Transplantace srdce a následující léčba AL-amyloidózy u 5 pacientů

Souhrn

Pacienti s poškozením srdce depozity AL-amyloidu a závažnou srdeční insuficiencí mají velmi nepříznivou prognózu s mediánem přežití řádově v měsících. Klasická léčba AL-amyloidózy je při srdeční insuficienci velmi špatně tolerována a léčba těchto pacientů je spojena s podstatně vyšší mortalitou než u ostatních nemocných s AL-amyloidózou. Pokud se ale u pacientů s izolovaným či dominujícím poškozením srdce, bez závažného poškození jiných orgánů a tkání, provede transplantace srdce, výrazně se tak zlepší jejich oběhová zdatnost, a tedy i schopnost tolerovat jakoukoliv léčbu AL-amyloidózy, včetně léčby pomocí vysokodávkované chemoterapie s transplantací autologních kmenových krvetvorných buněk. Dosažení kompletní remise AL-amyloidózy je podmínkou pro dlouhodobé přežití, při nedosažení kompletní remise totiž dochází ke vzniku depozic amyloidu i v transplantovaném srdci. V Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně proběhla první transplantace srdce pro jeho poškození AL-amyloidózou poprvé v roce 2010. Do roku 2017 se počet pacientů s AL-amyloidózou, u nichž byla napřed provedena transplantace srdce a následně léčba AL-amyloidózy, zvýšil na 5. Medián věku, v němž byla provedena transplantace srdce, je 60 (48–65) let. Ve 4 případech se jednalo o muže, v jednom o ženu. Medián sledování je 65 (88–15) měsíců. U všech pacientů bylo dosaženo kompletní remise AL-amyloidózy. U prvního pacienta k tomu bylo zapotřebí celkem 5 linií léčby, z toho 2krát vysokodávkovaný melfalan s transplantací autologních kmenových krvetvorných buněk, v druhém případě 2 linie léčby, vysokodávkovaný melfalan a režim založený na bortezomibu. Ve třetím případě nebylo potřebí žádné specifické léčby, protože imunosupresivní léčba po transplantaci srdce, obsahující prednison, navodila kompletní remisi AL-amyloidózy. Ve čtvrtém případě bylo setrvalé kompletní remise dosaženo vysokodávkovaným melfalanem a v 5. případě jednou linií léčby založené na bortezomibu. Uvedená data ilustrují, že transplantace srdce je prvním krokem, který z pacientů se závažným selháním srdce, netolerujících jakoukoliv účinnou léčbu AL-amyloidózy, udělá pacienty, kteří jsou schopni podstoupit náročnou léčbu AL-amyloidózy. Někdy pak stačí jedna vysokodávkovaná chemoterapie, ale jindy je zapotřebí více léčebných linií, než se podaří dosáhnout kompletní remise AL-amyloidózy.

Klíčová slova:
AL-amyloidóza – autologní transplantace krvetvorných buněk – bortezomib – kardiomyopatie – lenalidomid – talidomid – transplantace srdce

Úvod

Amyloidóza srdce je termín pro poškození srdečního svalu depozity abnormálních proteinů uložených ve formě amyloidu. Nejčastěji jsou depozita tvořena amyloidem z lehkých řetězců imunoglobulinu (AL-amyloid), méně často depozity transtyretinu, a to buď nemutované wild-type (ATTRwt) nebo geneticky alterované molekuly transtyretinu. Nezávisle na typu bílkoviny, je srdeční amyloidóza spojena s velmi nepříznivou prognózou, zvláště pokud je depozitum tvořeno AL-amyloidem [1–4]. Stanovení diagnózy AL-amyloidózy nezávisí pouze na průkazu patologické koncentrace volných lehkých řetězců λ či κ v séru, ale hlavně na stanovení typu patologické bílkoviny, která je podstatou depozita amyloidu ve vzorku tkáně, v tomto případně ve vzorku z endomyokardiální biopsie [5–11].

Cílem léčby AL-amyloidózy je odstranit patologickou populaci plazmocytů v kostní dřeni, které produkují amyloidotvorné volné lehké řetězce – nejčastěji typu λ, méně často typu κ. Toho lze dosáhnout klasickou léčbou, která v současnosti obsahuje dexametazon, bortezomib a alkylační cytostatikum či antracyklin, či jiné léky, nebo vysokodávkovanou chemoterapií s podporou transplantace autologních kmenových krvetvorných buněk. Klasická chemoterapie se podává nejméně 6–8 měsíců. A teprve po vymizení tvorby patologických volných lehkých řetězců může začít nastupovat orgánová léčebná odpověď: organizmus začne pomalu odstraňovat depozita amyloidu a začne se zlepšovat funkce poškozeného orgánu, což trvá řádově také měsíce. A tolik času již pacientům se závažným poškozením srdce AL-amyloidem nezbývá. Pouze pokud je diagnóza srdeční AL-amyloidózy zjištěna včas a v srdci jsou sice depozita AL-amyloidu, ale ještě není přítomna závažná kardiální insuficience, mají pacienti naději, že úspěšně projdou mnohaměsíční léčbou a že se po dosažení biochemické léčebné odpovědi postupně zlepší i funkce srdce.

Pokud je ale diagnostika AL-amyloidózy stanovena až v době, v níž je zřetelná závažná kardiální insuficience, poškozené srdce již neumožňuje podstoupit a úspěšně projít klasickou léčbou AL-amyloidózy. V této situaci je jedinou možností, jak prodloužit život nemocného, provedení ortotopní transplantace srdce, a pak teprve pak léčit AL-amyloidózu [12]. Podmínkou pro zařazení do transplantačního programu je ale nepřítomnost závažného poškození dalších orgánů depozity AL-amyloidu!

Popisujeme 5 pacientů, kteří v ČR podstoupili nejdříve transplantaci srdce a pak léčbu AL-amyloidózy vysokodávkovanou chemoterapií či jinými léčebnými režimy, protože dosažení kompletní remise, vymizení amyloidotvorných lehkých řetězců, je podmínkou pro vymizení příznaků nemoci, a tedy pro zabránění vzniku amyloidových depozit v transplantovaném srdci [13,14]. V roce 2012 jsme uveřejnili popis léčby prvních 3 pacientů [15]. Nyní chceme poukázat na dlouhodobý přínos této léčby. Počet sledovaných pacientů po transplantaci srdce se rozšířil na 5.

Soubor pacientů

První transplantace srdce u pacienta se závažnou restriktivní kardiomyopatií, způsobenou AL-amyloidózou, proběhla v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně v roce 2010. Do listopadu roku 2017 se zvýšil počet pacientů s AL-amyloidózou, u nichž bylo v Brně transplantováno srdce, na 5. Všichni tito pacienti žijí a jsou po kardiologické stránce sledováni na I. interní kardio-angiologické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Toto pracoviště dlouhodobě sleduje funkci transplantovaného srdce (což obnáší i opakované endomyokardiální biopsie) a řídí imunosupresivní léčbu. Léčbu a sledování aktivity AL-amyloidózy provádějí specializovaná hematologická centra. Medián věku, v němž byla u nemocných provedena transplantace srdce, je 60 (48–65) let. Ve čtyřech případech se jednalo o muže, v jednom o ženu. Ve stručnosti zmíníme průběh léčby AL-amyloidózy, která bývá zahájena obvykle 6 měsíců po transplantaci srdce. I v tomto malém souboru je zřetelné, že pro potlačení patologické plazmocelulární proliferace, tvořící amyloidotvorné lehké řetězce, stačí někdy jedna léčebná linie, ale někdy léčba AL-amyloidózy vyžaduje více léčebných linií, než se podaří dosáhnout kompletní remise. Léčbu AL-amyloidózy a délku sledování všech pacientů shrnuje tab. 1. Následující popis se pak soustředí více na léčbu amyloidózy po transplantaci srdce než na samotnou kardiologickou problematiku. Ta bude podrobněji rozvedena kardiology v dalších publikacích.

Muž (1962), transplantace srdce 6/2010

Muž (nar. 1962) s těžkou hypertrofickou kardiomyopatií podstoupil endomyokardiální biopsii počátkem roku 2010. V odebraném materiálu však nebyla prokázána amyloidóza ani jiná střádací či zánětlivá choroba. Závažné poškození srdce s obrazem hypertrofické kardiomyopatie bylo indikací pro zařazení pacienta do transplantačního programu. Předchozí vyšetření neprokázala žádnou kontraindikaci pro transplantaci srdce. Transplantace srdce byla provedena v červnu roku 2010. Převratným zjištěním bylo prokázání amyloidózy při histologickém vyšetření vyjmutého srdce. Patolog prokázal v explantátu srdce depozita amyloidu v endokardu, myokardu i ve stěně cév. Depozita byla výrazně nehomogenně rozptýlena, v některých úsecích výraznější (papilární sval), v jiných téměř absentovala. Tím lze vysvětlit původně negativní endomyokardiální biopsii. Depozita amyloidu byla zachycena rovněž v rektální sliznici. V kontrolní endomyokardiální biopsii, provedené 5 měsících po transplantaci srdce, byla nalezena opět depozita amyloidu. Proto byl po 6 měsících od transplantace srdce (12/2010) proveden sběr autologních kmenových buněk krvetvorby. V lednu 2011 byla provedena vysokodávkovaná chemoterapie v dávce 100 mg/m² melfalanu s podporou transplantace autologních kmenových krvetvorných buněk.

V březnu roku 2011 bylo pro nedostatečný pokles koncentrací volných lehkých řetězců λ po vysokodávkované chemoterapii přistoupeno ke 2. linii léčby AL-amyloidózy, k podávání cyklofosfamidu, bortezomibu a dexametazonu (režim CVD). Pacient tuto léčbu ukončil v říjnu roku 2011 po 8 cyklech léčby. Koncentrace volných lehkých řetězců λ se však nedostala do oblasti normálních hodnot, stále byla zvýšená (70 mg/l). Jejich koncentrace se v průběhu léčby snížila o více než 50 %, takže léčebnou odpověď bylo možné hodnotit jako parciální remisi. Cílem je však dosažení kompletní remise, aby se zamezilo další tvorbě amyloidu. Proto byla v listopadu 2011 zahájena 3. linie léčby režimem RAD (kombinací lenalidomidu – revlimidu, doxorubicinu a dexametazonu). Tato léčba byla ukončena v červnu 2012. Koncentrace volných lehkých řetězců λ poklesla na hodnoty asi 30 mg/l při trvale velmi nízké koncentraci volných lehkých řetězců κ, takže poměr κ/λ 3,5 byl stále patologický. Koncentrace amyloidogenních volných lehkých řetězců λ zůstávaly stále mírně zvýšené nad fyziologickou hranicí. Jako 4. linie léčby byla v srpnu roku 2013 provedena opakovaná (druhá) vysokodávkovaná chemoterapie s dávkou melfalanu 200 mg/m². Pro neúplný pokles amyloidogenních volných lehkých řetězců λ do normy a pro nedosažení normálního poměru κ/λ byla v prosinci roku 2013 zahájena pořadí již 5. linie léčby, tentokráte opět režimem obsahujícím bortezomib, doxorubicin, dexametazon a talidomid. Tato léčba byla ukončena v červenci roku 2014. Teprve touto léčbou bylo dosaženo kompletní remise (normální hodnoty a normální poměr volných lehkých řetězců). Kompletní remise trvá od roku 2014 do současnosti. K listopadu roku 2017 je pacient 89 měsíců od transplantace srdce v kompletní remisi AL-amyloidózy v dobrém celkovém stavu. Léčba amyloidózy proběhla na Interní hematologické a onkologické klinice FN Brno, pracoviště Bohunice, a po ukončení léčby je pacient sledována na témže pracovišti. U tohoto pacienta byla léčba AL-amyloidózy nejsložitější.

Muž (1955), transplantace srdce 8/2010

Muž, narozený roku 1955, prodělal v roce 2009 (54 let) infarkt myokardu, který byl řešen koronární intervencí s implantací stentu (5/2009). V průběhu roku 2009 se dále zhoršovala funkce srdce, ejekční frakce levé komory se postupně snižovala. Příčina narůstající srdeční slabosti nebyla jasná, a proto se uvažovalo o souběhu ischemické nemoci srdeční a dilatační kardiomyopatie. Proto kardiologové provedli rekoronarografii, ale nenalezli žádnou stenózu odpovídající ischemické nemoci srdeční. Ani ve stentu nebyla zachycena restenóza. Následně provedli endomyokardiální biopsii a histologické hodnocení odebraného vzorku myokardu prokázalo depozita AL-amyloidu. Až toto vyšetření prokázalo onemocnění AL-amyloidózou. Další vyšetření neprokázala žádné závažné poškození jiných orgánů a tkání amyloidem, takže mohla být zvažována transplantace srdce. Ta byla provedena v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH, Brno) dne 2. 8. 2010. Vysokokodávkovaná chemoterapie proběhla 23. března 2011, pacientovi byl podán melfalan 100 mg/m² v infuzi a následovala transplantace autologních kmenových krvetvorných buněk. V únoru 2012 byla pro hematologickou progresi AL-amyloidózy (vzestup koncentrace volných řetězců λ) zahájena chemoterapie bortezomibem, doxorubicinem a dexametazonem (režim BDD), která byla ukončena po 7 cyklech v srpnu 2012. Po této léčbě se upravil poměr hladin volných lehkých řetězců κ/λ a koncentrace volných lehkých řetězců λ poklesla pod fyziologickou hranici. Od 8/2012 je AL-amyloidóza v kompletní hematologické remisi. Léčba amyloidózy proběhla na Interní hematologické a onkologické klinice FN Brno, pracoviště Bohunice, na níž byl pacient několik dalších let také sledován. V posledních letech je sledován na Hematologicko-transfuzním oddělení Krajské nemocnice T. Bati, a.s. K listopadu roku 2017 je pacient 87 měsíců od transplantace srdce v dobrém klinickém stavu v kompletní remisi AL-amyloidózy (normální poměr volných lehkých řetězců, při jejich vyšší celkové koncentraci způsobené mírnou renální insuficiencí).

Žena (1949), transplantace srdce 5/2012

Žena (1949) byla vyšetřována na III. interní klinice LF UP a FN Olomouc pro srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory kolem 25 %. Endomyokardiální biopsie potvrdila AL-amyloid a další provedená vyšetření nenalezla žádnou kontraindikaci pro transplantační léčbu, tedy ani žádné závažné poškození jiného orgánu či tkáně amyloidem. V květnu roku 2012 (63 let) byla u ní provedena transplantace srdce. Po 6 měsících od transplantace se zvažovala další léčba. Při přešetření aktivity AL-amyloidózy na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunce, bylo zjištěno, že koncentrace a poměr volných lehkých řetězců, který byl jednoznačně patologický při předtrasplantačním vyšetření v Olomouci, se po 6 měsících od transplantace srdce upravil do normy, takže nebyla nutná žádná specifická léčba AL-amyloidózy. Kombinovaná imunosupresivní léčba, obsahující také prednison, zřejmě vedla k vymizení patologického klonu plazmocytů, a tím k vymizení tvorby patologických volných lehkých řetězců λ. Pacientka má dle poslední kontroly na hematologickém pracovišti v Opavě koncentraci volných lehkých řetězců κ i λ v séru v mezích normy a poměr jejich koncentrací je také ve fyziologickém rozmezí. Monoklonální imunoglobulin není imunofixací prokazatelný. V moči je jen zcela nevýznamná protein­urie do 0,5 g/l. V průběhu sledování dochází k mírné progresi chronické renální insuficience, postižení ledvin však zřejmě nesouvisí s amyloidózou vzhledem k normálnímu poměru a koncentraci FLC, přesnou odpověď na tyto otázky by přinesla jedině biopsie ledvin. Ale zvažování potencionální přínos zatím nepřevažuje riziko tohoto výkonu. V listopadu roku 2017 je pacientka 66 měsíců po transplantaci srdce v dobrém celkovém stavu v kompletní remisi AL-amyloidózy.

Muž (1949), transplantace srdce 3/2014

Muž (1949) měl diagnózu AL-amyloidózy s postižením srdce zjištěnou ve VFN Praha od 12/2012. Kompletní vyšetření cílené na případné závažné poškození dalších orgánů či tkání AL-amyloidem či jinou nemocí neprokázalo žádnou kontraindikaci pro transplantaci srdce. Pro závažnou kardiomyopatii byl taktéž zařazen na čekací listinu na vhodné srdce. To pro něj bylo nalezeno v březnu roku 2014, a tak podstoupil 17. 3. 2014 transplantaci srdce v Brně. Po transplantaci srdce byl předán k další hematologické léčbě zpět do VFN Praha. V říjnu roku 2014 podstoupil ve VFN Praha vysokodávkovanou chemoterapii s dávkou melfalanu 140 mg/m² a od té doby je v dobrém celkovém stavu a v kompletní hematologické remisi AL-amyloidózy. V listopadu roku 2017 to bylo 44 měsíců od transplantace srdce.

Muž (1956) transplantace srdce 6/2016

Muž (1956) měl ve FN Olomouc v červnu 2016 diagnostikovanou AL- amyloidózu srdce se závažným postižením funkce a s relativně přiměřenou funkcí ostatních orgánů. Splňoval tak podmínky pro zařazení na čekací listinu kardiologického transplantačního programu. Již v červenci roku 2016 byla v Brně provedena transplantace srdce a po ní, po 6měsíčním intervalu od transplantace srdce, byla zahájena léčba obsahující bortezomib a prednison. Pro přidružený diabetes mellitus s komplikacemi nebyl směřován k vysokodávkované chemoterapii s transplantací autologních kmenových krvetvorných buněk. Tato léčba byla ukončena v dubnu 2017 po dosažení kompletní hematologické remise AL-amyloidózy. V listopadu 2017 je pacient 16 měsíců od provedení transplantace srdce v dobrém stavu a v kompletní remisi AL-amyloidózy.

Diskuse

Velmi nepříznivá prognóza při poškození srdce depozity AL-amyloidu

Prognóza pacientů s AL-amyloidózou je dána, stejně jako je tomu u všech onkologických chorob, rozsahem nemoci, tedy mírou pokročilosti poškození orgánů amyloidovými depozity.

Nejvíce ze všeho má vliv na prognózu poškození srdce. Proto četné práce dávají do souvislosti prognózu a funkci srdce dokumentovanou laboratorně či ultrasonografickým vyšetřením (USG) a magnetickou rezonancí (MRI) [3,16–19]. Nejnovější prognostický index byl stanoven analýzou v souboru 810 pacientů s nově stanovenou diagnózou AL-amyloidóza [20]. V multivariantní analýze byly jako nezávislé prognostické faktory prokázány následující:

• kardiální biomarker troponin-T (cTnT)
• kardiální biomarker N-terminální pro-B-typ natriuretického peptidu (NT-proBNP)
• hodnota volných lehkých řetězců, konkrétně diference mezi klonálním typem lehkého řetězce a neklonálním typem (FLC-diff)

Z těchto 3 faktorů bylo vytvořeno skóre 0–3 poměrně robustně odlišující 4 prognostické skupiny (P < 0,001), které jsou uvedeny v tab. 2. Předchozí prognostický skórovací systém byl založen pouze na kardiomarkerech (tab. 3) [21].

Tab. 2 a 3 chceme doložit, že míra poškození srdce opravdu zásadním způsobem ovlivňuje prognózu, neboli že pacienti se závažným poškozením srdce AL-amyloidózou zmírají dříve, než by klasická léčba amyloidózy mohla navodit orgánovou léčebnou odpověď.

Prognóza nemocných s klinicky manifestním postižením srdce AL-amyloidózou je tedy velmi nepříznivá. Při analýze dat evropské skupiny 346 pacientů s prokázanou AL-amyloidózou srdce se zjistilo, že jejich medián přežití od doby stanovení diagnózy byl pouze 7,1 měsíce [22], zatímco prognóza AL-amyloidózy bez postižení srdce je podstatně lepší, s mediánem celkového přežití 40–94 měsíců. Wechalekar uvádí, že pacienti s hodnotami NT-proBNP > 8 500 ng/l a systolickým krevním tlakem < 100 mm Hg měli medián přežití jen 3 měsíce [22].

Amyloid poškozuje srdce mechanicky velikostí depozit, ale má i toxické účinky na myocyty srdce [23].

Prognostický význam míry kardiálního postižení a zkušenost, že pacienti se závažnou srdeční insuficiencí netolerují klasickou léčbu Al-amyloidózy či při ní mají četné závažné komplikace i vysokou mortalitu, vedl ve vybraných případech k provedení transplantace srdce a teprve po dosažení oběhové stabilizace byla započata léčba AL-amyloidózy. Díky zlepšení srdeční funkce, a tím i celkové zdatnosti po transplantaci srdce zvládají pacienti léčbu AL-amyloidózy podstatně lépe, než by zvládali bez transplantace srdce. Tak je možné v rámci léčby AL-amyloidózy použít i vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací krvetvorných buněk [24,25].

Vývoj názorů na transplantaci srdce u AL-amyloidózy

Amyloidóza srdce se manifestuje obrazem restriktivní kardiomyopatie se zesílením stěny komor a zmenšením objemu levé komory. V průběhu neléčené amyloidózy se objem levé komory stále zmenšuje [26,27]. Výsledkem je nízký srdeční výdej a závažné projevy městnání. V případě amyloidové kardiomyopatie neexistuje účinná standardní léčba srdečního selhání. Známky systolické dysfunkce znamenají špatnou prognózu [28]. Pro kardiology je důležité vědět, jak moc je pravděpodobné, že kardiomyopatie s restriktivní poruchou bude mít etiologii v amyloidové kardiomyopatii. V jedné analýze většího souboru došli k závěru, že mezi všemi kardiomyopatiemi s restriktivní poruchou představovala amyloidová kardiomyopatie 26 % případů [29]. A za velmi častou příčinu restriktivní kardiomyopatie v české populaci považuje depozita amyloidu i Linhartová [30]. První transplantace srdce pro AL-amyloidózu byla provedena roku 1985 v Anglii [31] a roku 1988 v USA [32]. Hlavním problémem před zavedením účinné léčby potlačující tvorbu amyloidotvorných lehkých řetězců (vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk a nových léků typu bortezomibu a imidů) bylo krátké přežití pacientů po transplantaci srdce způsobené vznikajícími depozity amyloidu v transplantovaném srdci. Dubrey [31] z Velké Británie dosáhl ročního přežití pouze u 50 % z 10 pacientů s AL-amyloidózou, kteří podstoupili transplantaci srdce. 5 let přežívalo pouze 20 % z nich [31]. Znovuobjevení depozit amyloidu v alograftu srdce bylo nalezeno u 4 z 6, kteří žili po transplantaci déle než 3 měsíce [31].

Dle současných doporučení mezinárodní společnosti International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) uveřejněných v roce 2016 je transplantace srdce v případě kardiální amyloidózy kategorizována jako indikace IIA [33].

V případě AL-amyloidózy je transplantace limitována pro zavedená centra pro transplantaci srdce, která mají dobře fungující spolupráci s hematologickým centrem [33]. V případě AL-amyloidózy je závažné extrakardiální orgánové poškození kontraindikací srdeční transplantace. Symptomatická amyloidóza žaludku, střeva, jater a ledvin je známkou špatné prognózy, zatímco lokalizovaný amyloid na kůži, či v močovém měchýři, v ureteru a v laryngu, nebo v konjunktivě vzbuzuje méně starostí [33]. Ukládání depozit AL-amyloidu může také doprovázet mnohočetný myelom, který se projevuje i dalšími příznaky (osteolýza, cytopenie) a rychlejší progresí. V tomto případě je iniciální transplantace srdce považována za nevhodnou, protože by oddálila léčbu mnohočetného myelomu asi o 6 měsíců. Ke zvážení je pouze pokud vhodná iniciální chemoterapie vedla ke kompletní remisi mnohočetného myelomu [33]. Mezi primární systémovou AL-amyloidózou a mnohočetným myelomem s tvorbou amyloidových depozit je kontinuální přechod a přijatá mezinárodní kritéria pro tyto choroby jsou vodítkem pro jejich klasifikaci. AL-amyloidóza je sice systémová choroba, nicméně jednotlivé případy se liší tropizmem amyloidogenních lehkých řetězců neboli jejich afinitou k jednotlivým tkáním a orgánům. To je dáno sekvencí aminokyselin, z nichž jsou amyloidogenní volné lehké řetězce složeny. Proto je u pacientů s prokázanou AL-amyloidózou srdce třeba pečlivé vyšetření s cílem zmapovat míru poškození organizmu. Klinicky závažné poškození dalších orgánů a tkání mimo srdce jsou považovány za kontraindikaci transplantace srdce [33]. Klasicky se provádí vyšetření kostní dřeně s cílem dle počtu klonálních plazmocytů v kostní dřeni rozlišit primární AL-amyloidózu od mnohočetného myelomu. Dále jsou některými centry vyžadována endoskopická vyšetření horního a dolního zažívacího traktu s odběrem biopsií a jejich barvením na amyloidová depozita. Pokud jsou tato depozita masivní (extenzivní), mohou být považována za kontraindikaci transplantace srdce. V případě abnormality jaterních enzymů a dalších ukazatelů funkce jater se doporučuje biopsie jater, pokud to dovolí koagulační parametry. Amyloidóza jater vede k někdy k vychytávání koagulačního faktoru X amyloidem a koagulačním poruchám z jeho deficitu. Také v případě poruchy funkce ledvin, masivní proteinurie, se požaduje biopsie ledviny s barvením na amyloid. V případě masivního postižení ledvin je na zvážení kombinovaná transplantace ledvin a srdce, pokud je v centru zavedena [33]. Také pacienti se závažnou neuropatií omezující jejich mobilitu a limitující rehabilitaci po transplantaci jsou z transplantačního programu vylučováni [23]. Přehled publikovaných výsledků uvádí tab. 4. Léčbu našich pacientů jsme konzultovali s centrem pro léčbu amyloidózy v Heidelbergu. Německé centrum pro amyloidózu v Heidelbergu mezi roky 2001 a 2007 sledovalo celkem 19 pacientů s dominující srdeční AL-amyloidózou. U 12 z nich bylo přistoupeno k ortotopické transplantaci srdce s následující vysokodávkovanou chemoterapií a autologní transplantací krvetvorných buněk. Pouze u 40 % pacientů došlo ke kompletní remisi AL-amyloidózy. V tomto souboru nebylo k léčbě ještě použito ani talidomidu ani bortezomibu [34].

Další publikované výsledky transplantace srdce s následnou léčbou AL-amyloidózy z jiných center [31–44] shrnuje také tab. 4. Ilustruje, že tento postup je optimální léčbou, nicméně počty transplantovaných pacientů pro AL-amyloidózu s její následující léčbou nejsou oproti našemu souboru zásadně větší. Nicméně jasnou skutečností je, že většina pacientů s poškozením srdce amyloidem není zařaditelná do transplantačního programu a lze jim nabídnout pouze jiné léčebné alternativy [45].

U AL-amyloidózy je nutno dosáhnout kompletní hematologické remise

Jedině při kompletní hematologické remisi ustupuje orgánové poškození

Kompletní hematologická remise AL-amyloidózy je definována biochemickými kritérii, poklesem amyloidotvorných volných lehkých řetězců pod dolní hranici detekčních metod a malým množství plazmocytů, případně klonálních plazmocytů v kostní dřeni. Orgánová remise je definována úpravou funkce amyloidem poškozeného orgánů. Nastupuje obvykle měsíce po dosažení hematologické léčebné odpovědi. Hematologická i orgánová léčebná odpověď u AL-amyloidózy mají své definice, které se v průběhu času postupně mění, jako vše kolem nás [46,47].

Histologicky bylo totiž prokázáno, že po dokončení chemoterapie a dosažení kompletní hematologické léčebné odpovědi dochází k postupnému odbourávání a odstraňování amyloidu v místech jeho depozit. Při opakovaném vyšetřování podkožního tuku břišní stěny na přítomnost AL-amyloidu u pacientů po dokončení léčby bylo zjištěno, že depozita amyloidu vymizela u 80 % pacientů, kteří po 3,2 letech zůstávali v trvalé kompletní remisi, zatímco u pacientů v parciální remisi došlo k vymizení amyloidových depozit jen u velmi malé části nemocných [48]. Tato práce změnila předchozí pohled na léčbu této nemoci. Jasně dokázala, že cílem léčby u AL-amy­loidózy musí být dosažení kompletní hematologické remise jako podmínky vzniku orgánové léčebné odpovědi. Dosažení parciální hematologické remise se dnes nepovažuje za dostatečné, protože neumožní reparační pochody v amyloidem poškozených tkáních a orgánech [13].

Pokud se dosáhne u AL-amyloidózy kompletní remise, tak je obvykle dlouhodobá

Dosažení kompletní hematologické remise AL-amyloidózy má však i druhý důvod – pokud se jí podaří dosáhnout, tak je dlouhodobá, jak to vyplývá z analýzy velkého souboru z Mayo Clinic [49]. Analyzovali 80 pacientů, kteří podstoupili vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací. 22 % léčených sice zemřelo v průběhu prvního roku (14 % důsledkem toxicity léčby a 8 % důsledkem progrese), ale z 63 pacientů, kteří přežili první rok po transplantaci, se 51 dostalo do kompletní remise nemoci. Pro celou skupinu 80 pacientů byl medián přežití 4,75 roku. Medián přežití pacientů, kteří dosáhli kompletní remise, přesahoval 10 roků, zatímco medián přežití těch, kteří se nedostali do kompletní remise, byl pouze 50 měsíců [49]. I u našich nemocných jsme pozorovali a pozorujeme, že pokud se podařilo pacientům s AL-amyloidózou absolvovat celou léčbu a dosáhnout kompletní remise, její trvání bývá ve většině případů dlouhodobé [50]. Např. pacient s amyloidózou jater a závažným deficitem faktoru X, manifestujícím se jako život ohrožující krvácení, je v kompletní remisi již 15 let [51]. Těmito fakty zdůvodňujeme, proč jsme se u prvního pacienta tak intenzivně snažili dosáhnout kompletní remise všemi v té době dostupnými léčebnými režimy.

Závěr pro praxi

Podezření na amyloidózu je možné vyslovit z echokardiografického vyšetření a z vyšetření srdce magnetickou rezonancí, pokud jsou tato vyšetření prováděna specialisty znalými těchto relativně vzácných nálezů [52,53]. Průkaz AL-amyloidózy srdce lze provést endomyokardiální biopsií na kardiologickém pracovišti, které má spolupráci s patology, kteří se diagnostice amyloidóz v celé šíři věnují a umí rozlišit Al-amyloidózu od dalších typu amyloidóz [11].

V případě pacientů s dominujícím poškozením srdce depozity amyloidu, kdy by již klasická léčba amyloidózy byla špatně tolerována či byla netolerovatelná, je trans­plantace srdce s následnou léčbou amyloidózy jedinou možností jak pomoci nemocnému, a tato indikace je v souladu s přijatými mezinárodními doporučeními [33].

Podmínkou pro zařazení do transplantačního programu je však absence závažnějšího poškození dalších orgánů a tkání amyloidem [33].

Po transplantaci srdce obvykle po 6měsíčním intervalu následuje léčba amyloidózy. A jak ilustrují zkušenosti na 5 pacientech, někdy k dosažení kompletní hematologické remise stačí jedna léčebná linie a jindy je třeba více léčebných linií [34].

Dosažení kompletní hematologické remise je předpokladem pro později nastupující orgánovou remisi (zlepšení funkce amyloidem poškozených orgánů) a také předpokladem pro dlouhodobé přežití bez recidivy nemoci [13].

Ačkoliv amyloidóza patří mezi méně častá onemocnění, z našich zkušeností vyplývá, že v současnosti lze díky úzké spolupráci specializovaných pracovišť s vysokou erudicí a znalostí problematiky amyloidózy nabídnout účinnou léčbu i části pacientů s dříve neřešitelným orgánovým postižením.

doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D.

pour.ludek@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 22. 11. 2017

Přijato po recenzi 3. 1. 2018