Spironolakton v léčbě hypertenze: opomíjená molekula

Souhrn

Spironolakton, antagonista mineralokortikoidních receptorů, je v léčbě hypertenze používán více než 50 let. Vzhledem k absenci morbiditních a mortalitních studií sice dnes nepatří v léčbě hypertenze u pacientů bez primárního hyperaldo­steronizmu k lékům 1. linie, stabilně silné postavení má však v léčbě rezistentní hypertenze. Vliv spironolaktonu na snížení krevního tlaku ve vícečetných kombinacích antihypertenziv byl prokázán v řadě malých nekontrolovaných studií, významně v této oblasti přispěla i následná analýza studie ASCOT-BPLA. V posledních 10 letech bylo provedeno i několik randomizovaných studií, ve kterých byl prokázán vyšší antihypertenzní efekt spironolaktonu ve srovnání s placebem (ASPIRANT) i dalšími antihypertenzivy (PATHWAY-2). Pro klinické využití spironolaktonu jsou i u hypertoniků důležité výsledky morbiditních a mortalitních studií u pacientů s chronickým srdečním selháním – u pacientů s redukovanou ejekční frakcí redukuje spironolakton morbiditu i mortalitu, u pacientů se zachovalou ejekční frakcí pouze morbiditu. Výsledky uvedených klinických studií se odrážejí v platných doporučených postupech, ve kterých má spironolakton významné postavení v léčbě rezistentní hypertenze, primárního hyperaldosteronizmu i srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí.

Klíčová slova:

doporučené postupy – hypertenze – rezistentní hypertenze – spironolakton – srdeční selhání

Úvod

Hypertenze patří i v roce 2018 stále k hlavním příčinám předčasné úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění. Přestože se jedná o onemocnění poměrně snadno diagnostikovatelné a u většiny pacientů i poměrně dobře léčitelné, je z mnoha různých důvodů dosud uspokojivě kontrolováno léčbou pouze 30 % pacientů [1].

Spironolakton – charakteristika a využití

Spironolakton (obr.) je neselektivní antagonista mineralokortikoidních receptorů, z čehož vyplývá jeho kalium-retenční diuretické působení. Používá se již řadu let v léčbě edematózních stavů včetně městnavého srdečního selhání [2] a primárního hyperaldosteronizmu. V posledních letech získal významné postavení v příznivém ovlivnění prognózy pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí. V současnosti narůstá jeho význam v léčbě pacientů s rezistentní hypertenzí.

Spironolakton jako antihypertenzivum

K léčbě arteriální hypertenze je spironolakton užíván již více než 50 let. Na podkladě řady studií z 60.–80. let 20. století [3] potvrzujících jeho významný efekt na snížení krevního tlaku u hypertoniků s primárním hyperaldo­steronizmem, ale i bez něj, patřil v některých zemích přechodně k antihypertenzivům užívaným v této indikaci v monoterapii [4] nebo s ohledem na jeho ka­lium-retenční účinek ve dvojkombinaci s tiazidovými diuretiky [5]. V dalším období kvůli chybění morbiditních a mortalitních studií pro léčbu arteriální hypertenze u pacientů bez primárního hyperaldosteronizmu byl z prvních linií léčby postupně vytlačen zejména novějšími skupinami antihypertenziv. Nicméně jeho příznivý efekt v léčbě pacientů s rezistentní hypertenzí byl prokázán v menších nekontrolovaných studiích z 2. poloviny minulého století. Počátkem tohoto tisíciletí naše informace o efektivitě tohoto léku v kombinační léčbě arteriální hypertenze významně rozšířila studie ASCOT-BPLA.

ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm)

V multicentrické mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byly primárně porovnávány 2 režimy léčby hypertenze – režim založený na starších a režim založený na novějších antihypertenzivech [6]. V 1. skupině byla léčba zahájena atenololem v dávce 50 mg denně, v případě nedostatečného efektu byla dávka zvýšena na 100 mg denně. V dalším kroku při nedostatečném efektu mono­terapie byl přidán bendroflumetiazid v dávce 1,25 mg denně, při nedostatečné kontrole hyper­tenze pak v dávce 2,5 mg denně. Ve 2. skupině byla léčba zahájena amlodipinem v dávce 5 mg denně, v případě potřeby dalších kroků pak byla dávka zdvojnásobena, poté přidán perindopril v dávce 4 mg denně, ten byl následně navýšen na 8 mg denně. Při suboptimální kontrole krevního tlaku (TK) byl v dalším kroku do léčby přidán doxazosin v denní dávce 4 mg, v případě potřeby byla jeho dávka zdvojnásobena. Pokud ani uvedené trojkombinace nevedly k dostatečnému efektu, bylo protokolem doporučeno přidání dalšího anti­hypertenziva dle rozhodnutí investigátora, přičemž jako další léky do 4kombinace byly navrženy moxonidin a spironolakton. Přínos léčby spironolaktonem na kontrolu TK v rámci studie ASCOT-BPLA byl hodnocen v následné subanalýze publikované v roce 2007 [7].

Do studie bylo zařazeno celkem 19 257 pacientů, 1 790 z nich užívalo v průběhu studie i spironolakton. Efekt spironolaktonu na TK a některé laboratorní parametry byl analyzován v podskupině 1 411 pacientů, kterým byl spironolakton podáván z indikace suboptimální kontroly hypertenze, ale zároveň u kterých nebyl zároveň v průběhu studie zjištěn primární hyperaldosteronizmus a byly dostupné hodnoty TK před i po započetí léčby spironolaktonem. Střední věk pacientů v hodnoceném souboru byl 63 ± 8 let, 77 % tvořili muži, 44 % mělo diabetes mellitus, 27 % hypertrofii levé komory srdeční. Medián doby zahájení léčby spironolaktonem od zahájení studie byl 3,2 roku, přičemž spironolakton byl přidán do kombinace antihypertenziv, medián jejich počtu byl 2,9 ± 0,9. Střední doba podávání spironolaktonu byla 1,3 roku. Průměrná dávka při zahájení léčby byla 35 ± 18 mg, při ukončení sledování 41 ± 25 mg, přičemž většina pacientů zahajovala léčbu dávkou 25–50 mg denně. Během léčby spironolaktonem poklesl krevní tlak z úvodních 156,9 ± 18,0/85,3 ± 11,5 mm Hg o 21,9/9,5 mm Hg (95% CI 20,8–23,0/9,0–10,1 mm Hg; p > 0,001), graf 1. Ovlivnění systolického krevního tlaku nezáviselo na věku, pohlaví, přítomnosti diabetu či přiřazeném základním léčebném režimu (atenolol vs amlodpin), diastolický tlak byl více redukován u žen, starších pacientů a diabetiků. Spironolakton byl celkově dobře tolerován, k přerušení léčby pro nežádoucí účinky došlo u 6 % sledovaných. Nejčastěji se vyskytovala gynekomastie a hrudní diskomfort (6 % léčených pacientů) a hyperkalemie (2 % léčených pacientů).

Studie ASPIRANT (Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension)

Cílem investigátorů studie ASPIRANT [8,9] bylo potvrzení účinků spironolaktonu u pacientů s rezistentní hyper­tenzí v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii. Do studie bylo zařazeno 117 pacientů, u kterých léčba kombinací mini­málně trojkombinací antihypertenziv zahrnující diuretikum nevedla k dosažení cílových hodnot krevního tlaku. Diabetici a pacienti s nefropatií (sérový kreatinin > 133 µmol/l anebo protein­urie > 300 mg/den), byli do studie zařazeni, pokud jejich krevní tlak při dosavadní léčbě přesahoval 130/80 mm Hg, ostatní pacienti při TK vyšším než 140/90 mm Hg. Pacienti byli v poměru 1 : 1 randomizováni k léčbě spironolaktonem v dávce 25 mg denně nebo placebem. Před zahájením léčby bylo kromě stanovení klinického krevního tlaku provedeno i ambulantní monitorování krevního tlaku, obě tato vyšetření byla provedena i po 8týdenní léčbě.

Analyzována byla data 111 pacientů průměrného věku 61 let, střední klinický TK před léčbou byl 154/92 mm Hg, při AMBP pak v denní fázi 142/82 mm Hg, 24hodinový průměr 141/80 mm Hg. Průměrný počet antihypertenziv před zahájením intervence byl v placebové skupině 4,5, ve spironolaktonové skupině 4,6. Léčba spironolaktonem vedla ve srovnání s placebem ke střední redukci klinického krevního tlaku o 6,5 mm Hg (95% CI 0,8–12,2 mm Hg), střední redukce TK při AMBP dosáhla v denní fázi 5,4 mm Hg (95% CI 0,8–10,0 mm Hg), v noční fázi 8,6 mm Hg (95% CI 2,0–15,2 mm Hg) a při 24hodinovém hodnocení 9,8 mm Hg (95% CI 5,2–14,4 mm Hg). U diastolického krevního tlaku vedla léčba pouze k nesignifikantnímu poklesu oproti placebu při užití všech uvedených způsobů hodnocení – vývoj tlaku v jednotlivých skupinách demonstruje tab. 1.

Studie PATHWAY-2 (The Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY-2)

Dalším logickým krokem důležitým pro postavení spironolaktonu v léčbě rezistentní hypertenze bylo provedení studie hodnotící jeho vliv na krevní tlak ve srovnání s dalšími skupinami antihypertenziv. Ve zkřížené (cross-over) studii PATHWAY-2 byl efekt léčby spironolaktonem porovnáván nejen s placebem, ale i s beta­blokátorem a alfablokátorem. Do studie bylo zařazeno 355 pacientů s rezistentní hypertenzí, jejichž krevní tlak i při léčbě trojkombinací antihypertenziv zahrnující blokátor RAAS systému (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu či antagonista receptoru pro angiotenzin II), blokátor vápníkových kanálů a tiazidům podobné diuretikum převyšoval hodnotu 140/90 mm Hg. Po zařazení do studie byli pacienti randomizováni k pořadí 4 léčebných cyklů, ve kterých jim k dosavadní léčbě byl přidán v jedné denní dávce bisoprolol, retardovaný doxazosin (doxazosin MR), verospiron nebo placebo. Všechny léčebné cykly trvaly 12 týdnů, přičemž prvých 6 týdnů v cyklu byl lék užíván v nižší dávce (bisoprolol 5 mg, doxazosin MR 4 mg, verospiron 25 mg) a druhých 6 týdnů v dávce vyšší (bisoprolol 10 mg, doxazosin MR 8 mg, verospiron 50 mg). Krevní tlak se kromě klinického měření hodnotil i domácím měřením, které bylo prováděno v 6. a 12. týdnu jednotlivých léčebných cyklů. Alespoň jeden z cyklů dokončilo 314 pacientů, jejichž výsledky pak byly podrobeny statistické analýze. Střední věk v hodnoceném souboru byl 61,4 (± 9,6) let, 68,7 % tvořili muži, 46 % diabetici. Klinický tlak před zahájením studie byl 157,0 ± 14,3/90 ± 11,5 mm Hg, průměrný domácí TK 147,6 ± 13,2/84,2 ± 10,2 mm Hg. Primárním hodnoceným cílem byl domácí TK ve 12. týdnu jednotlivých léčebných cyklů. Spironolakton vedl k jeho redukci v systolické složce oproti hodnotám před zahájením studie o 12,8 mm Hg, doxazosin MR o 8,7 mm Hg, bisoprolol o 8,3 mm Hg a placebo o 4,1 mm Hg. Při srovnání s ostatními postupy byla tato redukce při léčbě spironolaktonem ve srovnání s placebem o 8,7 mm Hg výraznější (p < 0,001), ve srovnání s doxazosinem o 4,03 mm Hg výraznější (p < 0,001) a při srovnání s bisoprololem o 4,48 mm Hg výraznější (p < 0,001). Obdobných diferencí a obdobné statistické významnosti mezi jednotlivými léčebnými postupy bylo dosaženo i při hodnocení klinického systolického krevního tlaku. Dalším hodnoceným parametrem byla schopnost jednotlivých léčebných režimů vést k dosažení cílového systolického krevního tlaku při domácím měření – tedy hodnoty nižší než 135 mm Hg. Spironolakton vedl k dosažení tohoto cíle v 57,8 %, doxazosin MR ve 41,5 %, bisoprolol ve 43,3 % a placebo ve 24,4 % (p < 0,001 pro všechna jednotlivá porovnání spironolaktonu s ostatními postupy), tab. 2, graf 2.

Ve výskytu nežádoucích účinků (včetně kategorie závažných) se léčba spironolaktonem nelišila od ostatních použitých léčebných režimů, častější nebyla ani nutnost vysazení léčby. Studie PATHWAY-2 tak významně posílila pozici spironolaktonu v algoritmu léčby rezistentní hypertenze, což se odrazilo i v recentně publikovaných doporučeních pro léčbu hypertenze.

Studie PRAGUE-15 

Další důležité informace do mozaiky znalostí o antihyper­tenzivní efektivitě spironolaktonu přinesla v roce 2015 publikace studie PRAGUE-15 [11]. Do studie hodnotící vliv renální denervace ve srovnání s přidáním spironolaktonu bylo zařazeno 106 pacientů s rezistentní hypertenzí, která nebyla kontrolována dosavadní farmakoterapií. Vyloučeni byli pacienti se sekundární hypertenzí a pacienti s nedostatečnou kompliancí k léčbě. K renální denervaci bylo randomizováno 52 pacientů (systolický TK před léčbou 159 ± 17 mm Hg, průměrný počet antihypertenziv před randomizací 5,1), k přidání spironolaktonu 54 pacientů (systolický TK před léčbou 155 ± 17 mm Hg, průměrný počet antihypertenziv před randomizací 5,4). Obě léčebné strategie k poklesu 24hodinového průměrného systolického krevního tlaku při ambulantním monitorování – o 6,4 mm Hg ve skupině léčené renální denervací (p = 0,001) a o 8,2 mm Hg při posílení farmakologické léčby (p = 0,002).

Co můžeme očekávat od spironolaktonu kromě antihypertenzivního účinku?

Kromě antihypertenzivního účinku a retence kalia mů­žeme od antagonistů mineralokortikoidních receptorů očekávat i redukci myokardiální a vaskulární fibrózy. Nejspíše i díky tomu byl u spironolaktonu prokázán příznivý vliv na diastolickou funkci levé komory [12] a snížení výskytu srdečních arytmií [13]. U pacientů s diabetickou nefropatií spironolakton snižuje proteinurii [14]. Z velkých randomizovaných studií pak máme rozsáhlá data o přínosu této molekuly v léčbě pacientů s chronickým srdečním selháním.

Studie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study – The effect of spironolactone of morbidity and mortality in patients with severe heart failure)

Ve studii RALES [15] byl testován efekt spironolaktonu u pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí. Do studie bylo zařazeno 1 663 pacientů s ejekční frakcí levé komory ≤ 35 % převážně ve funkční třídě NYHA III a IV. Byli zařazeni pacienti v průměrném věku 65 let, 95 % užívalo ACE inhibitor, 11 % betablokátor. Pacienti byli randomizováni k léčbě spironolaktonem v dávce 25 mg 1krát denně nebo k užívání placeba. Studie trvala 3 roky, střední doba sledování byla 24 měsíců. Během této doby zemřelo v placebové skupině 386 pacientů (46 %), ve skupině léčené spironolaktonem 284 pacientů (35 %) – spironolakton tak vedl k redukci celkové mortality o 30 % (RR 0,70; 95% CI 0,60–0,82, p < 0,001), přičemž na tomto výsledku se podílela redukce výskytu náhlé srdeční smrti i progrese srdečního selhání. Zmírnění symptomů srdečního selhání při léčbě spironolaktonem vedlo k výraznému 35% snížení hospitalizací pro srdeční selhání (RR 0,65; 95% CI 0,54–0,77, p < 0,001) a ke statisticky významnému zlepšení ve funkční klasifikaci NYHA (p < 0,001). Oproti placebu vedla léčba spironolaktonem k vyššímu výskytu gynekomastie a bolestí na hrudi.

Studie TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with am Aldosteron Antagonist)

V roce 2014, 15 let po publikaci studie RALES, byla publikována studie TOPCAT [16] zkoumající přínos spironolaktonu u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí. Do studie bylo zahrnuto 3 445 pacientů s ejekční frakcí levé komory 45 % či vyšší převážně ve funkční třídě NYHA II a III, kteří byli randomizováni k léčbě spironolaktonem v dávce 15–45 mg denně či placebem. Primárním cílem hodnotícím efektivitu léčby byl výskyt úmrtí z kardio­vaskulární příčiny, zresuscitovaná srdeční zástava a hospitalizace pro srdeční selhání. Uvedený kombinovaný cíl se v průběhu sledování (medián trvání 3,3 roky) vyskytl u 320 ze 1 722 pacientů (18,6 %) ve spironolaktonové skupině a u 351 ze 1 723 pacientů (20,4 %) v placebové skupině (RR 0,89; 95% CI 0,77–1,04, p = 0,14). Statisticky významně byly ovlivněny hospitalizace pro srdeční selhání, které byly zaznamenány u 12 % pacientů léčených spironolaktonem a 14,2 % pacientů užívajících placebo (RR 0,83; 95% CI 0,69–0,99, p = 0,04). Léčba spironolaktonem u sledovaných pacientů zvýšila výskyt hyperkalemie a snížila riziko hypokalemie.

Spironolakton v aktuálních doporučeních

NICE doporučení 2011

Stávající doporučení National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) pro léčbu hypertenze u dospělých pacientů z roku 2011 [17,18] se snaží poměrně zřetelně vymezit postavení jednotlivých tříd anti­hypertenziv u pacientů s hypertenzí, přičemž jako léky prvých 3 linií volí v závislosti na věku a rase v odlišném pořadí nasazení inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu či antagonisty receptoru pro angiotenzin II, blokátory vápníkových kanálů a tiazidům podobná diuretika. Spironolakton je spolu s betablokátory a alfablokátory řazen mezi léky 4. linie u pacientů s rezistentní hypertenzí. Jako lék 4. volby je spironolakton doporučován při kalemii nepřesahující 4,5 mmol. Při kalemii vyšší je doporučováno navýšení dávky tiazidům podobných diuretik (chlortalidonu nebo indapamidu).

Evropská doporučení 2013 a 2016

Společná doporučení Evropské hypertenziologické společnosti a Evropské kardiologické společnosti z roku 2013 pro management arteriální hypertenze připomínají roli spironolaktonu u pacientů se srdečním selháním, u pacientů s hypertenzí jej pak doporučují jako lék 3. či 4. linie. Pro léčbu rezistentní hypertenze je spironolakton doporučován v dávce 25–50 mg denně, v případě primárního hyperaldosteronizmu autoři doporučují zahájit léčbu dávkou 12,5–25 mg denně a nejnižší efektivní dávku hledat postupnou titrací, přičemž lze titrovat do dávek přesahujících 100 mg denně.

Jasné postavení má spironolakton i v evropských recentních doporučeních pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016 [20]. U pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí jsou antagonisté mineralokortikoidních receptorů (spironolakton a eplerenon) dopo­ručovány u všech pacientů s EF levé komory ≤ 35 %, kteří přes léčbu betablokátory a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu zůstávají symptomatičtí, s cílem redukovat mortalitu a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba má být zahájena dávkou 25 mg denně, cílová dávka je pak 50 mg denně. Doporučení obsahují praktické návody na frekvenci monitorace kalemie a renálních funkcí i návrhy úprav dávky spironolaktonu při různé úrovni zvýšení kalemie či sérového kreatininu. U srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory zatím nebyl prokázán vliv spironolaktonu na redukci celkové mortality, jeho podávání může ale vést ke snížení hospitalizací pro srdeční selhání.

Česká doporučení 2017 

V poslední verzi Diagnostických a léčebné postupů u arte­riální hypertenze České společnosti pro hypertenzi z roku 2017 [21] je použití antagonistů mineralokortikoidních receptorů v léčbě hypertenze vyčleněno pro speciální situace – pro léčbu rezistentní hypertenze je doporučován spironolakton v dávce 12,5–25 mg denně, při konzervativní léčbě primárního hyper­aldosteronizmu pak spironolakton v dávce 25–100 mg denně. V případě intolerance spironolaktonu je doporučován eplerenon či amilorid. V části věnované kombinační léčbě se pak autoři přímo odkazují na studii PATHWAY-2 s tím, že v případě hypertenze rezistentní k léčbě trojkombinací antihypertenziv se přidání malé dávky spironolaktonu (25 mg) osvědčuje za častějšího monitorování mineralogramu a renálních funkcí.

Americká doporučení 2017

V listopadu roku 2017 byla publikována společná doporučení American College of Cardiology a American Heart Association pro prevenci, detekci, hodnocení a management vysokého krevního tlaku u dospělých pacientů. Nejzásadnější novinkou je změna hodnoty krevního tlaku, který je již považován za hypertenzi, z 140/90 mm Hg na 130/80 mm Hg. Tato hodnota krevního tlaku je považována pro většinu pacientů s hypertenzí za horní hranici cílové hodnoty, což v praxi přináší nutnost častějšího využití vícečetných kombinací antihypertenzivně působících léků. Spironolakton a epleronon by dle těchto nejrecentnějších doporučení měly být preferovány nejen u primárního hyperaldosteronizmu, ale i u rezistentní hypertenze obecně.

Závěr

Spironolakton je lék, jehož antihypertenzivní účinnost u pacientů s rezistentní hypertenzí byla prokázána v celé řadě klinických studií. Díky významnějšímu efektu na snížení krevního tlaku v porovnání s některými dalšími terapeutickými postupy je v současných doporučeních řazen k lékům, které bychom měli u pacientů s rezistentní hypertenzí bez primárního hyperaldosteronizmu preferovat jako antihypertenziva 4. linie.

MUDr. Jiří Veselý

vesely.edumed@gmail.com

Kardiologická ambulance Edumed, s.r.o., Broumov

http://www.edu-med.cz/

Doručeno do redakce 28. 2. 2018