Štúdium lokálnych anestetík – časť 194*Hodnotenie karbopolových hydrogélov s lidokaínom

Súhrn

Predmetom tohto príspevku je formulácia a hodnotenie dermálneho polotuhého lieku – karbopolového hydrogélu s obsahom roztoku Bukofitu, chloridu zinočnatého a lokálneho anestetika – lidokaínu. Hydrogély sa hodnotili po 2, 7, 14, 28 dňoch po príprave. Skladované boli pri teplote 5 °C ± 0,2 °C. Všetky pripravené hydrogély boli stabilné z hľadiska pH hodnoty a reologických parametrov. Zo zistených reologických parametrov a zostrojených tokových kriviek vyplýva, že všetky hodnotené gély sú nenewtonské tixotropné sústavy. Na základe extenzometrického merania boli zistené zvýšené hodnoty deformácie, čo znamená, že sa tieto gély budú na sliznici lepšie rozotierať, čím sa zvýši možnosť lepšej difúzie liečiv do sliznice. Vyhodnotením výsledkov môžeme konštatovať, že pripravené hydrogély vykazujú vhodné technologické parametre, a tak sa môžu v budúcnosti stať potenciálnym liekom pri rôznych zápaloch dutiny ústnej.

Kľúčové slová:
hydrogél – Bukofit – lidokaín – reologické parametre

Úvod

V posledných rokoch sa zintenzívnilo úsilie vyvinúť orálne adhezívne liekové formy, ktoré v ústnej dutine zabezpečia absorpciu v nich obsiahnutých liečiv. Výsledkom týchto snáh sú orálne adhézne liekové formy pre relatívne široký sortiment rôznych liečiv a terapeutických skupín, ktoré sú sčasti ešte vo vývoji, no mnohé už v klinickom skúšaní ¹⁾.

Použitie systémov, ktoré nemajú mukoadhezívne vlastnosti, má veľa nevýhod. Takéto systémy majú v mieste účinku obmedzené pôsobenie, ktoré je spôsobené hlavne účinkom slín, rýchlej obnovy epiteliálnych buniek na sliznici ústnej dutiny a prispieva k tomu aj žuvanie ²⁾.

Identifikovali sa niektoré polyméry, ktoré disponujú mukoadhezívnymi vlastnosťami. Patrí tu napr. kyselina polyakrylová, étery celulózy, chitosan a ďalšie. Najväčší záujem je však venovaný karbomérom – Carbopolu 3).

Schopnosť karbomérov vytvárať mukoadhezívne interakcie je daná vysokým počtom karboxylových skupín pozdĺž proteínového reťazca polyméru, ktoré uľahčujú vytváranie vodíkových väzieb medzi slizničným povrchom membrány ³⁾. Je známe, že Carbopol^® 940 sa uplatňuje nielen ako gélotvorná látka, ale využívajú sa aj jeho bioadhezívne vlastnosti ⁴⁾. Ghaly ⁵⁾ študoval vplyv teploty na reologické vlastnosti gélov z Carbopolu^® 940 s piroxikamom. Podobne Santoyo a Yagartua ⁶⁾ študovali vplyv mastných kyselín na perkutánnu absorpciu piroxikamu.

S vývojom bioadhezívnych liekových foriem sú spojené aj výhody týchto terapeutických systémov. Medzi ne patrí napr. inhibícia proteolytických enzýmov, modulácia epitelovej permeability (zlepšenie penetrácie), indukcia vezikulárních transportných mechanizmov (endocytóza) a účinok lieku na danom aplikačnom mieste dlhší čas, čím sa zlepšuje biologická dostupnosť, a tým aj účinok pacienta ¹⁾.

Karboméry dobre absorbujú vodu, hydratujú sa a napučiavajú. Zaraďujú sa aj medzi kandidátov pre prípravu liekových foriem s riadeným uvoľňovaním⁷⁾.

Táto práca nadväzuje na výsledky predchádzajúcich štúdií ^{8, 9)}, na základe ktorých sa vybrali vhodné koncentrácie Carbopolu^® 940, trolamínu, polysorbátu 80, Bukofitu a chloridu zinočnatého. Gély s obsahom týchto zložiek vykazovali plastický charakter. Príčinou tejto premeny bol chlorid zinočnatý. Práve táto zložka upravuje reologické parametre gélov, to znamená znižuje štruktúrnu viskozitu a hodnotu hraničného napätia ⁸⁾.  

POKUSNÁ ČASŤ 

Použité chemikálie

Bukofit roztok (Calendula a. s., SR); chlorid zinočnatý (Zinci chloridum SL 1 – Lachema, o.p., ČR); lidokaíniumchlorid (Lidocaini hydrochloridum SL 1 – Astra (Švédsko); Carbopol^® 940 (Noveon, Inc., USA); čistená voda (Aqua purificata SL 1 – FaF UK, SR); trolamín (Trolaminum SL – Slovakofarma a.s., SR); polysorbát 80 (Polysorbatum 80 SL 1 – Sklochem – Agroekolab, SR); koncentrovaná kyselina chlorovodíková (Acidum hydrochloridum concentratum – Lachema, o.p., ČR).

Použité prístroje

Analytické váhy – Kern & Sohn GmbH (Nemecko); elektrická miešačka – VEB ML W Prűfgeräte – Werk (Nemecko); Viskotester VT 500 – Haake Mess-Technik GmbH (Nemecko), extenzometer – vyrobené na Katedre galenickej farmácie FaF UK, Bratislava (Slovensko) ; pH meter – Metrohm (Švajčiarsko).

Zloženie hydrogélov

Pripravili sa 1,5% gély Carbopolu^® 940 (CAR) s prísadou: 6 % Bukofit (BUK), 0,3 % chlorid zinočnatý, 2 % trolamín (TA); 0,1 % polysorbát 80 (PLY 80) a liečivom lidokaín (LID) v koncentráciách 0,5 %; 1 %; 2 % a bez prísad.

Vzorka č. 1: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80

Vzorka č. 2: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 0,5 % LID

Vzorka č. 3: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 1 % LID

Vzorka č. 4: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 2 % LID

Vzorka č. 5: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 0,3 % ZnCl₂ + 6 % BUK

Vzorka č. 6: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 0,3 % ZnCl₂ + 6 % BUK + 0,5 % LID

Vzorka č. 7: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 0,3 % ZnCl₂ + 6 % BUK + 1 % LID

Vzorka č. 8: 1,5 % CAR + 2 % TA + 0,1 % PLY 80 + 0,3 % ZnCl₂ + 6 % BUK + 2 % LID

Stanovenie tokových vlastností

Reologické vlastnosti hydrogélov sa stanovili po 2, 7, 14 a 28 dňoch po príprave hydrogélov podľa práce ⁹⁾.

Extenzometria

Na meranie extenzometrických hodnôt pripravených hydrogélov sa použil reometer, ktorý deformuje tlakom – extenzometer.

Stanovenie pH gélov

pH sa meralo po 2, 7, 14 a 28 dňoch po príprave hydrogélov na pH-metri Metrohm, ktorý bol kalibrovaný dvoma referenčnými tlmivými roztokmi – ftalanovým o pH 4 ± 0,02 a boritanovým o pH 9 ± 0,02 pri 20 ± 0,2 oC.  

DISKUSIA 

Pripravilo sa 8 vzoriek hydrogélu Carbopolu^® 940 s rôznymi koncentráciami Bukofitu, chloridu zinočnatého a lidokaínu.

V prvom kroku sme zisťovali vplyv lidokaínu na samotný hydrogél (blank). Na neutralizáciu hydrogélu sa použil trolamín. Súčasťou blanku bol aj neiónový tenzid polysorbát 80. Do vzoriek sa postupne pridával 0,5 %, 1 % a 2 % lidokaín. Z hodnôt štruktúrnej viskozity 2 % gélov Carbopolu^® 940 s prísadou lidokaínu sa zistilo, že počas doby skladovania nedochádzalo k zmene stability pripravených gélov vplyvom lidokaínu. Lidokaín svojou prítomnosťou mierne znížil štruktúrnu viskozitu gélov Carbopolu^® 940, a to v poradí 0,5 % LID > 1 % LID > 2 % LID. Gély Carbopolu s 0,5 %, 1 %, 2 % lidokaínu mali charakter tixotropných sústav.

Hodnoty štruktúrnej viskozity gélov Carbopolu^® 940 sme zaznamenávali počas 2, 7, 14 a 28 dní pri najväčšom rýchlostnom spáde (D = 644,4 s-1). Tieto hodnoty sa počas 28 dní významne nezmenili.

pH sa počas skladovania v priebehu 28 dní udržiavalo v rozmedzí 6,5–6,9, čo je v súlade s údajmi v literatúre, ktorá uvádza optimum pH v dutine ústnej od 5,5–10,5 ¹¹⁾.

Pri meraní viskozity vzoriek po 2, 7, 14 a 28 dňoch sa zistilo, že lidokaín nemá významný vplyv na pH pripravených hydrogélov.

Ďalšie vzorky obsahovali okrem 0,5 %, 1 % a 2 % lidoakínu aj 6 % Bukofitu a 0,3 % chloridu zinočnatého. Aj tieto vzorky boli počas celej doby skladovania stále a pH sa takmer nemenilo. Pohybovalo sa v rozmedzí 5,8–6,4.

Reologické vlastnosti týchto vzoriek boli do značnej miery ovplyvnené chloridom zinočnatým. Tým sa dokázalo tvrdenie z literatúry ⁸⁾, že chlorid zinočnatý ovplyvňuje reologické parametre preparátu, to znamená, že znižuje štruktúrnu viskozitu a hodnotu hraničného napätia.

Na základe tokových kriviek (obr. 1, 2, 3) sa dá konštatovať, že gély s obsahom 0,3 % ZnCl₂, 6 % Bukofitu a rôznymi koncentráciami lidokaínu (0,5 %, 1 %, 2 %) mali už po 2 dňoch charakter tixotropných sústav s malou mierou tixotropie. Rovnaký charakter mali gély aj po 7, 14 a 28 dňoch.

Obrázok 4 znázorňuje hodnoty štruktúrnej viskozity gélov Carbopolu^® 940 s 0,3 % ZnCl₂, 6 % Bukofitom a rôznymi koncentráciami lidokaínu (0,5 %, 1 %, 2 %) pri najvyššom rýchlostnom spáde (D = 644,4 s-1) počas 2, 7, 14 a 28 dní. Zistilo sa, že v závislosti od času sa viskozita gélov významne nemenila, čo poukazuje na stabilitu pripravených gélov. Hodnoty štruktúrnej viskozity sa znižovali v poradí vzorka č. 6 > vzorka č. 7 > vzorka č. 8.

Zo zistených reologických parametrov a zostrojených tokových kriviek vyplýva, že všetky hodnotené gély sú nenewtonské tixotropné sústavy.

Všetky pripravené hydrogély boli počas celej doby skladovania stále aj napriek tomu, že sa nepoužili žiadne konzervačné látky, ktoré by zabránili množeniu sa baktérií.

Extenzometricky namerané zvýšené hodnoty deformácie znamenajú, že sa tieto gély budú na sliznici lepšie rozotierať, čo zvýši pohodlie pacienta. Pre túto dobrú roztierateľnosť sú karbomérové gély veľmi obľúbené. Extenzometrické merania pripravených hydrogélov (vzorka č. 1, 6, 7, 8) sa realizovali po 7 a 28 dňoch (obr. 5, 6). Z nameraných hodnôt vyplýva, že pridaním chloridu zinočnatého, Bukofitu a lidokaínu sa znížila viskozita a zlepšila sa roztierateľnosť gélu na sliznici oproti blanku. Blank mal nižšie hodnoty polomeru, a tým aj obsah kruhovej plochy, ktorý bol pokrytý vzorkou. 

ZÁVER 

Na záver možno konštatovať, že z hľadiska stability a reologických vlastností sú všetky tri koncentrácie (0,5 %, 1 %, 2 %) lidokaínu vhodné pre praktické použitie. 

Tento výskum bol podporený grantom VEGA č. 1/0024/11.

Došlo 14. ledna 2011

Přijato 18. února 2011

Adresa pre korešpondenciu:

PharmDr. Petra Herdová

Katedra galenickej farmácie FaF UK

Odbojárov 10, 832 32 Bratislava, Slovenská republika

e-mail: herdova@fpharm.uniba.sk