne odporúčania SDS vychádzajú jednak zo štandardných princípov opierajúcich sa o najnovšie odporúčania ADA/EASD a súčasne z najnovších poznatkov opierajúcich sa o EBM. Tie v posledných rokov ovplyvnili výsledky viacerých štúdií zaoberajúcich sa benefitom intenzívnej glykemickej kontroly a jej individualizácie (ACCORD, ADVANCE, post UKPDS follow-up) [3,4,6,14], zdôrazňujúcich komplexný prístup k liečbe (STENO-2 follow-up) a samozrejme výsledky štúdií s inhibítormi SGLT2 (EMPA-REG OUTCOME) a agonistami GLP1 receptorov (LEADER, SUSTAIN-6) [17,18,30], ktoré po rokoch sklamaní a rozpakov priniesli nielen presvedčivé dôkazy o morbiditno-mortalitnom benefite za definovaných okolností, ale prehodnotili aj naše doterajšie nazerania na ciele liečby a naznačili nové trendy [17,31]. Zatiaľ čo medicínske možnosti a okolnosti použitia definujú súhrnné informácie o lieku (SPC), ktoré sú medzinárodné a súčasne právne záväzné, možnosti využívania liečby hradenej zo zdravotného poistenia definujú indikačné obmedzenia, ktoré je v súčasnej dobe možné považovať za akceptovateľné [23].

Ad 2. Odklon od „glukocentrického“ prístupu a výber farmák podľa benefitov/rizík dokázaných EBM a podľa klinických charakteristík pacienta

Donedávna sa jednotlivé farmaká hodnotili predovšetkým podľa efektu na pokles glykémie, mieru poklesu HbA_1c, riziko hypoglykémie, vplyv na telesnú hmotnosť, nežiaduce účinky a ekonomické nároky liečby [16]. Hoci tieto parametre zostávajú aj naďalej dôležitými charakteristikami jednotlivých terapeutických skupín a účinných látok, čoraz viac sa uprednostňuje prístup k liečbe s preferenciou výberu príslušnej účinnej látky podľa klinických charakteristík pacienta s ohľadom na benefity/riziká príslušného lieku potvrdené EBM. Takýto prístup podnietili a umožnili najmä výsledky 3 nedávnych štúdií: EMPA-REG OUTCOME s empagliflozínom, LEADER s liraglutidom a SUSTAIN-6 so semaglutidom, ktoré preukázali kardiovaskulárny (KV) morbiditno-mortalitný benefit u pacientov s už prekonanou KV príhodou alebo prítomným KV ochorením. Ten spočíval v redukcii KV úmrtnosti (empagliflozín, liraglutid), priaznivom vplyvne na srdcové zlyhávanie (empagliflozín) a redukcii rizika cievnej mozgovej príhody a potreby periférnej a koronárnej revaskularizácie (semaglutid), tab. 1. Ak teda pacient spĺňa charakteristiky vyššie uvedeného KV rizika (prekonaná KV príhoda, prítomné KV ochorenie), mala by byť v jeho liečbe uvážená aj liečba empagliflozínom alebo liraglutidom [21]. Rovnaké odporúčanie ako SDS uvádza aj najnovšie odporúčanie ADA [1], kanadskej diabetologickej spoločnosti [7], odporúčania švajčiarskej diabetologickej spoločnosti a ďalšie. Semaglutid nebol zatiaľ do klinickej praxe uvedený.

Ad 3. Preferenčný výber liekových skupín a účinných látok podľa EBM pre skupiny pacientov s rovnakou klinickou charakteristikou

Efekt jednotlivých skupín perorálnych antidiabetík (PAD) na zníženie glykémie a HbA_1c je porovnateľný. Rozdiely sú však v podiele pacientov, ktorí dosiahli požadované kritériá, vo vplyve na telesnú hmotnosť, vo výskyte hypoglykémií, v závažnosti nežiaducich účinkov, potenciálnych rizikách a v kontraindikáciách, možnostiach použitia pri poklese renálnych funkcií či pri hepatálnom poškodení a ďalších okolnostiach. Zásadnou problematikou pri hodnotení PAD, ktorej sa v súčasnosti venuje azda najviac pozornosti, je otázka KV rizika/KV benefitu jednotlivých účinných látok. Dôvodom je skutočnosť, že KV ochorenia sú u pacientov s DM2T hlavnou príčinou morbidity a mortality. Pozornosť sa však venuje aj vplyvu na funkcie obličiek a onkologickej morbidite/mortalite. V tejto súvislosti sa poukazuje, že rozdiely v morbiditno-mortalitných benefitoch a rizikách nie sú iba medzi skupinami, ale aj medzi jednotlivými účinnými látkami v rámci rovnakých skupín antidiabetík. Ako sa ukázalo aj historicky, ani v jednej zo skupín sa neuplatňuje komplexný „class efekt“, čo zdôrazňuje potrebu individuálneho hodnotenia každej účinnej látky zvlášť a zdôvodňuje preferenčný výber niektorých z nich. Takýto postoj sa uplatňuje aj v odporúčaní SDS [21]. SDS z hľadiska bezpečnosti hodnotí jednotlivé účinné látky jednak na základe dokázaných morbiditno mortalitných benefitov, jednak na základe nežiaducich účinkov a oficiálnych varovaní FDA.

Hendikep na základe známych nežiaducich účinkov alebo varovaní FDA

Rozdiely jestvujú medzi účinnými látkami všetkých terapeutických skupín antidiabetík. Z bigvanidov zostal v klinickej praxi iba metformín, a to z dôvodu závažných nežiaducich účinkov ostatných zástupcov tejto skupiny (laktátová acidóza). Podobne pri prípravkoch na báze sulfonylurey jestvujú rozdiely v riziku hypoglykémie, prírastku na hmotnosti, a najmä riziku KV mortality, ktoré väčšina prípravkov so sulfonylureou zvyšuje [27]. Výnimkou je gliklazid MR, ktorý má riziko hypoglykémie porovnateľné s gliptínmi, je kardiovaskulárne bezpečný, a naviac, prejavuje aj dlhodobý renálny benefit [27,31]. Rovnako pri agonistoch PPARg receptorov zostal v Európe v klinickom používaní iba pioglitazón, pre hepatotoxický účinok troglitazónu a riziko zvýšeného výskytu KV príhod a úmrtia pri podávaní rosiglitazónu [8,25,26]. Pri gliptínoch (inhibítoroch DPP4), ktoré v porovnaní so sulfonylureou vedú k významne nižšiemu výskytu hypoglyk­émie a nevedú k prírastku na hmotnosti, sú varovaním FDA zaťažené prípravky saxagliptín a alogliptín pre potenciálne riziko srdcového zlyhávania [9]. Takéto varovanie však neplatí pre sitagliptín, ktorý preukázal KV bezpečnosť [13], ani pre linagliptín. Pri inhibítoroch SGLT2 (gliflozínoch) vydala FDA nedávno varovanie pre prípravky kanagliflozín a dapagliflozín v súvislosti s rizikom akútneho renálneho poškodenia a amputácií nohy [9]. Okrem uvedených morbiditno mortalitných benefitov/rizík sa pri výbere s potenciálom preferencie uplatňujú aj ďalšie vlastnosti, ako je možnosť podávania s ohľadom na funkcie obličiek a pečene [21].

Preferencia na základe EBM dokázaného benefitu

Nedávno boli publikované výsledky 3 klinických štúdií zameraných na KV riziko novších molekúl u pacientov s vysokým KV rizikom, ktorí už prekonali niektorú z KV príhod alebo mali prítomné KV ochorenie. Všetky tieto štúdie nielenže potvrdili KV bezpečnosť, ale súčasne dokumentovali aj morbiditno-mortalitný benefit hodnotených farmák. V prvej z nich (EMPA-REG OUTOME) viedol empagliflozín k signifikantnému poklesu rizika primárneho kompozitného cieľa, ktorý pozostával z nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody a kardiovaskulárneho úmrtia. Nedosiahol sa síce pokles výskytu samotných KV príhod, bol však dokázaný výrazný mortalitný benefit, ktorý predstavoval redukciu KV úmrtí až o 38 % a ktorý pravdepodobne súvisel najmä s priaznivým efektom na srdcové zlyhávanie. Liečba empagliflozínom viedla k signifikantnému poklesu hospitalizácií a úmrtí pre srdcové zlyhávanie až o 39 %. Okrem toho liečba empagliflozínom viedla k signifikantnému spomaleniu progresie nefropatie o 42 % [15,30,31]. Pri ostatných inhibítoroch SGLT2 sa výsledky štúdií zameraných na kardiovaskulárny benefit ešte len očakávajú. Priaznivý kardiovaskulárny efekt sa na základe metaanalýz predbežne javí aj pri dapagliflozíne [28].

Pri agonistoch GLP1 receptorov preukázala kardiovaskulárny benefit štúdia LEADER s liraglutidom [17], liečba ktorým rovnako viedla k signifikantnému poklesu rizika primárneho kompozitného cieľa. Ten podobne ako v predošlej štúdii pozostával z nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody a KV úmrtia. Liečba liraglutidom sa spájala so signifikantne nižšou KV mortalitou (o 22 %) a redukciou nefropatie (rovnako o 22 %). Trend redukcie výskytu nefatálneho infarktu a nefatálnej cievnej mozgovej príhody nedosiahol štatistickú významnosť. Tá sa však dosiahla v prípade iného dlho účinkujúceho agonistu GLP1 receptorov semaglutidu v štúdii SUSTAIN-6, ktorej výsledky preukázali signifikantný pokles nefatálnej cievnej mozgovej príhody (až o 39 %) a tiež signifikantný pokles potreby periférnej a koronárnej revaskularizácie (o 35 %), tab. 1 [18].

Miesto DPP4i, SGLT2i a aGLP1R v terapeutickom algoritme

Ako už bolo uvedené, najnovšia inovácia americkej diabetologickej asociácie (ADA) pre liečbu diabetes mellitus 2. typu z roku 2017 odporúča uvážiť liečbu empagliflozínom alebo liraglutidom u pacientov s prítomným kardiovaskulárnym ochorením s cieľom redukcie mortality [1]. Podobné odporúčanie uvádza aj kanadská diabetologická spoločnosť [7] a ďalšie spoločnosti. Takéto odporúčanie vyplýva aj z aktuálneho terapeutického odporúčania SDS [21]. Odpovedať však na otázku, aké je vzájomné postavenie SGLT2 inhibítorov (SGLT2i, resp. empagliflozínu) a agonistov GLP1 receptora (resp. liraglutidu), a teda u ktorých pacientov preferovať príslušný prípravok, nie je jednoduché ani jednoznačné a názor SDS môže byť preto iba orientačný a pracovný s cieľom napomôcť pri rozhodovaní v praxi.

Ak sa jedná o pacienta v úvodných štádiách diabetu, ktorý neprekonal KV príhodu, resp. nemá prítomné KV ochorenie, sa agonista GLP1 receptora (aGLP1R) javí ako vhodný výber liečby najmä v kombinácii s metformínom. V porovnaní s inými možnosťami liečby aGLP1R ponúkajú na tejto pozícii nielen lepší efekt na zníženie glykémií a HbA_1c, ale aj efekt na KV rizikové faktory, ako je krvný tlak, telesná hmotnosť, či parametre chronického subklinického zápalu pri nízkom riziku hypoglykémie a nežiadúcich účinkov liečby [24]. Vzhľadom k injekčnému podaniu 1-krát denne až 1-krát týždenne je tiež predpoklad lepšej adherencie pacienta k liečbe. Využitie SGLT2i na tejto pozícii zatiaľ neumožňuje indikačné obmedzenie (IO). Pri výbere do trojkombinácie k metformínu a prípravku sulfonylurey výber medzi aGLP1R a SGLT2i záleží od úvahy lekára a ďalších charakteristík pacienta [2,22,28].

Ak sa jedná o pacienta s už prekonanou KV príhodou, je možnosťou výberu SGLT2i alebo aGLP1R s ohľadom na IO. Ak sa jedná súčasne o pacienta s prejavmi srdcového zlyhávania, je favoritom SGLT2i empagliflozín, ktorý má EBM dôkaz priaznivého vplyvu na srdcové zlyhávanie a redukciu mortalitných dôsledkov už prítomných KV príhod. Ak sa jedná o pacienta, ktorý prekonal cievnu mozgovú príhodu, mohlo by byť vhodnou voľbou použitie aGLP1R liraglutidu, a to najmä z nepriameho dôvodu, že iný dlhodobo účinkujúci aGLP1R semaglutid (zatiaľ nebol uvedený do klinickej praxe) viedol k významnej redukcii výskytu tejto komplikácie. Hazard ratio (HR) a horný konfidenčný interval (CI) tejto komplikácie bol pri liraglutide v štúdii LEADER priaznivejší než pri empagliflozíne v štúdii EMPA-REG OUTCOME (tab. 1), hoci ani pri jednom z liekov sa nejednalo o štatisticky významný efekt. Na druhej strane, empagliflozín prejavoval mortalitný benefit aj u pacientov po cievnej mozgovej príhode [31].

Oba prípravky pravdepodobne znižujú mortalitu odlišným spôsobom. Kým pri empagliflozíne sa okrem zníženia „preloadu“ a „afterloadu“ v dôsledku diuretického efektu uvažuje o zlepšení energetického metabolizmu myokardu s nižšou spotrebou kyslíka a zvýšenou dodávkou kyslíka vďaka vyššiemu hematokritu) [12], pri liraglutide sa uvažuje o komplexnom efekte vedúcom k spomaleniu progresie aterosklerózy [2,22,29]. Mechanizmy, ktorými prípravky prispievajú k mortalitnému benefitu, však vyžadujú ďalšie štúdie.

Ad 4. Zdôraznenie individualizácie cieľov pre glykemickú kontrolu

Intenzívna liečba? Áno, v úvode ochorenia!

Pre prognózu pacienta je rozhodujúci stav glykemickej kontroly počas prvých 10 rokov. Ukázalo sa, že normalizácia glykémie počas prvých rokov ochorenia sa z dlhodobého hľadiska významne podieľa na redukcii nielen mikrovaskulárnych ale aj makrovaskulárnych komplikácií vrátane infarktu myokardu a úmrtia z akejkoľvek príčiny [14]. Na druhej strane, snaha o normalizáciu glykémií u pacientov s dlhšie trvajúcim diabetom a už prekonanou KV príhodou, resp. už prítomným KV ochorením (ale aj inými vážnymi komorbiditami) síce prispieva k ďalšej redukcii progresie retinopatie a nefatálneho infarktu myokardu, súčasne však môže zvyšovať riziko fatálneho či nefatálneho srdcového zlyhávania a úmrtia z kardiovaskulárnej či inej príčiny [3]. SDS preto podobne ako iné spoločnosti odporúča individualizáciu cieľových hodnôt parametrov glykemickej kontroly s ohľadom na terén pacienta. Tab. 2 sumarizuje hodnoty HbA_1c akceptovateľné v jednotlivých situáciách. Kým u pacientov s novozisteným diabetom bez komplikácií a KV ochorení sa odporúčajú najprísnejšie kritériá, t.j. normalizácia glykémií, s progresiou diabetu, výskytom komplikácií a komplexnosťou (náročnosťou) liečby v zmysle kombinovanej liečby sa z intenzity kritérií glykemickej kontroly mierne ustupuje [16].

Poznámka k hypoglykémii

Iatrogénna hypoglykémia predstavuje závažný medicínsky problém. Tento fenomén nielenže limituje intenzifikáciu glykemickej kontroly, ale spája sa aj so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej a celkovej morbidity a mortality. Jedná sa pritom o častý nežiadúci účinok, ktorého frekvencia narastá s intenzifikáciou glykemickej kontroly, ako aj stupňovaním terapeutických krokov.

Otázka iatrogénnej hypoglykémie, ako nežiaduceho účinku a potentného kardiovaskulárneho aj celkového rizika je veľmi často diskutovanou témou. Na túto problematiku je však potrebné pozerať z viacerých uhlov pohľadu. Hypoglykémia, obzvlášť ťažká, predstavuje nepochybne závažný rizikový faktor, ktorý zvyšuje kardiovaskulárnu aj celkovú mortalitu a výskyt hypoglykémií narastá s intenzifikáciou glykemickej kontroly. Mortalitné riziko hypoglykémie je však nezávislé od intenzity glykemickej kontroly a dosiahnutej úrovne kompenzácie [6].

Veľmi dôležitou otázkou pri hodnotení rizika a výskytu hypoglykémie je „terén” pacienta, s potrebou individualizácie pri rozhodovaní o cieľoch a spôsobe glykemickej kontroly. Sklon k hypoglykémii u individuálnych pacientov pri rovnakej liečbe a dosiahnutých hodnotách glykemickej kontroly je totiž rôzny a častejší výskyt hypoglykémie podľa viacerých autorov identifikuje akýchsi „zraniteľnejších“, resp. „viac chorých” pacientov s inou komorbiditou (hepatálnou, renálnou, endokrinologickou či onkologickou) a labilnejšími obrannými systémami, čo môže samo osebe zvyšovať kardiovaskulárnu aj celkovú mortalitu [20]. Hypoglykémia teda predstavuje nielen rizikový faktor, ale aj marker identifikujúci rizikových pacientov [4,6,20]. Aj keď vzťah medzi hypoglykémiou a zvýšenou mortalitou zostáva predmetom diskusií, sú preferované terapeutické postupy s nízkym rizikom hypoglykémie.

Ad 5. Zdôraznenie správnej klasifikácie diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) je veľmi heterogénne ochorenie s účasťou rôznych patofyziologických mechanizmov, ktoré sa uplatňujú na úrovni viacerých orgánov. Klasifikácia do 4 základných typov podľa etiológie (diabetes mellitus 1. typu – DM1T, diabetes mellitus 2. typu – DM2T, iné špecifické typy diabetu a gestačný diabetes) z roku 1998 [5] je účelná, mnohokrát však limitovaná neistotou vyplývajúcou práve z uvedenej heterogenity. V bežnej klinickej praxi často nie je jednoduché odlíšiť ani dva najčastejšie sa vyskytujúce typy diabetu, DM1T, ktorý je vo väčšine prípadov podmienený autoimunitnou inzulitídou s deštrukciou B-buniek a následným deficitom inzulínu, od DM2T, ktorý je veľmi heterogénne ochorenie s rôznym vzájomným pomerom zníženej citlivosti na inzulín a funkčnej poruchy sekrécie inzulínu s relatívnym nedostatkom, ale aj (neskorším) úbytkom inzulínu v absolútnom množstve v priebehu vývoja ochorenia. Takéto „čierno-biele“ odlíšenie zrejme ani nie je možné, nakoľko jednotlivé klinické znaky vrátane laboratórnych sa relatívne často prekrývajú a nemožno vylúčiť, že u rovnakého pacienta sa môže súčasne (paralelne) alebo následne uplatňovať kombinácia viacerých patofyziologických mechanizmov a ich klinických a laboratórnych prejavov, vrátane tých, ktoré sú charakteristické pre „odlišné etiologické“ typy diabetu.

V nedávnej štúdii spomedzi 625 pacientov z celého Slovenska s diagnózou DM2T [19], ktorí boli odoslaní k hospitalizácii v NEDU v Ľubochni, až 81 (13 %) malo prítomné autoprotilátky proti antigénovým štruktúram B-buniek, pričom vo všetkých prípadoch sa jednalo o autoprotilátky GADA (GADA⁺) a u časti z nich boli súčasne prítomné aj autoprotilátky IA2A. Hoci výskyt GADA je u hospitalizovaných pacientov pravdepodobne vyšší než v populácii bežných ambulantných pacientov, výsledky poukázali na pretrvávajúcu neistotu pri klasifikácii DM diagnostikovaným v dospelom veku. Spomedzi GADA⁺ pacientov malo 31 % (t.j. 4 % pacientov z celého súboru vyšetrených pacientov s DM2T) nízke hodnoty C-peptidu (< 0,2 nmol/l) a 28 % (t.j. 3,7 % z celku) pacientov hodnoty C-peptidu v intermediárnom pásme 0,2–0,4 nmol/l. Vyšetrenie GADA a C-peptidu s ohľadom na ostatné relevantné charakteristiky (potreba liečby inzulínom, čas od diagnózy do začatia liečby inzulínom a pod) umožnilo preklasifikovať alebo „pridať“ diagnózu DM1T, resp. LADA ako hlavnú alebo súbežnú príčinu DM až u 2,9 % pacientov z celku. Jednalo sa o pacientov s nízkou hladinou C-peptidu (< 0,2 nmol/l), jednoznačnou pozitivitou GADA a potrebou liečby inzulínom do 6 rokov od diagnózy diabetu). Pri stanovení hornej hranice C-peptidu < 0,4 nmol/l (t.j. vrátane intermediárnych hodnôt) sa podiel zvýšil až na 3,7 % pacientov. A ak sa nebral do úvahy čas do začatia liečby inzulínom, klinicky významnú úlohu autoimunitnej inzulitídy bolo možné predpokladať až u 6,1 % pacientov povodne klasifikovaných a liečených ako DM2T [19]. Tieto zistenia majú nepochybne významný klinický dosah a zdôrazňujú význam vyšetrovania GADA a C-peptidu, nielen v čase jeho zistenia (keď napomáhajú nielen pri exaktnej klasifikácii DM), ale aj s odstupom času od diagnózy, keď u mnohých pacientov umožňujú prehodnotiť liečbu v zmysle začatia liečby inzulínom (pokiaľ pacient ešte inzulínom liečený nebol) a/alebo vysadiť PAD, ktoré sú podľa SPC u pacientov s nízkou hladinou C-peptidu kontraindikované, nevhodné, resp. nie je dostatok skúseností pre ich používanie (vrátane SGLT2i či sulfonylurey).

SDS preto odporúča u každého pacienta v čase diagnózy DM v dospelom veku vyšetrenie hladiny C-peptidu a (resp. s ohľadom na hodnotu C-peptidu) aj autoprotilátok GADA. Znakmi, ktoré sa združujú s autoimunitnou inzulitídou a napomáhajú pri klasifikácii v čase dia­gnózy, sú vyššie titre autoprotilátok (GADA, IA2A), nízke hodnoty C-peptidu (< 0,2 nmol/l), skorá potreba liečby inzulínom a prítomnosť ochorení štítnej žľazy autoimunitnej genézy. Znakmi zdôrazňujúcimi dominanciu mechanizmov typických pre DM2T (inzulínová rezistencia) je vyššia hodnota BMI, obvodu pása, normálna, resp. vyššia hodnota C-peptidu (> 0,4 nmol/l), nízka hodnota HDL, vyššie hladiny triglyceridov a vyšší krvný tlak [19].

Ad 6. Zdôraznenie významu edukácie, prekonávania klinickej inercie, adherencie k liečbe a liekovej „gramotnosti“ pacienta

Klinická inercia je pojem označujúci rozdiel medzi možnosťami a odporúčaniami EBM medicíny a skutočným stavom liečby a metabolickej kontroly. Jedná sa o bežný problém v liečbe pacientov s DM2T, ako ukazuje skutočnosť, že napriek dostupnosti mnohých moderných terapeutických možností, viac ako polovica pacientov nedosahuje terapeutický cieľ. Na tento stav vplýva viacero faktorov (dostupnosť, odmietanie liečby zo strany pacienta, limitácie vyplývajúce z indikačných obmedzení, ale tiež váhavé rozhodovanie lekára, keď liečba nie je včas a adekvátne intenzifikovaná, a ďalšie príčiny). Základným predpokladom úspešnej liečby je spolupráca podmienená edukáciou a adherencia pacienta k liečbe. Najúčinnejší je ten liek, ktorý pacient aj skutočne užíva. Podľa viacerých údajov je však adherencia pacientov pri liečbe chronického ochorenia vrátane diabetes mellitus pri liečbe PAD < 80 %, pričom rozdiel v dosiahnutom HbA_1c pri rovnakej liečbe medzi adherentným (> 80 %) a nonadherentným (< 80 %) pacientom môže predstavovať až viac ako 0,5 % [11]. Adherencia k liečbe klesá s trvaním liečby, so zložitosťou podávania, počtom denných dávok, počtom a rôznorodosťou užívaných liekov. Naopak, pacienti na režime 1-krát denne majú väčšiu adherenciu než na režime 2-krát denne (61 % vs 52 %), režimy s monoterapiou vykazujú lepšiu adherenciu než režimy s polyterapiou (49 % vs 26 %) a pacienti prechádzajúci z monoterapie, resp. voľnej kombinovanej liečby na fixnú kombináciu zlepšujú adherenciu o 23 %, reps. 16 %. Zatiaľ čo nonadherencia je príčinou > 10 % hospitalizácií ako aj zvýšených nákladov na liečbu, zlepšenie adherencie k medikácii sa združuje s lepšími výsledkami a lepšou prognózou pacienta [11].

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.

martinkaemil@hotmail.com

Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n.o., Ľubochňa, Slovenská republika

www.nedu.sk

Doručeno do redakce 6. 2. 2017