Hypertyreózne stavy u geriatrických pacientov

Súhrn

V minulosti bola hypertyreóza považovaná za chorobu mladších ľudí, v súčasnosti sa s jej výskytom stretávame vo všetkých vekových skupinách. Hypertyreóza postihuje približne 2% žien a 0,2% mužov, pričom jej najčastejšou príčinou je Graves‑Basedowova choroba. Starší pacienti môžu vykazovať mnoho typických príznakov hypertyreózy, avšak, tak ako aj pri iných chorobách v starobe, môžu byť znaky a symptómy hypertyreózy u seniorov atypické a nešpecifické. Znaky hypertyreózy sa môžu zameniť so symptómami iných ochorení spojených so starobou, alebo so starobou samotnou. Hypertyreóza často imituje choroby najčastejšie postihnutých orgánov v staršom veku, napr. kardiovaskulárneho systému, a znaky samotnej hypertyreózy ostávajú časti nerozpoznané. Tyreotoxikóza môže zhoršovať preexistujúce choroby srdca, vyvolávať fibriláciu predsiení alebo zhoršovať príznaky angina pectoris. U seniorov je dôležité diagnostikovať aj subklinickú hypertyreózu. Laboratórne vyšetrenie tyreoideálneho statusu by malo byť ordinované všetkým pacientom s klasickými príznakmi hypertyreózy, seniorom s apatickými príznakmi nejasnej etiológie a pacientom s fibriláciou predsiení.

Kľúčové slová:
staroba – hypertyreóza – apatická hypertyreóza – Graves‑Basedowova choroba

Úvod

Hypertyreóza je klinický stav zapríčinený nadbytkom tyreoideálnych hormónov. Jej prevalencia v populácii závisí od geografických rozlišností, etnika a kritérií, podľa ktorých je hypertyreóza stanovovaná. V európskych štúdiách sa jej výskyt udáva v rozmedzí 0,5–2,3%. V minulosti bola hypertyreóza považovaná za chorobu mladších ľudí, v súčasnosti sa s jej výskytom stretávame vo všetkých vekových skupinách. Najčastejšou príčinou vzniku hypertyreózy je auto­imunitná Graves‑Basedowova choroba, z ďalších príčin je to najmä toxická nodózna struma a toxický adenóm. Nezriedka sa však stretávame aj s tzv. hypertyreosis factitia, teda iatrogénnou hypertyreózou pri predávkovaní preparátmi levotyroxínu [1]. Podľa niektorých štúdií sú v oblastiach s nízkym príjmom jódu časté toxické nodózne strumy a toxické adenómy, kým v oblastiach s dostatočným prívodom jódu je to najmä Graves‑Basedowova choroba. V našich podmienkach je hyperfunkcia štítnej žľazy na autoimunitnom podklade častejšia v mladšom veku, aj keď môže byť diagnostikovaná až v starobe. Hyperfunkcia na autonómnom podklade je naproti tomu častejšia v populácii narodenej pred rokom 1950, ktorá sa narodila a vyrastala v podmienkach relatívneho jódového deficitu [2]. U starších pacientov je navyše zvýšené riziko rozvoja hypertyreózy po užívaní preparátov s vysokým obsahom jódu (amiodaron, jódové kontrastné látky) a to najmä u jedincov s nodóznou strumou [3].

Hypertyreóza

Klasické symptómy hypertyreózy zahŕňajú najmä príznaky z aktivácie sympatikového nervového systému (tachykardia, nepokoj, nadmerné potenie) a hypermetabolizmus (hypertermia, strata hmotnosti, zvýšená chuť do jedla). Pri Graves‑Basedowovej chorobe je pomerne časté aj postihnutie retroorbitálneho tkaniva s rozvojom exoftalmu. U mladších jedincov s plne rozvinutými príznakmi je preto diagnostika hypertyreózy pomerne jednoduchá. U starších ľudí však hypertyreóza často prebieha oligosymptomaticky, asi v 15% až ako apatická hypertyreóza, ďalšia tretina starších pacientov sa klinicky javí eutyreózna. Navyše, pri Graves‑Basedowovej chorobe je možná aj spontánna remisia ochorenia, a to najmä u pacientov po subtotálnej tyreoidektómii, u ktorých sa môže vyskytnúť tzv. rekurentná hypertyreóza. V medziobdobí môžu mať títo pacienti normálne hodnoty TSH a tyreoideálnych hormónov. Pri toxickej nodóznej strume spontánna remisia nevzniká [4].

Tachykardia sa vyskytuje vo viac než 50% geriatrických pacientov s hypertyreózou, typicky je prítomná aj počas spánku, ale je často asymptomatická. Môže však zhoršovať príznaky koronárnej choroby srdca (angina pectoris, infarkt myokardu) a srdcového zlyhania (tyreotoxické srdce, srdcové zlyhanie so zvýšeným srdcovým výdajom) a je spojená s vyššou morbiditou a mortalitou týchto pacientov [5]. Hypertyreóza navyše predisponuje k vzniku rôznych dys­rytmií, najmä fibrilácie predsiení, preto je vhodné u každého pacienta s novozistenou atriálnou fibriláciou realizovať screeningové vyšetrenie tyreocyty stimulujúceho hormónu – TSH. Tyreotoxická fibrilácia predsiení je pomerne častou príčinou tromboembolizmu. Očné príznaky pri Graves‑Basedowovej chorobe sa u starších ľudí vyskytujú zriedkavejšie ako v mladšej populácii, avšak vo všeobecnosti majú horšiu prognózu [6]. Pomerne typickým príznakom hypertyreózy je myopatia spojená so svalovou slabosťou, avšak tento príznak je často prehliadaný, pretože sa celková slabosť, atrofia svalov a nevýkonnosť pacienta dávajú do súvisu s jeho vekom a nedostatočnou trénovanosťou, event. s inými pridruženými ochoreniami [7]. Neurologické a psychiatrické príznaky zahŕňajú neuropatiu, agitovanosť, nepokoj, poruchy koncentrácie, príznaky demencie ale zvlášť u starších pacientov aj depresiu a letargiu [8]. Vzhľadom na zrýchlený metabolický obrat vzniká často osteopénia až osteoporóza so zvýšeným rizikom typických fraktúr (krčok femuru, zlomenina rádia loco typico apod.) [9]. Zväčšenie objemu štítnej žľazy je pomerne časté, ale struma je nezriedka malá a vzhľadom na prehĺbenú kyfózu v staršom veku je struma častejšie uložená hlbšie v hrudnej dutine. Ako už bolo uvedené vyššie, v populácii ľudí nad 60 rokov je častejší výskyt toxickej multinodóznej strumy a toxického adenómu. Nodózna struma zvyčajne rastie pomalšie, s menšími sprievodnými príznakmi, preto je u starších pacientov častejší výskyt retrosternálnej strumy, čo sťažuje jej operačné riešenie [10].

Diagnostika hypertyreózy je založená na stanovení nízkych plazmatických koncentrácií TSH, vysokých koncentrácií tyroxínu (tetrajódtyronín – T₄) a najmä jeho voľnej (free) frakcie – fT₄. U časti pacientov, najmä s toxickým adenómom a toxickou nodóznou strumou, sa môžeme stretnúť s vysokými koncentráciami trijódtyronínu (T3) a fT₃ pri normálnych alebo len mierne elevovaných hodnotách T₄ a fT₄ – hovoríme o tzv. T₃ tyreotoxikóze. Je však potrebné zdôrazniť, že v staršom veku si hodnotenie TSH vyžaduje určitú opatrnosť, pretože jeho koncentrácie v plazme môžu byť ovplyvnené prítomnosťou inej, netyreoideálnej choroby alebo užívaním niektorých liekov (dopamín a jeho agonisty, glukokortikoidy vo vyšších dávkach znižujú koncentrácie TSH v plazme). U pomerne veľkého množstva pacientov v staršom veku s koncentráciami TSH pod 0,1 mIU/l nie sú prítomné klinické znaky hypertyreózy a po kontrole TSH s odstupom času sa u nich zisťujú jeho normálne koncentrácie. Preto by sa diagnóza hypertyreózy u geriatrických pacientov mala vždy opierať skôr o pomer TSH/fT4 než o stanovenie samotného TSH [11–12].

Ďalšie vyšetrenia sú potrebné najmä v rámci diferenciálnej diagnostiky príčiny hypertyreózy. Vyšetrujú sa protilátky proti štítnej žľaze, najmä proti tyreoideálnej peroxidáze (anti‑TPO, TPOab) a proti tyreoglobulínu (anti‑TG, TGab). Zvýšený titer anti‑TPO predisponuje najmä k vzniku hypotyreózy. Ich pozitivita sa však vyskytuje aj približne u 0,4% pacientov s tyreotoxikózou a u 0,8% pacientov s latentnou hypertyreózou [13]. Z ďalších vyšetrení je pri podozrení na Graves‑Basedowovu chorobu vhodné vyšetrenie protilátok proti receptoru pre TSH (anti‑TSH, TRAK). Vyšetrenie štítnej žľazy ultrazvukom je dnes neoddeliteľnou súčasťou vyšetrenia pacienta s podozrením na tyreopatiu a podáva informácie o zmenách echogenity štítnej žľazy a event. uzloch v jej tkanive. Scintigrafia štítnej žľazy ako vyšetrenie zaťažujúce pacienta radiáciou má informatívny charakter len pri pátraní po príčine hypertyreózy [14].

V našich podmienkach je základom liečby tyreotoxikózy podávanie tyreostatík (propyltiouracyl, metimazol), aj keď viacero štúdií potvrdilo v staršej populácii výraznejší benefit liečby rádiojódom, pretože po tyreostatickej liečbe dochádza pomerne často k relapsom hypertyreózy so všetkými jej nežiaducimi prejavmi. Dlhodobé remisie Graves‑Basedowovej choroby pri podávaní tyerostatík sa podľa rozličných údajov dosiahli u 10–75% pacientov. Medzi klinické nálezy, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť dlhodobej remisie, patrí najmä malá struma a nedávny nástup hypertyreózy [15]. V súčasnosti nemáme k dispozícii diagnostický test, ktorý by predpovedal pravdepodobnosť relapsu v čase prerušenia tyreostatickej liečby. Jedným z najlepšie dokumentovaných faktorov dlhodobého úspechu tyreostatickej liečby je dĺžka jej trvania. Z výsledkov staršej štúdie vyplýva, že jednoročné trvanie remisie bolo dosiahnuté u 31% pacientov liečených tyreostatikami po dobu 6 mesiacoch, ale až u 82% pacientov liečených po dobu 2 rokov [16]. Aj keď sú k dipozícii dôkazy o pomerne vysokej účinnosti dlhodobej liečby tyreostatikami, po roku až dvoch tejto liečby je potrebné pacienta opäť dôkladne vyšetriť a zvážiť ďalší postup. Veľmi dlhá (nad dva roky) liečba tyreostatikami sa neodporúča (aj keď je možná), a to najmä z dôvodov potreby častejšieho monitorovania pacienta a zníženej compliance pri dlhodobej liečbe. Je vhodná najmä pre pacientov s relapsom ochorenia, ktorí sa chcú vyhnúť ablatívnej operácii štítnej žľazy alebo aplikácii rádiojódu. K relapsu Graves‑Basedowovej choroby najčastejšie dochádza do 6 mesiacov od prerušenia tyreostatickej liečby, avšak môže k nemu dôjsť aj po niekoľkých rokoch remisie.

Pri hypertyreóze spôsobenej toxickou nodóznou strumou alebo toxickým adenómom nedochádza ku spontánnej remisii. Tyreostatická terapia síce v týchto prípa­doch zníži sekréciu tyreoideálnych hormónov, avšak nie je vhodná ako dlhodobá liečba. U týchto pacientov je vhodnejšie operačné riešenie s následnou substitúciou, alebo v prípade starších pacientov liečba rádiojódom [15].

Po podaní rádiojódu by tyreostatická liečba mala byť podávaná len do začiatku účinku jeho podania, ktorý nastupuje pozvoľna, ale je trvalý. Navyše, po liečbe rádiojódom je časté mierne prechodné zhoršenie tyreotoxikózy pri uvoľňovaní tyreoideálnych hormónov zo štítnej žľazy postupne deštruovanej radiáciou. Pri liečbe Graves-Basedowovej choroby rádiojódom sa aktivita podaného rádiofarmaka pohybuje zvyčajne v rozmedzí 400–600 MBq, čo zodpovedá približne 200–250 Gy celkovej dávky absorbovaného žiarenia. U pacientov s primárnym (vôbec sa nepodarilo dosiahnuť eutyrózny alebo hypotyreózny stav) alebo sekundárnym zlyhaním liečby (pacienti dosiahli po podaní rádiojódu eutyreózny stav, po čase však došlo k relapsu hypertyreózy) sa pristupuje k podaniu druhej dávky rádiofarmaka, často s potrebou opätovného prechodného podávania tyreostatík. V liečbe toxickej nodóznej strumy alebo toxického adenómu sa používajú vyššie dávky rádiojódu (500–800 MBq) (tab. 1). Keďže pre staršieho pacienta je výhodnejšia dlhodobá hypotyreóza (ktorá sa dá pomerne jednoducho substituovať preparátmi levotyroxínu) než hypertyreóza, pristupuje sa u týchto pacientov k podávaniu skôr vyšších dávok rádiojódu [17–18].

Totálna tyreoidektómia je u starších pacientov s klasickou hypertyreózou vzhľadom na rôzne pridružené ochorenia indikovaná zriedkavo. Výnimkou sú liekmi (najčastejšie amiodaronom) indukované tyreotoxikózy – v prípade, že pacient výrazne profituje z liečby amiodaronom a jeho vysadenie z liečby by prinieslo vysoké riziko, pristupuje sa skôr k totálnej tyreoidektómii a následnej substitúcii levotyroxínom [19].

Ďalej sa v liečbe príznakov hypertyreózy uplatňujú najmä betablokátory, v minulosti sa často využívali aj neselektívne (metiprolol), v súčasnosti sa čoraz viac využívajú kardioselektívne antagonisty beta‑adrenergných receptorov. Pri vzniku fibrilácie predsiení je vhodná antikoagulačná liečba.

Subklinická hypertyreóza

Subklinickú hypertyreózu, ktorá je definovaná ako normálne koncentrácie fT₄ pri znížených koncentráciách TSH, je potrebné odlíšiť od iných klinických stavov, najmä od syndrómu eutyroidového chorého (non‑thyroidal illnes syndrome – NTIS). Prevalencia nízkych koncentrácií TSH v staršej populácii je pomerne vysoká – 1,5–12,5%, avšak riziko vzniku manifestnej hypertyreózy je u geriatrických pacientov pomerne nízke (do 10% všetkých pacientov s nízkym TSH). Ako už bolo spomenuté vyššie, u starých ľudí často dochádza k normalizácácii TSH pri jeho opakovanej kontrole [20–21]. Diferenciálna diagnostika stavov spojených s nízkymi koncentráciami TSH je uvedená v tab. 2.

Subklinická hypertyreóza v oblastiach s dostatočným prísunom jódu je najčastešie spojená so subklinickou Graves‑Basedowovou chorobou, toxickým adenómom alebo predávkovaním preparátmi levotyroxínu.

Pacienti so subklinickou hypertyreózou môžu vykazovať niektoré znaky hypertyreózy, ale väčšina z nich je bezpríznaková. Fibrilácia predsiení sa môže vyskytnúť až takmer v 20% pacientov so subklinickou hypertyreózou, u týchto pacientov bol zistený častejší výskyt nodulárnej strumy. Pacienti nad 60 rokov s nízkymi koncentráciami TSH majú trojnásobne zvýšené riziko vzniku fibrilácie predsiení v nasledujúcej dekáde života ako ich rovesníci s normálnymi hodnotami tyreocyty stimulujúceho hormónu [22]. Okrem toho, subklinická hypertyreóza je spojená s vyšším rizikom osteopénie a osteoporózy u postmenopauzálnych žien [23].

Podľa odporúčaní Americkej asociácie klinických endokrinológov, Americkej endokrinologickej spoločnosti a Americkej spoločnosti pre ochorenia štítnej žľazy je pri subklinickej hypertyreóze s hranične suprimovaným TSH (0,1–0,4 mIU/l) indikované pravidelné sledovanie pacienta, pri úplnej supresii TSH (< 0,1 mIU/l) je vhodná liečbe tyreostatikami, zvyčajne v nižšom dávkovaní ako pri klinicky manifestnej hypertyreóze [24].

T3 toxikóza

Ide o izolované zvýšenie koncentrácií T3 pri normálnych alebo znížených hodnotách T4 a fT4. Táto klinická jednotka sa nachádza takmer výlučne u starších osôb a podľa niektorých údajov je príčinou až 10% hypertyreóz v tejto vekovej skupine. Najčastejšie vzniká na podklade uzla produkujúceho T3, čo spätnou väzbou vedie k suprimácii koncentrácií TSH a T4. Podobne ako ostatné ochorenia štítnej žľazy v starobe, aj T3 toxikóza sa môže prejavovať atypicky, jej príznaky môžu byť prchavé a skryté v obrazoch iných, netyreoideálnych ochorení. Vzhľadom na nízke koncentrácie T4 sa niekedy môže zameniť za hypotyreózu, preto je v praxi potrebná vždy aj kontrola TSH [25].

Liekmi navodená hypertyreóza

Vzhľadom na polymorbiditu starších pacientov, ktorá je spojená s polypragmáziou, vzniká v tejto populácii zvýšené riziko liekmi navodenej hypertyreózy alebo riziko ovplyvnenia laboratórnych parametrov bez výraznejšieho vplyvu na funkciu štítnej žľazy. Medzi najznámejšie lieky spojené s rizikom hypertyreózy patrí amiodarón. Keďže je fibrilácia predsiení najčastejšou dysrytmiou v staršom veku, stretávame sa s jeho nežiaducimi účinkami častejšie práve v tejto vekovej skupine. V súčasnosti je však jeho podávanie indikované len v rámci snahy o udržanie srdcovej frekvencie pri permanentnej fibrilácii predsiení, pri kontrole rytmu nemá jeho podávanie výraznejší efekt. 100mg amiodarónu obsahuje približne 37,2mg jódu, čo znamená, že pri podávaní bežnej dávky dochádza k prekročeniu odporúčanej dennej dávky jódu (u starších ľudí cca 100 μg/24) približne tisícnásobne. Náhle prudké zvýšenie dodávky jódu môže vyústiť do vzniku hypertyreózy až tyreotoxickej krízy a to najmä u pacientov s multinodulárnou strumou, ktorá často obsahuje oblasti s autonómnou funkciou, ďalej u pacientov s horúcim uzlom alebo toxickým adenómom a u pacientov so strumou na podklade deficitu jódu [26]. Amiodarónom indukovaná hypertyreóza je častejšia práve v geografických oblastiach s nedostatočným príjmom jódu. Je však potrebné zdôrazniť, že liečba amiodaronom môže spôsobiť aj hypotyreózu a to najmä u pacientov s autoimunitnou tyreoiditídou, ako aj hypofunkčnú strumu – mechanizmom inhibície tvorby tyreoideálnych hormónov (Wolff‑Chaikoffov efekt), čo má za následok zvýšenie TSH a stimuláciu rastu štítnej žľazy [27]. V súčasnosti preto prevláda zvýšená opatrnosť pri podávaní amiodarónu u pacientov s akýmkoľvek ochorením štítnej žľazy, aj keď na tomto mieste je potrebné zdôrazniť, že podávanie amiodarónu pacientom s už rozvinutou hypotyreózou (najčastejšie na podklade deštrukcie tkaniva štítnej žľazy autoimunitným procesom pri Hashimotovej tyreioditíde), dostatočne substituovaných levotyroxínom, neprináša zvýšené riziko vzniku hypertyreózy.

Ďalšími liekmi, ktoré môžu spôsobiť hypertyreózu sú najmä rádiokontrastné látky s obsahom jódu, podávanie jodidu draselného, interferónu alfa (ktorý môže vyvolať aj hypotyreózu) a vo výnimočných prípadoch aj ošetrovanie veľkých plôch kože alebo slizníc dezinfekčnými prípravkami s obsahom jódu. V minulosti sa hypertyreóza vyskytovala aj pri užívaní sušených štítnych žliaz v rámci „zdravej“ výživy alebo po liekoch na redukciou hmotnosti, ktoré nezriedka obsahovali tyreoidálne hormóny [28–29].

Záver

Hypertyreóza v starobe je „chimerickým“ ochorením – u pacientov nad 60 rokov môže aj ťažká, život ohrozujúca hypertyreóza prebiehať nenápadne, a naopak, mierne zvýšenie koncentrácií tyreoideálnych hormónov môže u niektorých pacientov vyvolávať závažné príznaky, najmä z oblasti kardiovaskulárneho systému [30]. Preto je diagnostika tohto ochorenia v starobe pomerne ťažká, vyžaduje si klinické skúsenosti a je potrebné na jej prítomnosť myslieť aj pri absencii výraznejších klinických príznakov. Keďže hodnotenie koncentrácií TSH v tomto veku naráža na viacero úskalí, je vhodné v diagnostike používať aj stanovovanie koncentrácií tyroxínu a jeho voľnej frakcie a vzhľadom na zvýšený výskyt T3 toxikózy v starobe aj vyšetrenie trijódtyronínu. Na rozdiel od hypertyreózy v mladšom veku by v liečbe tohto ochorenia v starobe malo mať prednosť podanie rádiojódu, vhľadom na riziko nežiaducich účinkov tyreostatík ako aj riziko exacerbácie ochorenia po prerušení tyreostatickej liečby. Keďže hypertyreóza v starobe je spojená so zvýšenou morbiditou i mortalitou, je vhodné realizovať screening tyreoideálnych funkcií v pravidelných intervaloch a v prípade potvrdenia hypertyreózy jej dostatočná a efektívna liečba.

Doručeno do redakce 21. 4. 2009

Schváleno k publikování 5. 11. 2010

MUDR. MAREK PYTLIAK, PHD.²

MUDR. VIOLA VARGOVÁ, PHD.¹

PROF. MUDR. VIOLA MECHÍROVÁ, CSC.²

¹ III. INTERNÁ KLINIKA LF UPJŠ A FNLP, KOŠICE

² I. INTERNÁ KLINIKA LF UPJŠ A FNLP, KOŠICE

VIOLA_MECHIROVA@YAHOO.COM