Perorální protidestičková léčba u pacientů s akutním koronárním syndromem

Súhrn

Moderní perorální protidestičkové preparáty prasugrel a ticagrelor jsou ve srovnání s clopidogrelem účinnější jak u pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevací, tak u infarktu myokardu s ST elevací. Clopidogrel je indikován při nevhodnosti nebo nedostupnosti prasugrelu nebo ticagreloru, jejich širšímu použití v současné době brání cena obou preparátů.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom – infarkt myokardu – protidestičkové léky – inhibitory protonové pumpy – clopidogrel – prasugrel – ticagrelor

Úvod

Protidestičkové (antiagregační) preparáty (AA) tvoří základ medikamentózní léčby pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevací (NSTE-AKS) i s akutním infarktem myokardu s ST elevacemi (STEMI). Kyselina acetylsalicylová (ASA) blokuje agregaci destiček inhibicí tromboxanu A, k efektivní léčbě a prevenci koronární trombózy je nutná další inhibice destičkových receptorů P2Y12 jinými preparáty. Cílem sdělení je shrnutí současné strategie v léčbě pacientů s AKS duální per­orální AA léčbou.

Protidestičková léčba u pacientů s NSTE-AKS

ASA je historicky prověřeným preparátem snižujícím mortalitu nebo rekurentní infarkt myokardu (IM) u pacientů s AKS [1,2]. Doporučená saturační dávka je 150–300 mg [3], případně 250–500 mg bolus i. v., udržovací dávka 75–100 mg denně se stejnou účinností jako dávky vyšší s nižším rizikem gastrointestinální intolerance [4]. Nesteroidní antiflogistika (např. ibuprofen) mohou blokovat účinek ASA a zvyšovat riziko trombózy a neměla by být u AKS podávána [5].

Ticlopidin se u AKS prakticky nepoužívá a byl pro své vedlejší účinky nahrazen clopidogrelem.

Clopidogrel patří do skupiny inhibitorů P2Y12, jejichž charakteristika je uvedena v tab. 1. Clopidogrel přidaný k ASA ve studii CURE v saturační dávce 300 mg s následnou udržovací dávkou 75 mg denně po dobu 9–12 měsíců snížil výskyt kombinovaného primárního ukazatele – smrt z kardio­vaskulární příčiny (KV smrt), nefatální IM a cévní mozková příhoda (CMP) u pacientů s NSTE-AKS ve srovnání s ASA samotnou o 20 % (9,3 % vs 11,4 %; RR 0,80; 95% CI 0,72–0,90; p < 0,001) [6]. U clopidogrelu může po předčasném vysazení dojít k rebound fenoménu především u pacientů léčených konzervativně [7], nejsou ale spolehlivé důkazy pro příznivý účinek při trvání léčby déle než 12 měsíců. Vyšší riziko krvácení je převáženo příznivým účinkem, a to včetně pacientů s revaskularizací pomocí koronární intervence (PCI) i aortokoronárního bypassu (CABG) [8]. Při saturační dávce clopidogrelu 600 mg byl prokázán rychlejší a silnější inhibiční efekt než při dávce 300 mg [9]. Ve studii CURRENT-OASIS 7 byla při saturační dávce 600 mg a udržovací 150 mg denně na sedm dnů s následnou dávkou 75 mg denně ve srovnání se standardní saturační dávkou 300 mg a následnou 75 mg denně u pacientů s PCI prokázána redukce rizika v kombinovaném ukazateli KV smrt/IM/CMP (3,9 % vs 4,5 %; HR 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,039). Přestože u dvojité dávky clopidogrelu byla zaznamenána vyšší četnost krvácení, při srovnání závažného krvácení podle TIMI definice nebyl významný rozdíl a rovněž nebyl rozdíl v intrakraniálním krvácení [10]. Nevýhodou clopidogrelu je jeho výrazná va­riabilita účinnosti závislá mj. na polymorfizmu genotypu. Clopidogrel je konvertován na aktivní metabolit ve dvou krocích v játrech, které jsou závislé na cytochromu P450 (CYP). Z metabolizmu clopidogrelu vyplývá jeho nekonstantní účinek u části pacientů a dále interakce s různými preparáty [11].

Prasugrel potřebuje rovněž dva metabolické kroky ke vzniku aktivního metabolitu. První krok probíhá cestou plazmatických esteráz, druhý krok v játrech je závislý na CYP. Ve srovnání s clopidogrelem má prasugrel rychlejší nástup a konzistentní inhibici destiček [12]. Ve studii TRITON-TIMI 38 byl srovnáván prasugrel v saturační dávce 60 mg následované udržovací dávkou 10 mg denně s clopidogrelem v 300 mg saturační a 75 mg udržovací dávce u nemocných s PCI pro STEMI nebo NSTE-AKS [13]. U NSTE-AKS byl kombinovaný ukazatel KV smrt/IM/CMP 11,2 % u clopidogrelové a 9,3 % u prasugrelové skupiny (HR 0,82; 95% CI 0,73–0,93; p = 0,002) s redukcí výskytu IM o 23,9 % (p < 0,001). V celém souboru byl v prasu­grelové skupině o polovinu nižší výskyt trombózy ve stentu (1,1 % vs 2,4 %; p < 0,001), ale také vyšší riziko krvácení (2,4 % vs 1,8 %; HR 1,32; p = 0,03) včetně krvácení fatálního. Prasugrel byl škodlivější u nemocných po CMP/TIA a benefit nebyl prokázán u osob nad 75 let a u pacientů s hmotností pod 60 kg. Výrazné zlepšení prognózy bylo prokázáno u diabetiků bez zvýšení rizika krvácení.

Ticagrelor představuje novou chemickou skupinu s reverzibilní vazbou na P2Y12 receptory a poločasem 12 hod. Podobně jako prasugrel má rychlejší nástup účinku a konzistentnější efekt ve srovnání s clopidogrelem, ale navíc rychlejší odeznění účinku s úpravou funkce destiček [14]. Ve studii PLATO byli sledováni pacienti s NSTE-AKS se zvýšeným rizikem (plánovaní ke konzervativní nebo intervenční léčbě) nebo se STEMI plánovanými k primární PCI při podávání clopidogrelu v 300 mg saturační a 75 mg udržovací dávce ve srovnání s ticagrelorem v saturační dávce 180 mg a udržovací 2krát 90 mg denně [15]. U pacientů s PCI byla saturační dávka clopidogrelu zvýšena o dalších 300 mg a ticagreloru o 90 mg. V celém souboru byl kombinovaný ukazatel KV smrt//IM/CMP 11,7 % v clopidogrelové a 9,8 % v ticagrelorové skupině (HR 0,84; 95% CI 0,77–0,92; p < 0,001). V ticagrelorové skupině byla KV mortalita nižší o 21 % (5,1 % vs 4,0 %; p = 0,001), rovněž bylo méně trombóz ve stentu (1,9 % vs 1,3 %; p < 0,01) bez rozdílu ve výskytu CMP nebo závažného krvácení. U pacientů s následným CABG redukoval ticagrelor časnou i pozdní mortalitu bez zvýšeného rizika krvácení a je doporučeno jeho znovunasazení co nejdříve v bezpečném intervalu po operaci [16]. Výše uvedené závěry jsou podkladem pro doporučení Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology [ESC] guidelines) pro AA léčbu NSTE-AKS [17] (tab. 2).

Protidestičková léčba u pacientů se STEMI

ASA tvoří základ léčby stejně jako u NSE-AKS.

Clopidogrel je preferován v saturační dávce 600 mg a udržovací 75 mg především u pacientů indikovaných k direktní PCI [18]. V současné době je primárně doporučován v případě, že účinnější destičkové inhibitory jsou kontraindikovány nebo jsou nedostupné.

Prasugrel ve studii TRITON-TIMI 38 prokazoval u pacientů se STEMI ještě výraznější benefit než u pacientů s NSTE-AKS [19]. Kombinovaný ukazatel KV smrt/IM/CMP byl 30. den v prasugrelové skupině 6,5 %, v clopidogrelové 9,5 % (HR 0,68; 95% CI 0,54–0,87; p = 0,0017), za 15 měsíců efekt přetrvával (10,0 % vs 12,4 %; HR 0,79; 95% CI 0,65–0,97; p = 0,0221). U pacientů bez CABG nebyl zaznamenán vyšší výskyt závažného nebo život ohrožujícího krvácení za 30 dní (p = 0,3359) ani za 15 měsíců (p = 0,6451).

Ticagrelor byl ve studii PLATO srovnáván s clopidogrelem u nemocných s plánovanou invazivní strategií (NSTE-AKS i STEMI). Kombinovaný ukazatel KV smrt/IM/CMP byl v jednom roce v clopidogrelové skupině 10,7 % a v ticagrelorové skupině 9,0 % (HR 0,84; 95% CI 0,75–0,94; p = 0,0025). Mezi oběma skupinami nebyl rozdíl v závažném krvácení [20].

Doporučená doba podávání duální AA je jeden rok u všech pacientů po PCI pro AKS (NSTE i STEMI) bez ohledu na použitý typ stentu [17,21]. Doporučení ESC a European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) pro AA léčbu u pacientů s primární PCI pro STEMI rovněž vycházejí z výše uvedených studií [21] a jsou uvedeny v tab. 3.

Současné podávání inhibitorů protonové pumpy

Stále diskutovaným tématem je současné podávání destičkových inhibitorů a inhibitorů protonové pumpy (PPI), především omeprazolu. PPI inhibující CYP2C19 (hlavně omeprazol) snižují clopidogrelem indukovanou inhibici destiček in vitro. Randomizovaná studie testující omeprazol v kombinaci s clopido­grelem neprokázala zvýšenou četnost ischemických příhod při snížení výskytu krvácení z horního gastrointestinálního traktu, jednalo se ale o pacienty s nízkým rizikem [22]. Dle doporučení ESC je vhodnější omeprazol v kombinaci s clopidogrelem dle možností vynechat. Inhibitory PPI je doporučeno podat v kombinaci s duální AA léčbou u pacientů s anamnézou krvácení nebo vředu horního gastrointestinálního traktu, event. u rizikových faktorů, jako jsou např. Helicobacter pylori, věk ≥ 65 let, léčba antikoagulancii nebo steroidy (třída IA) [17]. Efekt prasugrelu není současným podáváním PPI ovlivněn [23]. Pochybnosti o negativním vlivu PPI na působení AA preparátů přináší studie PLATO [24]. Roční kombinovaný ukazatel byl horší u pacientů současně léčených PPI proti neléčeným jak ve skupině clopidogrelové (13,0 % vs 10,9 %), tak ticagrelorové (11,0 % vs 9,2 %). Pacienti léčení např. H2 blokátory měli stejné riziko jako pacienti léčení PPI. Vzhledem k tomu, že PPI neinterferují s metabolizmem ticagreloru, uzavírají autoři studie, že horší prognóza pacientů léčených PPI znamená, že se primárně jedná o pacienty s vysokým rizikem. Tito pacienti mají také vyšší riziko krvácení. Pokud by PPI interferovaly s metabolizmem clopidogrelu a ticagreloru, byl by očekáván nižší protidestičkový účinek a nižší četnost krvácení, ale skutečnost je opačná. Ve zdůvodněných případech je podle evropských i amerických doporučení současné podávání PPI a AA indikováno a prospěšné [17,25].

Plánovaný operační výkon

Většinu chirurgických výkonů je možno provést i při duální antiagregační terapii. U rizikovějších operací se doporučuje vysadit clopidogrel pět dnů, prasugrel sedm dnů a ticagrelor pět dnů před výkonem [17]. U vysoce rizikových pacientů s AKS, kde by vysazení duální AA léčby mohlo být nebezpečné, je jednou z možností převedení na nízkomolekulární heparin, dále je zvažováno podání inhibitorů destičkových receptorů IIb/IIIa s krátkým poločasem (tirofiban, eptifibatid). Další možností je překlenutí období do operace reverzibilním inhibitorem P2Y12 cangrelorem. Cangrelor je intravenózní, velmi krátce působící blokátor. Ve studii CHAMPION nebyl u AKS lepší v i. v. infuzi před PCI a 2 hod po PCI než nasycovací dávka clopidogrelu 600 mg [26] a jeho distribuce byla zastavena. U pacientů s AKS nebo po implantaci stentu, kteří čekali na CABG, prokázala studie BRIDGE výrazné snížení reaktivity destiček u cangreloru ve srovnání s placebem (98,9 % vs 19,0 %; RR 5,2; p = 0,001) při srovnatelném riziku krvácení při CABG (11,8 % vs 10,4 %; RR 1,1; p = 0,763) [27]. Cangrelor se v současné době jeví jako možný vhodný preparát k překlenutí období do operace (např. CABG), jeho dostupnost bude ujasněna na základně výsledku probíhající studie CHAMPION-PHOENIX srovnávající tento lék s clopidogrelem u pacientů s PCI jak u AKS, tak u výkonů elektivních.

Závěr

Prasugrel i ticagrelor vykazují rychlejší, účinnější a konstantnější efekt než clopidogrel a měly by jej u AKS nahradit. V současné době brání jejich širšímu použití podstatně vyšší cena. Současné podávání PPI je indikováno po zvážení poměru benefit/riziko. Cangrelor může být jednou z teoretických možností překlenutí intervalu mezi vysazením duální AA léčby a plánovanou operací po AKS.

Doručeno do redakce 20. 3. 2012

Přijato po recenzi 6. 4. 2012

MUDr. Roman Štípal, CSc.

_{I. interní klinika – kardiologická FN Olomouc}

roman.stipal@fnol.cz