Infekční komplikace u transplantací jater

Súhrn

V procesu transplantace je infekce obávanou komplikací. Práce diskutuje zdroje, screening a rizikové faktory infekce, časový výskyt jednotlivých infekcí v peritransplantačním a posttransplantačním průběhu. Uvádí nejčastější formy bakteriálních, virových a mykotických infekcí. Popisuje účinná profylaktická opatření, která výrazně snižují riziko infekce po transplantaci jater.

Klíčová slova:
cytomegalovirus (CMV) – EB virus (EBV) – hepatitis B (HBV) – hepatitis C (HCV) – infekce bakteriální – infekce mykotická – infekce virová – profylaxe – rizikové faktory – transplantace jater

Úvod

Pacient se před transplantací jater obvykle nachází v závažném stavu, nejčastěji chronickém jaterním selhání ve stadiu pokročilé cirhózy jater, v malnutrici a sarkopenii. Samotná transplantace jater je náročná dlouhá operace se svými inherentními riziky. Navíc je po transplantaci nasazena imunosupresívní léčba, která riziko infekce dále zvyšuje. U transplantovaného pacienta existují 3 zdroje infekce (schéma 1), a to exogenní infekce, infekce přenesená od dárce a reaktivovaná latentní infekce příjemce. Proto je zásadní již na začátku transplantačního procesu provádět screening infekce ze všech těchto 3 zdrojů:

• detekovat a eliminovat latentní infekci u příjemce (vyloučit a sanovat fokální infekci, především stomatologickou, a dále u příjemce vyšetřujeme CMV a EBV status, HIV, hepatitidy B a C)
• detekovat přenositelnou infekci od dárce (hepatitidy B a C, HIV, syfilis, EBV a CMV)
• znát epidemiologickou situaci a přítomnost nozokomiálních kmenů na JIP transplantačního pracoviště [1]

Řada retrospektivních studií z mnoha transplantačních pracovišť identifikovala rizikové faktory infekce v trans­plantačním procesu. Arbitrárně je možno tyto faktory rozdělit na:

• předtransplantační
• perioperační
• posttransplantační

K hlavním předtransplantačním faktorům patří malnutrice a sarkopenie, vysoké MELD skóre (model for end-stage liver disease – skóre vypočítané z hodnot bilirubinu, INR a kreatininu, které nejtěsněji koreluje s 3měsíční mortalitou pacienta s chronickým jaterním selháním), chronické renální selhání a diabetes. Perioperační rizikové faktory jsou technické komplikace operace, opakované revize, hematomy v dutině břišní a velké množství krevních převodů. Posttransplantační rizikové faktory jsou především dlouhý pobyt na JIP, protrahovaná umělá plicní ventilace, renální selhání s hemodialýzou, dlouhodobá ATB léčba vedoucí k selekci rezistentních bakteriálních kmenů a samozřejmě také vysoká úroveň imunosupresivní léčby [3].

Celková úroveň imunosuprese je funkcí 3 skupin faktorů. Především je to typ a „tvrdost“ imunosupresivní medikace, tedy jaké kombinace imunosupresiv jsou použity. Např. kombinace takrolimu se sirolimem je velmi účinná imunosuprese zabraňující rejekci, ale vzhledem k synergickému působení obou látek je třeba udržovat přiměřeně nízké hladiny obou látek. Také vysoké dávky mykofenolátu zvyšují riziko infekčních komplikací. Infekční riziko je zvýšeno, pokud jsou podávány polyklonální antilymfocytární protilátky v terapii těžší rejekce, stejně je tomu i při podávání intravenózních pulzů kortikosteroidů. Roli hrají také časové souvislosti podávání jednotlivých imunosupresivních látek a délka expozice organizmu příjemce vysokým dávkám imunosupresiv. Druhou skupinu faktorů představuje metabolický stav příjemce a stav jeho mukokutánních bariér, pokud jsou tyto narušeny (katétry, drény, ranami, slizničními erozemi), je zvýšené riziko průniku infekce těmito branami. Třetím faktorem, hůře definovatelným a spíše intuitivně chápaným, je individuální reaktivita a nastavení imunitního systému u daného jedince (schéma 2).

Po transplantaci jater mají infekce také typické časové rozložení, jak ukazuje schéma 3. Je vidět, že v 1. měsíci po transplantaci převažují různé formy bakteriální infekce, z plísňových infekcí jsou to především kvasinkové infekce a z virových infekcí herpes simplex. CMV infekce se objevuje v období 2.–4. měsíce po transplantaci, infekce prvokem Pneumocystis carinii od 2. do 5. měsíce po transplantaci [2].

Bakteriální infekce

Rizikové faktory bakteriální infekce po transplantaci jater se pokoušela identifikovat řada retrospektivních a obvykle monocentrických studií. Nejvýznamnější jsou dlouhá operace a opakované operační revize, velmi pokročilé selhání jater, dlouhá léčba antibiotiky před transplantací a velké množství podaných krevních derivátů a mražené plazmy. Nejčastější formy bakteriální infekce jsou infekce operační rány, bakteriemie a sepse, nitrobřišní infekce a abscesy, cholangoitida, pneumonie a uroinfekce. Symptomy infekce mohou být nevýrazné a překryté jinými posttransplantačními komplikacemi. Časové rozložení infekcí ukazuje schéma 3.

Vyvolávající agens mohou být grampozitivní mikroorganizmy, a to především stafylokoky (bakteriemie, sepse, infekce z centrálních žilních katetrů) a enterokoky (nitrobřišní infekce a bakteriemie). Z gramnegativních mikroorganizmů jsou to především kmeny Klebsiella-Enterobacter a Pseudomonas (pneumonie a respirační infekce, sepse, nitrobřišní infekce). V posledních letech vznikají závažné multirezistentní nozokomiální kmeny (z grampozitivních jsou to MRSA – methicilin rezistentní zlaté stafylokoky a VRE – vankomycin rezistentní enterokoky a z gramnegativních jsou to ESBL kmeny – enzymy produkující širokospektrou β-laktamázu), dokonce se objevují i CRE kmeny produkující karbapenemázu). Tyto mikroorganizmy mohou představovat závažný terapeutický problém [4]. Naše transplantační centrum používá účinnou krátkodobou (2–4denní) profylaxi bakteriální infekce širokospektrým antibiotikem, obvykle ampicilin-sulbaktamem. Rozvinutá bakteriální infekce se léčí zpočátku empiricky, především β-laktamovými antibiotiky s inhibitorem β-laktamázy, chinolony, cefalosporiny III.–IV. generace u předpokládané gramnegativní etiologie, vankomycinem nebo tigecyklinem u předpokládáné grampozitivní etiologie a metronidazolem u anaerobních infekcí. Pokud se podaří mikrobiologickými metodami detekovat vyvolávající agens, je samozřejmě léčba cílená [4].

Mykotické infekce

Mykotické infekce jsou v transplantační medicíně obávanou komplikací. Mohou se rozvíjet plíživě a manifestovat se až v pokročilém stadiu s orgánovým postižením (absces, pneumonie, cholangoitida, absces CNS). Invazivní formy mykotické infekce mají vysokou mortalitu [5]. I u těchto infekcí bylo publikováno mnoho retro­spektivních studií, které se rizikové faktory vzniku mykotické infekce snažily najít. Mezi „velké“ rizikové faktory patří retransplantace (2. transplantace jater pro nefunkční 1. transplantovaná játra), akutní selhání jater jako indikace k transplantaci, vysoké MELD skóre > 30 bodů a nutnost hemodialýzy. Pokud je přítomen alespoň 1 takovýto rizikový faktor, je indikováno profylaktické podávání antimykotik (v našich podmínkách nejčastěji flukonazolu nebo mikafunginu). Mykotické infekce mohou mít formu lokální slizniční (soor nebo ezofagitida způsobené kvasinkami), lokálně invazivní (kvasinková cholangoitida, aspergilová pneumonie) nebo diseminovanou invazivní formu (kvasinková peritonitida a nitrobřišní abscesy, aspergilová nekrotizující pneumonie a diseminace do CNS). Časový výskyt dle vyvolávajícího agens ukazuje schéma 3, v zásadě platí, že v časném posttransplantačním období jsou častější infekce způsobené rodem Candida a v pozdějších měsících infekce způsobené rodem Aspergillus nebo Cryptococcus. Procentuálně nejčastější jsou kvasinkové infekce (asi 80 %), dále infekce aspergillem (asi 15 %) a kryptokokem, v posledních letech se uplatňují i jiné patogenní houby jako Scedosporium, Fusarium, Mucor a Malaszezia. K diagnostice mykotické infekce přispějí vedle klinického obrazu RTG metody, cílená biopsie ložiska s kultivací a vyšetřením PCR metodami, stanovení mannanu v séru u kvasinkové infekce a galaktomannanu u aspergillové infekce. Léčba mykotické infekce spočívá v podávání antimykotických přípravků, k nimž patří především azolová antimykotika (flukonazol, vorikonazol), novější echinokandiny (mikafungin a kaspofungin) a amfotericin B v lipozomální formě. Léčba musí být dlouhodobá (týdny až měsíce) a často spojená i s chirurgickým zákrokem (evakuací nebo exstirpací mykotického ložiska nebo abscesu) [6,7].

Virové infekce

V transplantační medicíně představují problém především herpetické viry, protože vlivem imunosupresivní léčby dochází k reaktivaci endogenní infekce, případně vznikne primoinfekce herpetickým virem u séronegativního příjemce (který neprodělal příslušnou infekci) – v tomto případě je infekce přenesena transplantovanými játry nebo krevními deriváty. Časové rozložení herpetických infekcí (cytomegalovirem – CMV, virem herpes simplex – HSV a herpes zoster – VZV a virem Ebsteina-Barrové – EBV) ukazuje schéma 3. Virová infekce herpes simplex je lokalizována na sliznicích, infekce herpes zoster může mít formu pásového oparu nebo i generalizovanou formu s varicelovými puchýřky nebo v nejtěžších případech (primoinfekce u séronegativního příjemce) i s orgánovým postižením (pneumonie, diseminovaná intravaskulární koagulace). EBV infekce může mít příznaky podobné infekční mononukleóze a u séronegativního příjemce (nejčastěji v dětském věku) může vzniknout obávané posttransplantační lymfoproliferativní onemocnění. Největším problémem je ovšem infekce cytomegalovirová. Projevuje se nespecifickými „virovými“ příznaky, velmi časté jsou gastrointestinální příznaky, neutropenie a elevace jaterních testů. Nejvážnější formy má CMV infekce u CMV negativních příjemců, kterým byla transplantována játra od CMV pozitivního příjemce. Rizikovým faktorem závažné CMV infekce je i vysoká úroveň imunosuprese, proto je pro léčbu rejekcí (i opakovaných) nutno sáhnout k podávání polyklonálních antilymfocytárních protilátek a k pulzní léčbě vysokými dávkami kortikoidů. Jsou ovšem vypracována účinná profylaktická a terapeutická opatření, která ve většině případů, pokud jsou správně použita, zabrání rozvoji závažné celkové CMV infekce. Mezi profylaktická opatření patří podávání valgancikloviru u zvýšeně ohrožených pacientů. Tzv. preemptivní přístup je založen na monitoraci CMV DNA v krvi a zahájení podávání antivirotik při nárůstu virové replikace. Terapie CMV nemoci je založena na i.v. podávání gancikloviru a následně p.o. valgancikloviru. U ostatních výše zmíněných herpetických infekcí je třeba snižovat imunosupresi na nejnižší možnou úroveň a ev. podávat antivirotika (aciklovir, valaciklovir) [9]. Druhou skupinou virů jsou hepatotropní viry, virus hepatidy B a C. Infekce virem HBV může být velmi vzácně přenesena od dárce, pokud byl dárce v době vyšetření v „diagnostickém okně“ a nebyly u něho detekovány protilátky proti hepatitidě B. Častěji ovšem dochází k reaktivaci latentní endogenní infekce u příjemce. Třetím případem je situace, v níž je příjemce od počátku infikován virem hepatitidy B a vznikla u něho cirhóza jater indikovaná k transplantaci. Díky účinným antivirotikům tenofoviru a entekaviru a v případě HBV cirhózy i podávání hyperimunního anti-HBs globulinu je možno virovou infekci držet pod kontrolou a zabránit rekurenci aktivní hepatitidy B do transplantovaných jater. Hepatitida C je častou příčinou cirhózy u pacientů indikovaných k transplantaci. Do nedávné doby byla velmi špatně a neúspěšně léčitelná, ale v posledních letech byla vyvinuta vysoce účinná netoxická antivirotika, kterými je možno hepatitidu C zcela vyléčit. To podstatně zlepšilo prognózu pacientů transplantovaných pro HCV cirhózu, protože u nich v minulosti vznikla ve 100 % rekurence HCV do transplantovaných jater, která měla často devastující účinky na jaterní štěp [8].

Poslední infekcí u imunosuprimovaných příjemců transplantovaných jater je v tomto výčtu infekce prvokem Pneumocystis carinii. Vzniká obvykle v období od 2.–5. měsíce po transplantaci. Projevuje se teplotou, suchým kašlem, hypoxemií a difuzními plicními infiltráty na RTG. K diagnostice přispěje klinický obraz, časové souvislosti, RTG obraz a ev. i nález prvoka v bronchoalveolární laváži. Léčba spočívá v podávání sulfametoxazolu-trimetoprimu (ev. dapsonu při alergii na sulfonamidy). I v tomto existuje účinná profylaxe této infekce, naše centrum podává 480 mg sulfametoxazolu-trimetoprimu 1krát denně per os po dobu 3 měsíců po transplantaci [10].

Závěr

U pacienta po transplantaci jater byla identifikována řada faktorů, které zvyšují riziko infekce. Mezi nejvýznamnější patří špatný celkový stav před transplantací, kolonizace nozokomiálními rezistentními kmeny (Klebsiella ESBL, Enterococcus VRE), chirurgické komplikace výkonu a samozřejmě typ a tvrdost imunosuprese. V transplantačním procesu je nutno správně identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem infekčních komplikací a tyto komplikace také aktivně vyhledávat a zavčas léčit. Byla vypracována účinná profylaktická opatření, která riziko infekce po transplantaci jater významně snižují. Mezi tato opatření patří:

• peroperační ATB profylaxe širokospektrým antibiotikem
• profylaxe mykotické infekce u rizikových pacientů azolovým nebo echinokandinovým antibiotikem
• profylaxe infekce Pneumocystis carinii u všech pacientů sulfametoxazol-trimetoprimem
• profylaxe a preemptivní léčba CMV infekce
• profylaxe rekurence hepatitidy B antivirotiky tenofovirem nebo entekavirem a ve vybraných případech i hyperimunním anti-HBs globulinem
• léčba hepatitidy C novými vysoce účinnými netoxickými antivirotiky
• v neposlední řadě bývá zásadním opatřením redukce imunosupresivní medikace

Při dodržení všech těchto opatření je u „specifických“ pacientů možné riziko závažné infekce podstatně snížit [11].

MUDr. Vladimír Mejzlík

vladimir.mejzlik@cktch.cz

Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie,

Brno

www.cktch.cz

Doručeno do redakce 13. 4. 2017

Přijato po recenzi 20. 6. 2017