Je to sepse, nebo není? A je presepsin tou správnou odpovědí? – editorial

Komentář k | Editorial on

Jabor A, Kubíček Z, Labanczová M et al. Presepsin: co je nutné vědět pro korektní interpretaci. Vnitř lék 2019; 65(7–8): 490–496.

Káňová M, Dobiáš R, Liszková K et al. Presepsin v diagnostice sepse. Vnitř lék 2019; 65(7–8): 497–505.

Infekční nemoci jsou celosvětově hlavní příčinou morbidity a mortality. U populace pacientů starších 65 let jsou infekce častějším důvodem hospitalizace než srdeční selhání a infarkt myokardu dohromady [1]. Sepse je hlavní příčinou smrti na infekční choroby. Každoročně postihne na světě 30 miliónů pacientů, z nichž 25–30 % zemře [2]. Zásadním faktorem, který významně rozhoduje o celkovém výsledku, je včasnost jejího rozpoznání a bezodkladné zahájení odpovídající léčby. Stanovení správné diagnózy u mladého pacienta s horečnatým stavem, alterací vědomí a výsevem petechií obvykle nečiní potíže. Bohužel, u řady pacientů s mnohočetnými komorbiditami a souběžně probíhajícím jiným onemocněním není rozpoznání sepse zdaleka tak přímočaré. Více než 30 % pacientů se před rozvojem septického šoku prezentuje zcela vágními, nespecifickými symptomy, zejména extrémní svalovou slabostí, malátností, zmateností či spavostí [3]. Jeden z 8 septických pacientů přijímaných na jednotku intenzivní péče nemá projevy systémové zánětové odpovědi [4]. Naopak, 1 z 5 pacientů na urgentním příjmu, u kterého je klinické podezření na sepsi, sepsi ve skutečnosti nemá [5]. Rozlišení mezi skutečnou infekcí a sterilní systémovou zánětovou odpovědí je častou výzvou pro klinické lékaře urgentních příjmů, standardních oddělení a jednotek intenzivní péče.

Není proto překvapením, že se současný výzkum usilovně snaží objevit biomarker, který by dokázal s vysokou mírou spolehlivosti potvrdit nebo vyloučit diagnózu sepse, odlišit sterilní zánětovou odpověď od infekční, určit nezbytnou délku antimikrobiální léčby či dokonce předpovědět průběh a celkový klinický výsledek. Za posledních 10 let bylo popsáno téměř 180 různých molekul, které byly navrženy jako specifické biomarkery sepse. Jen necelých 20 % z nich dospělo do fáze klinického testování a jen výjimečně se dostaly do rutinního klinického používání. Jedním z takových, do kterého jsou vkládány naděje a kterému jsou v tomto vydání Vnitřního lékařství věnovány dva články [6,7], je presepsin. Presepsin, solubilní fragment CD14 (sCD14 – Cluster of Differentiation), je součást membránového glykoproteinu na monocytech a makrofázích. Ten funguje jako receptor pro endotoxin a endotoxin vázající proteiny. Obecně je považován za proinflamatorní molekulu, která slouží k rozpoznání patogenů a spouštění cytokinové a chemo­kinové odpovědi. Přesná biologická úloha však není dosud spolehlivě objasněna. Přehledný článek autorů Káňové et al čtenářům detailně přibližuje fyziologii presepsinu, diskutuje jeho diagnostický a prognostický význam, hodnotí jeho přínos ve srovnání s konvenčními biomarkery sepse (C-reaktivní protein – CRP, prokalcitonin – PCT) a neopomíjí ani jeho limitace, především u pacientů s poruchou funkce ledvin či u imunodeficitních stavů [6]. Rychlý nástup hladin presepsinu (1–3 hod od rozvoje infekce), menší ovlivnění jeho koncentrací v pooperačních stavech nebo u rozsáhlejšího tkáňového traumatu a rychlé (do 15 min) stanovení jeho koncentrace v krvi u lůžka nemocného jsou hlavními argumenty, o které autoři článku opírají své doporučení pro jeho rutinní klinické využití, včetně návrhu na kombinované použití společně s ostatními dostupnými biomarkery. Původní vědecký článek Jabora et al předkládá vý­sledky vyhodnocení přesnosti stanovení presepsinu, ověření jeho biologické variability u zdravých dobrovolníků a posouzení cut-off hodnot [7]. Autoři uzavírají, že analytická spolehlivost stanovení presepsinu jediným na trhu dostupným systémem je adekvátní pro klinické použití, ale varují před používáním univerzálních cut-off hodnot, podobně jako u jiných dostupných biomarkerů (CRP, PCT, IL6).

Pojďme se společně kriticky zamyslet nad obecnou otázkou hledání univerzálního biomarkeru sepse. Zde je v první řadě nutné si připomenout, že sepse vznikla jako koncept, jakýsi umělý konstrukt pro život ohrožující stav vyvolaný odpovědí hostitele na závažnou infekci. Pod jeden pojem tak v klinické praxi zahrnujeme biologicky extrémně heterogenní interakci mezi mnoha různými predátory (patogenem), kořistí (pacientem) a zásahy lékaře. Predátoři, tj. původci infekcí, se značně liší svou schopností a mechanizmy, jak aktivovat imunitní systém. Kořistí, tj. pacientem, může být dosud zcela zdravý, mladý člověk nebo naopak senior s mnoha různě závažnými komorbiditami. Naše léčebné intervence (operační trauma, léky, imunosuprese, onkologická léčba apod) samy o sobě významně ovlivňují reakci hostitele na infekci. Míra i charakter hostitelské odpovědi, a tím i biomarkerů, jsou tak ovlivněny mnoha faktory. Dalším problémem při hledání univerzálního biomarkeru sepse je skutečnost, že neexistuje žádný pomyslný, patofyziologicky měřitelný bod zlomu, který by obrannou a reparativní odpověď organizmu na infekci měnil na nekontrolovatelný, sebe­zničující proces, označovaný jako sepse. Sepse není fenoménem „vše nebo nic“. To samé proto platí i pro biomarkery, včetně presepsinu. Vysoké hodnoty biomarkerů mají jistě svou informační váhu a mohou být důležitým, často jediným varovným signálem, že pacient je více nemocný, než na první dojem klinicky vypadá. Platí však i opačný stav, při kterém má pacient v septickém šoku pouze mírně zvýšené hodnoty konvenčních biomarkerů. Je třeba mít stále na mysli, že na jednu stejnou diagnózu (v tomto případě infekce) může připadat široké rozmezí hodnot biomarkerů. Konečně odpověď organizmu na jakýkoliv devastující inzult (infekční i neinfekční povahy) je nespecifická, zahrnující stovky společných mediátorů a dílčích molekul. U všech dostupných biomarkerů tak platí, že jedna hodnota může znamenat mnoho možných diagnóz. A zdá se, že ani presepsin nebude v tomto ohledu výjimečný. Recentní práce u pacientů po srdeční zástavě je názorným příkladem, že k jeho zvýšení nedochází pouze u čistě infekčních příčin imunitní odpovědi [8]. Diagnostická interpretace presepsinu (hodnoty nízké/vysoké, trend rostoucí/klesající) tak vyžaduje stejnou obezřetnost, jako je tomu u CRP i PCT. Zatím metodologicky nejkvalitnější analýza srovnávající diagnostickou přesnost PCT a presepsinu superioritu presepsinu v diagnostice infekce a sepse u kriticky nemocných neprokázala [9].

Z kontextu výše uvedené diskuse plyne, že hledání univerzálního biomarkeru sepse je zřejmě slepá cesta. Naštěstí vstupujeme do období, v němž pomalu opouštíme „geocentrický“ model sepse 80.–90. let minulého století, který přinesl téměř 30 let nereprodukovatelných randomizovaných kontrolovaných studií. Kombinace umělé inteligence (big data analýzy) a pokročilých omických metod nám pomalu poodhaluje cestu vpřed a ukazuje na existenci řady odlišných, ale biologických homogenních endotypů, které charakterizují reakci organizmu na infekci [10,11]. Je tak pravděpodobné, že se v blízkém budoucnu posuneme od konceptu nespecifické syndromologie (např. sepse, ARDS) k mnohem přesnějším subtypům endogenní (imunitní, metabolické, hormonální) odpovědi na infekci/trauma, pro které budeme mít mnohem specifičtější biomarkery a snad i léčebné intervence, podobně jako tomu již je dnes u některých onkologických diagnóz.

V současné klinické praxi stále platí 3 základní otázky při rutinním vyhodnocení a managementu pacienta s podezřením na infekci [12]:

• má pacient infekci? (klinické projevy infekce?, předpokládaný zdroj?, laboratorní ukazatele?, mikrobiologické výsledky?)
• je infekce závažná? (aktivní posouzení akutní orgánové dysfunkce a dalších varovných známek)
• odpovídá pacient adekvátně na zavedenou léčbu?

Všechny dostupné biomarkery jsou užitečnými, ale vždy jen pomocnými vodítky při hledání odpovědí na položené otázky. Jakkoliv je presepsin zajímavým biomarkerem infekce a ukazatelem závažnosti stavu, i on má zřejmě svých padesát odstínů šedi. Rigorózní vyhodnocení jeho skutečného přínosu by mělo předcházet implementaci do denní klinické praxe. Tak daleko ale zatím nejsme.

Doručeno do redakce 10. 6. 2019

prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph.D.

matejovic@fnplzen.cz

I. interní klinika LF UK a FN Plzeň

www.fnplzen.cz