Účinnosť a bezpečnosť nových antikoagulancií v reálnej klinickej praxi

Súhrn

Výsledky série štyroch veľkých randomizovaných klinických štúdií s dabigatranom, rivaroxabanom, apixabanom a edoxabanom v porovnaní s warfarínom potvrdili vyššiu účinnosť a bezpečnosť inovatívnej liečby voči warfarínu. Hlavný prínos spočíva predovšetkým v dramatickej redukcii výskytu intrakraniálneho krvácania, ako aj v účinnejšej redukcii tromboembolizmu. Údaje z klinickej praxe (z anglického tzv. real world data – RWD) predstavujú doplnkový zdroj informácií o bezpečnosti a účinnosti jednotlivých molekúl antagonistov vitamínu K (NOAK). Treba ich vnímať ako komplementárnu informáciu doplňujúcu výsledky randomizovaných štúdií. S výnimkou edoxabanu už máme v súčasnosti k dispozícii dostatok informácií o efektivite a bezpečnosti liečiv z RWD analýz. Cieľom tejto prehľadovej práce je prezentovať stále bohužiaľ málo známe, ale dôležité výsledky analýz bezpečnosti a účinnosti NOAK z reálnej klinickej praxe a apelovať na ich prínos k zodpovedaniu otázok o skutočnej účinnosti a bezpečnosti jednotlivých molekúl NOAK v klinickej praxi.

Klíčová slova:

direktné antikoagulanciá – randomizované kontrolované štúdie – analýzy z klinickej praxe

Úvod

Zavedenie perorálnych antikoagulancií (OAK) nahradzujúcich antagonistov vitamínu K (NOAK) do klinickej praxe v ostatných rokoch predstavuje jednu z najvýznamnejších inovácií kardiovaskulárnej terapie súčasnosti. Výsledky randomizovaných štúdií porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť na skupine viac ako 80 tisíc pacientov preukázali významnú superioritu NOAK voči warfarínu predovšetkým vo výraznom znížení výskytu intrakraniálneho krvácania [1–5], superioritu (dabigatran), resp. non-inferioritu voči warfarínu v redukcii ischemických CMP (platí pre ostatné NOAK) [2–5]. Tieto výsledky medicíny dôkazov sa rýchlo premietli do odporúčaní svetových odborných spoločností a následne do našej klinickej praxe [1]. V súčasnosti sú NOAK aplikované už u miliónov pacientov a analýza ich používania nám dáva možnosť získať informácie, ktoré sme doteraz k dispozícii nemali.

Údaje z klinickej praxe týkajúce sa nových direktných antikoagulancií

Mnoho diskusií vyvolali výsledky randomizovaných klinických štúdií (RKŠ) s jednotlivými NOAK-mi, resp. metaanalýzy týchto prác, ktoré ukázali zvýšený výskyt gastrointestinálneho (GIT) krvácania u pacientov užívajúcich NOAK v porovnaní s terapiou warfarínom [6,7]. Liečba NOAK globálne zvyšovala toto riziko až 1,25násobne. Tieto prekvapivé výsledky boli impulzom spustenia ďalších sledovaní zameraných primárne na problematiku bezpečnosti inovatívnej terapie. Ide predovšetkým o analýzy údajov z registrov zdravotných poisťovní a iných pacientskych organizácií, ktoré sú prezentované vo forme tzv. real world data (RWD) analýz. Výsledky týchto prác nie sú odbornej verejnosti tak známe, ako výsledky RKŠ. Predstavujú však dôležitý zdroj informácií predovšetkým o bezpečnosti jednotlivých NOAK. Tieto práce prinášajú nové významné informácie dôležité pre každého lekára, ktorý samostatne indikuje antikoagulačnú liečbu. I na Slovensku platí, že každý lekár, ktorý sleduje pacienta liečeného NOAK, je zo zákona povinný hlásiť každý nežiadúci či vedľajší účinok alebo významnú liekovú interakciu Štátnemu úradu pre kontrolu liečiv (ŠÚKL). Tým sa všetci, ktorí týchto pacientov manažujeme, podieľame na vytváraní bezpečnostných RWD analýz v našich domácich podmienkach.

Dabigatran v klinickej štúdii RE-LY preukázal v porovnaní s warfarínom priaznivý účinnostný a bezpečnostný profil [2]. Toto priaznivé pôsobenie dabigatranu potvrdili RWD analýzy z nezávislých zdrojov. Larsen et al [8] publikovali výsledky prospektívneho sledovania troch dánskych a nórskych zdravotníckych registrov z rokov 2011–2015, v ktorých autori porovnávali účinnosť a bezpečnosť liečby chorých s fibriláciou predsiení (FP). Išlo o pacientov s nevalvulárnou FP, ktorí doteraz neužívali žiadne OAK. Pacienti boli de novo liečení dabigatranom, apixabanom, rivaroxabanom alebo warfarínom (n = 61 678; z toho 12 701 dabigatran, 6 349 apixaban, 7 192 rivaroxaban, 35 436 warfarín). Pacienti užívajúci dabigatran alebo apixaban mali signifikantne menej krvácaní a úmrtí v porovnaní s liečbou rivaroxabanom a warfarínom. Podobné výsledky priniesla aj analýza údajov z troch dánskych registrov publikovaná Gorst-Rasmussenom et al v roku 2016 [9]. Aj tu išlo o chorých de novo nastavených na OAK. Spolu sledovali 22 358 chorých, z toho 3 588 užívalo dabigatran 110 mg, 5 320 dabigatran 150 mg, 776 rivaroxaban 15 mg, 1 629 rivaroxaban 20 mg, a 11 045 warfarín. Skupina liečených dabigatranom preukázala nižší výskyt krvácania a mortalitu ako rivaroxaban. Obe citované škandinávske práce vznikli bez podpory farmaceutických firiem. Podobnú analýzu publikovali Tepper et al v novembri 2018 [10]. Išlo o retrospektívne sledovanie pacientov z registra zdravotníckej databázy MarketScan. Analyzovaná bola preskripcia NOAK v rokoch 2013–2014. Podobne ako v predošlých prípadoch išlo primárne o analýzu bezpečnosti liečby u de novo antikoagulovaných pacientov (n = 60 277; z toho 20 963 užívalo dabigatran, 30 529 rivaroxaban, 8 785 apixaban). Táto RWD štúdia priniesla významné poznatky o bezpečnosti antikoagulancií v skupine starých a veľmi starých pacientov, priemerný vek v súbore bol 70 rokov. Liečba dabigatranom bola v porovnaní s apixabanom rovnako bezpečná, v oboch skupinách pacientov bol dokumentovaný rovnaký výskyt intrakraniálneho, veľkého alebo akéhokoľvek krvácania. V sledovanom rozsiahlom súbore viedla liečba rivaroxabanom k signifikantne vyššiemu počtu všetkých typov krvácaní ako liečba oboma komparatórmi. Prácu s podobným dizajnom zameraným primárne na analýzu bezpečnosti, tj. výskyt krvácaní publikovali i Lin et al v roku 2015 [11]. Do sledovania bolo zaradených spolu 35 757 pacientov (2 440 dabigatran, 6 407 rivaroxaban, 2 038 apixaban, 24 872 warfarín). Ich priemerný vek bol 70 rokov. Analýza údajov ukázala, že dabigatran a apixaban sa spájal so signifikantne nižším rizikom krvácania oproti liečbe rivaroxabanom alebo warfarínom [11]. Bezpečnosť inovatívnej terapie sledovali práce Amina et al a Lipa et al [12,13]. Amin na rozsiahlom súbore (n = 48 962) a Lip na menšom súbore (n = 4 828) ukázali, že liečba dabigatranom bola spojená s rovnakým rizikom veľkého krvácania ako liečba apixabanom, naopak rivaroxaban a warfarín mali vyšší výskyt veľkých krvácaní. V roku 2016 Graham et al [14] publikovali analýzu údajov získaných z databázy americkej poisťovne Medicare. Išlo o rozsahom doteraz najrozsiahlejšiu analýzu – zahrnula viac ako 118 000 pacientov liečených v rokoch 2011–2014. Prácu, na rozdiel od vyššie citovaných prác, organizačne a finančne zabezpečoval americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) s cieľom zabezpečiť neutralitu a objektivitu výsledkov. Sledovaní boli len novonastavení chorí s FP vo veku ≥ 65 rokov. Začali užívať dabigatran 150 mg, alebo rivaroxaban 20 mg (52 240 vs. 66 651). V tomto súbore bol sledovaný výskyt ischemickej cievnej mozgovej príhody (iCMP, intrakraniálneho krvácania, veľkého extrakraniálneho krvácania, veľkého GIT krvácania a mortalita. Výsledky ukázali, že liečba rivaroxabanom bola spojená so štatisticky signifikantne vyšším rizikom vzniku veľkého extrakraniálneho krvácania, veľkého GIT krvácania a intrakraniálneho krvácania v porovnaní s dabigatranom. V podskupine pacientov >75 rokov sa liečba rivaroxabanom spájala aj s horšou prognózou
seniorov.

Apixaban – nezávislá analýza údajov z databázy Optum Labs Data Warehouse, publikovaná Yao X et al [15] s finančnou a organizačnou podporou Mayo Clinic, hodnotila efektivitu a bezpečnosť použitia dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu vs. warfarín u pacientov s FP. Štúdia overovala implementáciu údajov z RKS v podmienkach reálnej klinickej praxe. Bola to zatiaľ najväčšia nezávislá RWD analýza OAK z hľadiska účinnosti aj bezpečnosti. Z databázy súkromných poisťovní sa podarilo získať údaje od 125 243 pacientov liečených v rokoch 2010–2015. Výsledky tejto real life analýzy boli nasledovné: podobne ako v študii ARISTOTLE mal apixaban signifikantne nižší výskyt tromboembolizmu oproti warfarínu. Dabigatran a rivaroxaban mali porovnateľný výskyt tromboembolizmu ako skupina s warfarínom. Z hľadiska výskytu závažných krvácaní sa ukázalo, že apixaban a dabigatran mali signifikantne nižší výskyt závažných krvácaní vs. warfarín, rivaroxaban mal výskyt závažných krvácaní porovnateľný s warfarínom. Podobná, tiež nezávislá americká real life analýza údajov autorov Noseworthy et al [16] ukázala rovnakú účinnosť všetkých troch porovnávaných molekúl z hľadiska výskytu tromboembolizmu, no z hľadiska výskytu závažných krvácaní bol apixaban bezpečnejší ako dabigatran, a ten bezpečnejší ako rivaroxaban. Tretia americká RWD analýza publikovaná Abrahamovou et al [17] sa zameriala na výskyt GIT krvácaní. Táto veľká populačná štúdia zahŕňala súbor pacientov s FP užívajúcich dabigatran, rivaroxaban a apixaban medzi rokmi 2010 a 2015. Z jej výsledkov vyplynulo, že najmenej GIT krvácaní sa vyskytovalo u chorých liečených apixabanom. Apixaban sa ukázal byť bezpečnejší ako warfarín aj u seniorov nad 65 rokov, ako aj u chorých nad 75 rokov s vysokým podielom tzv. fragilných pacientov v analýze Kamblea et al. V tejto práci si apixaban zachoval lepšiu účinnosť, ale aj bezpečnosť aj u fragilných
pacientov [18].

Rivaroxaban – aj tento preparát má k dispozícii údaje medicíny dôkazov z registrov XANTUS, REVISIT-US a RELIEF [19,20]. Cieľom týchto prác bolo overiť výsledky štúdie ROCKET-AF aj v každodenne praxi. Vzhľadom na nižšie riziko populácie liečenej rivaroxabanom v reálnej klinickej praxi sa vyskytovali sledované ukazovatele porovnateľne alebo menej často v reálnom živote ako bol ich výskyt v štúdii ROCKET-AF. XANTUS a ostatné dva registre tak rozšírili dostupné dôkazy pre použitie rivaroxabanu u pacientov s nižším rizikom CMP a potvrdili nízky výskyt iCMP a závažných krvácaní v reálnej klinickej praxi. Štúdia REVISIT-US spracovala údaje o používaní NOAK a warfarínu počas 35mesačného sledovania u takmer 31 tisíc pacientov. Porovnávala výskyt tromboembolických komplikácií u pacientov s FP užívajúcich rivaroxaban alebo apixaban. Získané údaje boli porovnávané s warfarínom. Analýza potvrdila, že tromboprofylaxia rivaroxabanom a apixabanom má v porovnaní s warfarínom dramaticky nižšiu incidenciu obávaného intrakraniálneho krvácania – riziko obávaných intrakraniálnych krvácaní znižujú v porovnaní s warfarínom až viac ako o polovicu (47–62 %). Štúdia REAFFIRM [21] porovnávala účinnosť a bezpečnosť liečby rivaroxabanom, apixabanom a dabigatranom oproti warfarínu u vysokorizikových chorých po prekonanej iCMP a súčasným výskytom nevalvulárnej FP. Išlo o pacientov z americkej databázy MarketScan z obdobia rokov 2012–2015. Výsledky ukázali, že použitie inovatívnej terapie vo všeobecnosti malo výsledky konzistentné s ich účinkami
v základných RKŠ.

Edoxaban – nedávne zavedenie medikamentu do klinickej praxe je príčinou toho, že v súčasnosti ešte nemáme publikované údaje z registrov zdravotných poisťovní o efektivite a bezpečnosti edoxabanu v každodennej praxi. V súčasnosti prebiehajú vstupné vyšetrenia chorých, ktorí budú zaradení do globálneho tzv. ETNA (Edoxaban Treatment in routiNe clinical prActice) programu, ktorý vznikol s cieľom poskytnúť tzv. RWD týkajúce sa predovšetkým bezpečnosti, ale aj účinnosti terapie edoxabanom u chorých s FP. Štúdia ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulAtion with Factor Xa next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48) ukázala, že edoxaban bol non­iferiórny voči warfarínu v prevencii tromboembolizmu. Bezpečnosť inovatívnej terapie edoxabanom však bola významne vyššia. Liečba edoxabanom viedla k nižšiemu výskytu závažných krvácaní. Cieľom organizátorov ETNA-AF je zaradiť a sledovať viac ako 28 000 pacientov užívajúcich edoxaban a porovnať bezpečnosť a účinnosť takejto terapie s liečbou warfarínom, alebo ostatnými NOAK [22].

Záver

Výsledky analýz údajov z rôznych zdravotníckych registrov a zdravotných poisťovní môžu zlepšiť naše poznanie o bezpečnosti a účinnosti inovatívnych antikoagulancií. Údaje RWD však treba vnímať ako komplementárnu informáciu, ktorá len dopĺňa výsledky RKŠ v bežnej každodennej praxi. Tieto databázy zahŕňajú údaje o pacientoch s rôznym rizikovým profilom tromboembolizmu i krvácania užívajúcich rôzne dávky účinných látok. Vyššie dávky liečiva sú samozrejme spojené s vyšším rizikom vzniku krvácaní. Podobne aj výskyt rôznych komorbidít ovplyvňujúcich vznik krvácaní, ale i CMP bol v rôznych RWD analýzach rôzny. Preto je nutné zdôrazniť, že tento typ analýz nedovoľuje extrapolovat' zistené výsledky na priame porovnávania medzi jednotlivými molekulami NOAK. Inými slovami, posolstvo týchto údajov nie je možné zjednodušiť na konštatovanie, že niektorá molekula je lepšia či horšia, bezpečnejšia vs. rizikovejšia ako konkurencia. Hlavným faktorom rozhodujúcim o použití určitého antikoagulancia musí byť predovšetkým výborná znalosť výsledkov RKŠ, výsledky RWD poskytujú dôležité doplnkové informácie.

Doručeno do redakce: 7. 1. 2019

Přijato po recenzi: 29. 1. 2019

MU Dr. Peter Olexa, PhD.

www.lvn.cz

olexapet@yahoo.com