Současné možnosti léčby Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)

Current treatment options in Maturity-Onset Diabetes of the Young

The discovery of MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) and the elucidation of its heritability enabled more precise clinical characteristics of different MODY subtypes and led to understanding that glucokinase MODY (GCK-MODY) is not associated with vascular complications in long term follow-up, whereas MODY of transcription factors (e.g. HNF1A-MODY) is in case of bad metabolic control connected with the acceleration of particularly microvascular complications. There is a strong evidence of the needlessness of any specific antidiabetic treatment in prognosticaly favourable GCK-MODY (except for the pregnancy). On the contrary, in MODY of transcription factors, including the most common one – HNF1A-MODY, the treatment, traditionally based on sulphonylurea derivatives (and after their failure on insulin) is required. Due to wider spectrum of available antidiabetic agents offering individualization of the treatment, the question of efficacy of other antidiabetic agents in MODY patients arises. This review article summarizes current knowledge of therapeutic options in patients with MODY.

Key words:
insulin – MODY – oral hypoglycemic drugs – treatment

Autoři: Ludmila Brunerová ¹; Jana Urbanová ¹; Jan Brož ²
Působiště autorů: Diabetologické centrum II. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha ¹; Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha ²
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2018; 64(4): 375-379
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

S objevením MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) a objasněním jeho hereditární povahy došlo k přesnější klinické charakteristice jednotlivých podtypů MODY a zjištění, že zatímco glukokinázový diabetes (GCK-MODY) nevede v dlouhodobém horizontu k vaskulárním diabetickým komplikacím, MODY transkripčních faktorů (např. HNF1A-MODY) je při špatné kompenzaci spjat s rychlou akcelerací především mikrovaskulárních komplikací diabetu. Studie potvrdily, že v případě prognosticky příznivějšího GCK-MODY není žádná specifická antidiabetická léčba (s výjimkou v období těhotenství) zapotřebí. Léčbu, tradičně založenou na derivátech sulfonylurey a při jejich selhání na inzulinoterapii, naopak vyžadují MODY transkripčních faktorů včetně nejběžnějšího HNF1A-MODY. S ohledem na rozšiřující se spektrum perorálních antidiabetik nabízející jednotlivým pacientům možnost antidiabetickou terapii individualizovat, vyvstává též otázka účinnosti i jiných perorálních antidiabetik u pacientů s MODY. Tento přehledový článek shrnuje současné dostupné informace o léčbě pacientů s MODY.

Klíčová slova:
inzulin – léčba – MODY – perorální antidiabetika

Úvod

MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) představuje specifickou, autosomálně dominantně dědičnou, klinicky však heterogenní skupinu diabetu. Na základě typu mutace, která způsobuje příslušný typ MODY a s ní do značné míry související klinický průběh a charakteristickou prognózu, lze MODY rozdělit do 2 skupin – skupinu tzv. glukokinázového diabetu s jedním zástupcem: GCK-MODY (MODY s mutací genu kódujícího enzym glukokinázu) a rozsáhlou skupinu tzv. MODY transkripčních faktorů – např. MODY způsobený mutací v genech kódující např. hepatocytární nukleární faktory (HNF) 1α, 4α, 1β, atd. V současné době je známo 14 typů MODY, velmi pravděpodobně se však nejedná o počet konečný [1].

Do objevu monogenního diabetu typu MODY v roce 1974 Tattersallem [2] byli pacienti s tímto typem diabetu zařazeni na základě fenotypu a klinického průběhu onemocnění buď mezi diabetiky inzulin-dependentní (IDDM, nyní diabetici 1. typu) či non inzulin-dependentní (NIDDM, nyní diabetici 2. typu). Jejich léčba byla vedena odpovídajícím způsobem: inzulin u dětí a mladých dospělých zařazených mylně mezi diabetiky 1. typu a perorální antidiabetika u těch pacientů, jejichž diabetes byl diagnostikován v dospělosti a považován za diabetes 2. typu. K dispozici byly v té době z perorálních antidiabetik (PAD) pouze biguanidy a deriváty sulfonylurey. Třída antidiabetika u konkrétního pacienta byla povětšině volena opět na základě fenotypu – diabetikům s výrazněji vyjádřenými znaky metabolického syndromu byly preferenčně podávány biguanidy, diabetikům bez těchto znaků byly indikovány spíše deriváty sulfonylurey [3].

Správná diagnóza MODY nyní umožňuje individualizaci léčby spojenou často se zlepšením kompenzace a zvýšením kvality života. Reálně zůstává tato možnost pro velkou část pacientů nevyužita, neboť diabetem typu MODY trpí sice přibližně 5 % diabetiků diagnostikovaných před 45. rokem, čtyři pětiny z nich jsou však chybně klasifikováni jako diabetici 1. či 2. typu [4].

Léčba perorálními antidiabetiky

Léčba GCK-MODY

Vzhledem k asymptomatickému průběhu, charakterizovanému mírnou hyperglykemií, a velmi dobré přirozené prognóze bez zvýšeného rizika mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací není medikamentózní léčba pacientů s GCK-MODY (s případnou výjimkou gravidních žen k prevenci fetopatie) obvykle nutná a není doporučována [5]. Dokonce ani u pacientů, kteří byli často i z důvodu chybné diagnózy léčeni PAD nebo inzulinem, nedošlo po ukončení léčby ke zhoršení kompenzace [6].

Léčba MODY transkripčních faktorů

Pokusili jsme se shrnout dostupná data hodnotící léčbu některými typy PAD a inzulinem. Pro lékové skupiny v přehledu neuvedené taková data nejsou k dispozici. Obdobně, vzhledem k jejich vzácnému výskytu, nejsou k dispozici systematičtější data o léčbě těch MODY transkripčních faktorů, které nejsou v dalším textu uvedené.

Deriváty sulfonylurey

Pro nejčastěji se vyskytující MODY transkripčních faktorů (HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY) je typická snížená sekrece inzulinu (zpočátku pouze sekrece stimulovaná glukózou, později dochází i k poklesu sekrece bazální) vlivem narušení iniciální signalizační kaskády [7–9]. Inzulinová sekreční odpověď stimulovaná deriváty sulfonylurey (glibenklamid, gliburid, tolbutamid, gliklazid) je však v B-buňkách po dlouhou dobu dobře zachována [10–15]. Deriváty sulfonylurey totiž svou přirozenou vazbou na sulfonylureový receptor 1 (SUR1) – podjednotku ATP-dependentního kaliového kanálu [16] – obchází mutací podmíněný defekt v signalizační kaskádě inzulinové sekrece. Pacienti s těmito typy MODY jsou k derivátům sulfonylurey velmi citliví, proto je obvykle zapotřebí začínat léčbu nízkou dávkou a zvyšovat ji z důvodu rizika hypoglykemie obezřetně.

Na zvýšené účinnosti některých derivátů sulfonylurey se u nosičů mutantní alely pro HNF1α a HNF4α může podílet dobrá inzulinová senzitivita a hypoteticky také zvýšená hladina těchto léků [17,18]. Zvýšené sérové hladiny derivátů sulfonylurey, zapříčiněné sníženou hepatální clearance, byly popsány v experimentálních pracích na myších modelech s knock-out genem pro HNF1α (Hnf-1α^-/-) [18]. Malá farmakokinetická studie však tuto hypotézu změněné farmakokinetiky derivátů sulfonylurey u pacientů s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY nepotvrdila [19].

Bezpečnost a dlouhodobou účinnost úplného převedení pacientů s HNF1Α-MODY z inzulinu na deriváty sulfonylurey (historicky nejčastěji používaný glibenklamid) s následným zvýšením kvality života a lepší komplianci s léčbou prokázalo více prací [12,15,18,20–22]. Obdobná účinnost derivátů sulfonylurey byla popsána i u HNF4A-MODY [15]. Deriváty sulfonylurey v nízké dávce (např. 20–50 mg gliklazidu denně nebo glibenklamidu 2,5–5 mg denně) se tak staly preferovanou medikací pro naprostou většinu pacientů s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY, také vzhledem k tomu, že léčba inzulinem je spojena s vyšší frekvencí hypoglykemií, jak prokázalo sledování skupiny 114 pacientů s ověřenou mutací genu pro HNF1α, z nichž bylo asi 40 % léčeno inzulinem [23].

K sekundárnímu selhání léčby deriváty sulfonylurey s rozvojem absolutní inzulinopenie dochází v širokém rozmezí 3–25 let v závislosti na délce trvání diabetu a jeho kompenzaci (roční pokles inzulinové sekrece z důvodů glukotoxicity působící na B-buňky je v řádu jednotek procent) [20]. Primární selhání derivátů sulfonylurey se u těchto pacientů vyskytuje extrémně vzácně; v roce 2014 však byla popsána nová terminační mutace c.618G>A, p.W206X spojená s HNF1Α-MODY, u jejichž nositelů k primárnímu selhání derivátů sulfonylurey dochází [24].

Účinnost derivátů sulfonylurey chybí u pacientů s HNF1B-MODY. V experimentu odpovídají tito pacienti na intravenózně podanou glukózu v rámci intravenózního glukózového tolerančního testu (IVGTT) a na intravenózně podaný tolbutamid obdobně jako diabetici 2. typu a výrazně hůře než pacienti s HNF1Α-MODY. Toto pozorování vysvětluje klinickou zkušenost, že léčba deriváty sulfonylurey u pacientů s HNF1B-MODY poměrně rychle po stanovení diagnózy selhává a více než dvě třetiny pacientů jsou léčeny inzulinem [25–28].

Zásady postupu při převodu na léčbu deriváty sulfonylurey

U jedinců s molekulárně geneticky potvrzeným HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY, jež byli doposud léčeni inzulinem pod chybnou diagnózou jiného typu diabetes mellitus, by měl být učiněn pokus o převedení na deriváty sulfonylurey, a to i v případě starších pacientů léčených inzulinem mnoho let [12,13,17]. Vynechání inzulinu v těchto případech nevede ke vzniku diabetické ketoacidózy [13]. Před převodem na perorální léčbu je vhodné přeměřit hladinu C-peptidu k objektivizaci aktuální výše endogenní sekrece inzulinu. Postupovat lze takto:

vynechání večerní dávky bazálního inzulinu a následujícího dne ráno preprandiálního inzulinu
ráno před snídaní podání derivátu sulfonylurey v menší dávce (dle věku a hmotnosti; obvyklá iniciální dávka glibenklamidu u dospělých pacientů je 2,5 mg, u gliklazidu se pohybuje okolo 30 mg)
selfmonitoring – po převodu alespoň 4bodový nebo lépe 7bodový glykemický profil, další dny dle naměřených glykemií frekvenci měření redukovat, zajistit možnost kontroly ketolátek v moči pacientem k detekci případné ketoacidózy
zajistit kontakt s příslušným diabetologickým pracovištěm
kontrola glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) za 3 měsíce
při symptomech hyperglykemie, neuspokojivém glykemickém profilu nebo zvýšení HbA_1c > 10 mmol/mol oproti poslední hodnotě na inzulinoterapii, zvážit převod zpět na inzulin (event. kombinaci derivátů sulfonylurey s bazálním inzulinem)

Glinidy

Vzhledem k inzulin-sekrečnímu účinku, obdobně jako u derivátů sulfonylurey nezávisejícím na stavu energetického metabolizmu B-buňky, byly u pacientů s nejčastějším typem MODY transkripčních faktorů HNF1Α-MODY zkoušeny také glinidy. Tuomi et al [29] na 15 pacientech s HNF1Α-MODY prokázal, že nesulfonylureové sekretagogum nateglinid ve velmi nízké dávce (30 mg) zabraňuje akutnímu postprandiálnímu vzestupu glykemie účinněji než referenční glibenklamid, navíc s nižším výskytem hypoglykemií, při nižším vrcholu hladiny stimulovaného inzulinu. Nateglinid proto představuje ideální PAD u mladých pacientů se vzestupem především postprandiální glykemie, zejména v době manifestace diabetu. Nevýhodou v porovnání s deriváty sulfonylurey je jeho užívání 3krát denně před hlavními jídly. V malé studii na 3 adolescentech s HNF1Α-MODY byla navíc pozorována srovnatelná účinnost glinidů s referenční léčbou deriváty sulfonylurey a inzulinem, dobrá tolerance a lepší bezpečnostní profil glinidů, spočívající ve výrazně nižším riziku hypoglykemií [30].

Metformin

Metformin byl samozřejmě u těchto pacientů též testován, jeho účinnost však byla významně nižší ve srovnání s deriváty sulfonylurey [12] a standardně doporučován není. Kazuisticky byla popsána účinnost metforminu v monoterapii u adolescentky s kombinací HNF1Α-MODY a syndromem polycystických ovarií na obě onemocnění [31]. Metformin lze s výhodou využít též u obézních MODY pacientů se známkami inzulinorezistence.

Inkretiny (perorální inhibitory dipeptidylpeptidázy 4/gliptiny a subkutánní analoga receptoru pro glukagon-like peptid 1)

U pacientů s HNF1Α-MODY byla pozorována normální sekrece inkretinových hormonů, ale snížený inkretinový efekt, což ukazuje na možné zhoršení senzitivity vůči inkretinům, snad způsobené dysfunkčním metabolizmem a nedostatečnou produkcí ATP v pankreatických B-buňkách těchto pacientů. Současně jsou pacienti s HNF1Α-MODY charakterizováni zvýšenou aktivitou dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) a významnou postprandiální hyperglukagonemií [32–34].

Několik prací ověřovalo také možnosti inkretinové léčby u HNF1Α-MODY. V malé randomizované studii s crossover designem na 16 pacientech byl srovnáván liraglutid s glimepiridem. K numericky většímu poklesu glykemie nalačno došlo u pacientů po glimepiridu (-2,8 mmol/l vs -1,6 mmol/l), rozdíl však nebyl statisticky významný. Významně poklesla v obou skupinách také postprandiální glykemie, nicméně meziskupinový rozdíl opět statistické významnosti nedosáhl. Obdobně nedošlo k statisticky významnému poklesu HbA_1c. Léčba liraglutidem však byla spojena s významně nižším výskytem hypoglykemií (1 epizoda vs 18 epizod při léčbě glimepiridem) [35].

Na 2 kazuistikách pacientů s HNF1Α-MODY léčených inzulinem, resp. gliklazidem a metforminem popsali Katra et al [36] úspěšné přidání gliptinu (vildagliptinu, resp. sitagliptinu), jež bylo spojeno nejen se zlepšením kompenzace, ale také se zlepšením funkce B-buněk (významným vzestupem koncentrace inzulinu během IVGTT o 9,8 mIU/l, resp. 134 mIU/l).

Kazuisticky bylo popsáno také významné zlepšení kompenzace po převedení mladého pacienta s IPF-MODY (insulin-promoting factor), z derivátů sulfonylurey na inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 sitagliptin. IPF-MODY je způsoben mutací PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox 1) genu kódujícícho stejnojmenný transkripční faktor, klíčový pro sekreci inzulinu, který nepřímo ovlivňuje také funkci inkretinů [37].

Glifloziny

Glifloziny (inhibitory společného transportéru sodíku a glukózy – SGLT2) by vzhledem k mechanizmu účinku, nezávislém na inzulinu, mohly být (spíše v kombinační léčbě) použity u pacientů s MODY transkripčních faktorů. V experimentu byla po podání dapagliflozinu u pacientů s mutací v GCK a HNF1Α prokázána vyšší glykosurie než u pacientů s diabetem 2. typu [38]. Na případu mladého pacienta s ABCC8-MODY s rozvinutými mikrovaskulárními komplikacemi (diabetickou retinopatií) nedostatečně kompenzovaného při léčbě gliklazidem, bylo po přidání dapagliflozinu popsáno zlepšení kompenzace bez současného výskytu hypoglykemií [39].

Léčba inzulinem

Pro progresivní dysfunkci B-buněk vyžaduje většina pacientů s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY postupem času, i přes mnoho let účinné terapie deriváty sulfonylurey nebo glinidy, léčbu inzulinem [40]. Při selhání derivátů sulfonylurey nicméně neexistuje v léčbě HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY žádný doporučený postup ani studie, jež by upřednostňovala jeden typ léčby před druhým, a tak lze teoreticky vyzkoušet kromě inzulinu též jiná PAD (viz výše). Většina pacientů je však postupně převáděna na inzulin. Z počátku je možné aktuální perorální léčbu kombinovat s inzulinem, např. přidáním bazálního inzulinu, a pokud i tato léčba selhává (zvyšují se postprandiální glykemie), je na místě přidat preprandiální inzulin a pacienta tak postupně převést na intenzifikovaný inzulinový režim.

U HNF1B-MODY je inzulin lékem volby [40]. Zapotřebí jsou obvykle jen malé dávky inzulinu (v závislosti na aktuálním stupni zbývající endogenní inzulinové sekrece).

Léčba inzulinem v době těhotenství

Léčba HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY v těhotenství

Inzulinoterapie má také svůj význam u pacientek s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY plánujících těhotenství, pokud nedosahují na dosavadní perorální terapii požadované glykemické kompenzace nebo je taková léčba v těhotenství kontraindikována. V těchto případech je na místě intenzifikovaný inzulinový režim. V době těhotenství byla doposud při stabilní a úspěšné glykemické kontrole preferována léčba glibenklamidem [41]. Nedávno získaná data však ukázala, že glibenklamid prochází placentární bariérou a může zvýšit riziko makrosomie plodu a neonatální hypoglykemie [42]. Proto recentně publikované doporučení obsahuje vybídnutí vyhnout se užití glibenklamidu v těhotenství a pacientky s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY (i s dobrou glykemickou kontrolou při léčbě deriváty sulfonylurey) převést na inzulin

ještě před koncepcí (i za cenu přechodného zhoršení kompenzace) nebo
v průběhu 2. trimestru, s cílem minimalizovat zvýšenou fetální produkci inzulinu [42]

Prospektivní studie, která by hodnotila optimální léčbu těchto pacientek v těhotenství, však zatím k dispozici není.

Léčba GCK-MODY v těhotenství

Specifické je postavení inzulinové léčby u některých pacientek s GCK-MODY. Inzulinoterapii zahajujeme v době těhotenství (k zabránění makrosomie plodu) u těch matek, jejichž plod nezdědil identickou mutaci v GCK, a to pouze v případě, že abdominální ultrasonografická vyšetření svědčí o jeho nadměrném růstu (obvod břicha plodu > 75. percentil) [43]. Inzulinoterapie však není indikovaná prekoncepčně, neboť agresivní léčba inzulinem matky s GCK-MODY s cílem dosáhnout normoglykemie a zabránit nežádoucí makrosomii, by naopak u plodu nesoucího identickou mutaci v GCK mohla vést ke snížení jeho růstu [44].

Závěr

Zatímco nejčastěji se vyskytující typ MODY v České republice – GCK-MODY – nevyžaduje žádnou specifickou antidiabetickou léčbu, u HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY představují perorální antidiabetika – deriváty sulfonylurey – doposud základní, standardně doporučovanou, dlouhodobě účinnou a pacienty preferovanou léčbu. Alternativně (zejména při výrazných vzestupech postprandiálních hyperglykemií) lze u pacientů s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY použít nesulfonylureová sekretagoga s lepším bezpečnostním profilem (nižším výskytem hypoglykemií). Data popisující jejich dlouhodobý efekt však zatím k dispozici nejsou. Stále více se do klinické praxe dostává léčba inkretiny, zejména DPP4 inhibitory, ačkoli neexistují rozsáhlejší dlouhodobé účinností studie. Vzhledem k mechanizmu účinku nezávislému na inzulinu by (zřejmě spíše do kombinační léčby) měly být účinné glifloziny, jejich efekt však zatím nebyl dostatečně ověřen. Molekulárně genetické testování verifikující diagnózu MODY umožňuje legitimní převedení pacientů léčených inzulinem na perorální antidiabetika s významným zlepšením kvality života. Naopak při selhání léčby perorálními antidiabetiky je na řadě léčba inzulinem, ať již zpočátku v podobě kombinované léčby bazálním inzulinem se stávajícím perorálním antidiabetikem či posléze intenzifikovaným inzulinovým režimem. Léčba inzulinem se též významně uplatňuje v některých případech u těhotných pacientek s MODY.

MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D.

brunerova@seznam.cz

Diabetologické centrum II. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.lf3.cuni.cz

Doručeno do redakce 12. 2. 2017

Přijato po recenzi 4. 1. 2018

Zdroje

1. Anık A, Çatlı G, Abacı A et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28(3–4): 251–263. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1515/jpem-2014–0384>,

2. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. QJ Med 1974; 43(170): 339–357.

3. Lebovitz HE. Oral hypoglycemic agents. Prim Care 1988; 15(2): 353–369.

4. Thanabalasingham G, Pal A, Selwood MP et al. Systematic assessment of etiology in adults ith clinical diagnosis of young-onset Type 2 diabetes is a successful strategy for identifying maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 2012; 35(6): 1206–1212. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc11–1243>.

5. Osbak KK, Colclough K, Saint-Martin C et al. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat 2009; 30(11): 1512–1526. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/humu.21110>.

6. Stride A, Shields B, Gill-Carey O et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia 2014; 57(1): 54–56. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00125–013–3075-x>.

7. Gupta RK, Vatamaniuk MZ, Lee CS et al. The MODY1 gene HNF-4α regulates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest 2005; 115(4): 1006–1015.

8. Vaxillaire M, Pueyo ME, Clément K et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in diabetic and non-diabetic subjects with HNF-1alfa mutations. Eur J Endocrinol 1999; 141(6): 609–618.

9. Brunerová L, Brož J, Průhová Š et al. Maturity Diabetes of the Young 3. DMEV 2006; 9(2): 57–61.

10. Yamagata K, Oda N, Kausami PJ et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1α gene in maturity-onset diabetes of the zouny (MODY 3). Nature 1996; 384(6608): 455–458. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/384455a0>.

11. Shepherd M, Hattersley A. “I don´t feel like a diabetic any more»: the impact of stopping insulin in patients with maturity-onset diabetes of the young following genetic testing. Clin Med 2004; 4(2): 144–147.

12. Pearson E, Starkey B, Powell R et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003; 362(9392): 1275–1281. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(03)14571–0>.

13. Shepherd M, Pearson E, Houghton J et al. No deterioration in glycaemic control in HNF-1α Maturity-Onset Diabetes of the Young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care 2003; 26(11): 3191–3192.

14. Sagen JV, Pearson ER, Johansen A et al. Preserved insulin response to tolbutamide in HNF-1alpha mutation carriers. Diabet Med 2005; 22(4): 406–409. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1464–5491.2005.01439.x>.

15. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia 2005; 48(5): 878–885. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00125–005–1738-y>.

16. Dunne M, Cosgrove K, Shepherd M et al. Potassium channels, sulphonylurea receptors and control of insulin release. Trends Endocrinol Metab 1999; 10(4): 146–152.

17. Pearson E, Liddell W, Shepherd M et al. Sensitivity to sulphonylureas in patients with HNF-1α gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med 2000; 17(7): 543–545.

18. Boileau P, Wolfrum Ch, Shih D et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1alpha-deficient mice: a mechanism for hypersensitivity to sulfonylurea therapy in patients with maturity-onset diabetes of the young, type 3 (MODY3). Diabetes 2002; 51(Suppl 3): S343-S348. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.2337/diabetes.51.2007.S343>.

19. Urbanova J, Andel M, Potockova J et al. Half-Life of Sulfonylureas in HNF1-Α and HNF4-Α Human MODY Patients is not Prolonged as Suggested by the Mouse HNF1-α(-/-) Model. Curr Pharm Des 2015; 21(39): 5736–5748.

20. Fajans SS, Brown MB. Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 1993; 16(9): 1254–1261.

21. Brunerová L, Treslová L, Průhová S et al. Glibenklamid místo inzulinová: nová šance pro pacienty s MODY3 – kazuistika. Vnitř Lék 2006; 52(3): 275–279.

22. Shepherd M, Shields B, Ellard S et al. A genetic diagnosis of HNF1-Α diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med 2009; 26(4): 437–441. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1464–5491.2009.02690.x>.

23. Raile K, Schober E, Konrad K et al. Treatment of young patients with HNF1-Α mutations (HNF1-Α-MODY). Diabet Med 2015; 32(4): 526–530. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dme.12662>.

24. Demol S, Lebenthal Y, Bar-Meisels M et al. A family with a novel termination mutation in hepatic nuclear factor 1α in maturity-onset diabetes of the young type 3 which is unresponsive to sulphonylurea therapy. Horm Res Paediatr 2014; 81(4): 280–284. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000356925>.

25. Yoshiuchi I, Yamagata K, Yang Q et al. Three new mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Japanese subjects with diabetes mellitus: clinical features and functional characterization. Diabetologia 1999; 42(5): 621–626.

26. Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 1997; 17(4): 384–385. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ng1297–384>.

27. Pearson ER, Badman MK, Lockwood CR et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care 2004; 27(5): 1102–1107.

28. Hattersley AT, Pearson ER. Minireview: pharmacogenetics and beyond: the interaction of therapeutic response, beta-cell physiology, and genetics in diabetes. Endocrinology 2006; 147(6): 2657–2663. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/en.2006–0152>.

29. Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B et al. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 2006; 29(2): 189–194.

30. Becker M, Galler A, Raile K. Meglitinide analogues in adolescent patients with HNF1-Α-MODY (MODY 3). Pediatrics 2014; 133(3): e775-e779. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1542/peds.2012–2537>.

31. Wędrychowicz A, Ciechanowska M, Stelmach M et al. Effectiveness of Metformin Treatment in the Teenager with Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 3 and Oligomenorrhoea: A Case Presentation. J Diabetes Metab 2014; 5: 327. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4172/2155–6156.1000327>.

32. Østoft SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young – pathophysiological implications and anti-diabetic treatment potential. Dan Med J 2015; 62(9): pii: B4860.

33. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T et al. Postprandial incretin and islet hormone responses and dipeptidyl-peptidase 4 enzymatic activity in patients with maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol 2015; 173(2): 205–215. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-15–0070>.

34. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T et al. Incretin effect and glucagon responses to oral and intravenous glucose in patients with maturity-onset diabetes of the young--type 2 and type 3. Diabetes 2014; 63(8): 2838–2844. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db13–1878>.

35. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014; 37(7): 1797–1805. <http://dx.doi.org/10.2337/dc13–3007>.

36. Katra B, Klupa T, Skupien J et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1-Α maturity-onset diabetes of the young patients – report of two cases. Diabetes Technol Ther 2010; 12(4): 313–316. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/dia.2009.0159>.

37. Mangrum Ch, Rush E, Shivaswamy V. Genetically Targeted Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Use in a Patient with a Novel Mutation of MODY type 4. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2015; 8: 83–86. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4137/CMED.S31926>.

38. Hohendorff J, Szopa M, Skupien J et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1-Α-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017; 57(2): 272–279. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s12020–017–1341–2>.

39. Ovsyannikova AK, Rymar OD, Shakhtshneider EV et al. ABCC8-Related Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY12): Clinical Features and Treatment Perspective. Diabetes Ther 2016; 7(3): 591–600. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s13300–016–0192–9>.

40. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of the young (MODY). BMJ 2011; 343: d6044. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.d6044>.

41. Murphy R. Monogenic diabetes and pregnancy. Obstet Med 2015; 8(3): 114–120. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1753495X15590713>.

42. 42 Shepherd M, Brook AJ, Chakera AJ et al. Management of sulfonylurea-treated monogenic diabetes in pregnancy: implications of placental glibenclamide transfer. Diabet Med 2017; 34(10): 1332–1339. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dme.13388>.

43. Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL et al. Recognition and management of individuals with hyperglycemia because of a heterozygous glucokinase mutation. Diabetes Care 2015; 38(7): 1383–1392. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc14–2769>.

44. Pearon ER, Badman MK, Lockwood CR et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care 2004; 27(5): 1102–1107.