Nové přístupy v kontrole vzestupu počtu onemocnění pertusí

Súhrn

Pertuse je respirační onemocnění způsobené gramnegativní opouzdřenou bakterií Bordetella pertussis. I přes vysokou proočkovanost a zařazování nových dávek přeočkování do očkovacího schématu (podle vývoje epidemiologické situace) zaznamenáváme stoupající incidenci tohoto onemocnění nejen v České republice, ale i v mnoha dalších zemích. Nejohroženější věkovou skupinou jsou především kojenci a v menší míře i novorozenci, kteří často onemocní již před podáním první dávky vakcíny, a průběh onemocnění je u nich často závažný, vyžadující hospitalizaci. Zdrojem nákazy bývají nejčastěji dospělí či adolescenti z okolí kojence, u nichž onemocnění probíhá vzhledem k předchozímu očkování mírněji. Imunita po očkování současnými acelulárními vakcínami je časově omezená. Lze se důvodně domnívat, že současná hlášená incidence pertuse je významně nižší než skutečná. Z četných prací je patrná mutační změna původce způsobující vyšší patogenitu, ať již zvýšenou produkcí pertusového toxinu či ztrátou některých jeho antigenů. Jednou z možností ovlivnění těchto nepříznivých trendů je vývoj nových účinnějších vakcín založených na nových adjuvans, či zcela nová generace celobuněčných vakcín. Jako účinná se ukazuje také vakcinace těhotných žen ve třetím trimestru gravidity.

Klíčová slova:
pertuse – vakcinace – epidemiologie – diagnostika – novorozenci

ÚVOD

Pertuse je respirační onemocnění způsobené gramnegativní opouzdřenou bakterií Bordetella pertussis Jedná se výhradně o lidské onemocnění. Díky zavedení plošné vakcinace ve 40. letech minulého století došlo k významnému poklesu případů pertuse. Od 90. let 20. století jsme svědky nového vzestupu incidence tohoto onemocnění nejen v České republice, ale i v mnoha jiných zemích po celém světě. Jako pravděpodobné se jeví několik příčin tohoto nepříznivého trendu. Kromě zlepšení diagnostiky onemocnění a zvýšení její dostupnosti zavedením přímého průkazu DNA B. pertussis pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) a pokrokem v sérologické diagnostice hraje významnou roli větší povědomí o pertusi mezi lékaři. Značný podíl na stoupajícím trendu případů pertuse má nahrazení celobuněčných vakcín acelulárními pro jejich nižší reaktogenitu, která je však vykoupena omezenou dobou přetrvávání navozené imunity vůči nákaze. Pertuse již není onemocnění především předškolních dětí. V posledních letech můžeme pozorovat nárůst počtu případů i ve skupině adolescentů a dospělých. Vzhledem k předchozí imunizaci či prodělané pertusi probíhá u nich onemocnění atypicky až asymptomaticky. Jednou z hlavních výzev v souvislosti s tímto onemocněním je vysoká incidence onemocnění u dětí do jednoho roku života, u nichž má pertuse často těžký průběh s rozvojem respirační insuficience a nutností umělé plicní ventilace. Incidence pertuse v této věkové skupině trvale narůstá [1]. Navíc jsou zaznamenávány nové případy úmrtí novorozenců a kojenců v důsledku závažného průběhu pertuse. Účinnou a zdá se, že bezpečnou strategií v prevenci onemocnění v nejnižších věkových skupinách může být očkování ve třetím trimestru gravidity [2].

EPIDEMIOLOGIE A KLINICKÝ OBRAZ

Pro pertusi je typický periodický vzestup incidence ve 3–5letých intervalech. V roce 2014 bylo v České republice prostřednictvím systému EPIDAT hlášeno 2 521 případů pertuse. Incidence činila 24,0 případů/100 000 obyvatel, což je výrazný vzestup výskytu oproti roku 2013 (11,7 případů/100 000). Nejvyšší incidence byla zaznamenána ve věkové kohortě 15–19 roků (197,1 případů/100 000). Ve skupině dětí do jednoho roku věku činila incidence 73,9 případů/100 000. Vzhledem k nízkému věku nedostalo 78 % dětí v této věkové skupině v prvních 3 měsících života první dávku vakcinace [3, 4]. V posledních třiceti letech zemřelo v důsledku pertuse pět lidí. Z toho čtyři děti mladší 6 měsíců života a jeden 75letý muž [3,5]. Podobný trend neodpovídající svou intenzitou výše zmíněné přirozené cyklicitě onemocnění zaznamenáváme i v dalších zemích, a to jak nárůst celkové incidence, tak i nárůst výskytu pertuse u dětí do jednoho roku života. S nepříznivým trendem ve vývoji incidence pertuse se potýkají i země s vysokou úrovní zdravotnictví, jako je Velká Británie, Spojené státy americké či Austrálie. Naopak velmi dobrá situace je ve Skandinávii [6]. Za příčinu je v těchto zemích zvažován přechod z celobuněčné na acelulární vakcínu navozující krátkodobější a méně robustní imunitní odpověď a výkyvy v procentu pokrytí populace očkováním. Přímé srovnání incidencí vzhledem k rozdílným metodám diagnostiky a systému hlášení nelze jednoduše provést.

Inkubační doba onemocnění se pohybuje nejčastěji mezi 7–10 dny [7]. B. pertussis produkuje několik toxinů, které jsou zodpovědné za její patogenitu a usnadňují kolonizaci dýchacích cest. Nejvýznamnější z nich je pertusový toxin (PT). PT inhibuje migraci neutrofilů do místa zánětu. Je zodpovědný za typickou výraznou leukocytózu s lymfocytózou v krevním obrazu nemocných pozorovanou především u malých dětí. V důsledku stimulace beta buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu pertusovým toxinem dochází u některých nemocných k hyperinzulinémii a následně k významné hypoglykémii [8]. Průběh pertuse se dělí do tří stadií: katarálního, paroxysmálního a rekonvalescentního. Katarální stadium je charakterizované rýmou, slzením a mírným kašlem. Po jednom až dvou týdnech onemocnění kašel zesiluje a onemocnění přechází do paroxysmálního stadia se záchvaty kašle, které typicky trvají déle než 2 týdny. Záchvaty doprovázejí četné komplikace od zvracení, slinění, cyanózy po prolaps rekta a fraktury žeber. Vzácnou komplikací může být rozvoj encefalopatie, nejspíše na podkladě indukce autoimunitní demyelinizace v centrální nervové soustavě produkty B. pertussis [9]. V rekonvalescentním stadiu dochází k postupnému zmírnění záchvatů kašle. Jedním z typických příznaků pertuse, který je široce uváděn v literatuře, je kokrhavý zvuk vznikající při nádechu proti uzavřené epiglotis. Ve studii Yarriho et al. se tento příznak vyskytoval u dětí a adolescentů vakcinovaných proti pertusi jen v 6 % [10]. U adolescentů a dospělých má pertuse, především díky vakcinaci, mírnější až asymptomatický průběh [11].  Dominujícím příznakem v těchto věkových skupinách je především záchvatovitý kašel trvající dva týdny a déle. U dětí do jednoho roku života jsou často záchvaty kašle spojeny se zvracením, apnoí a cyanózou. Děti očkované acelulární vakcínou mají proti neočkovaným mírnější průběh pertuse s kratší dobou trvání kašle [12]. K přenosu infekce dochází kapénkovou cestou. Pro onemocnění je typický vysoký attack rate, pohybující se u kontaktů v domácnosti mezi 70–92 % [13, 14, 15]. Imunita po prodělaném onemocnění není celoživotní. Doba trvání imunity je některými autory odhadována přibližně na třicet let s individuální variabilitou [16]. Zvláště rizikovou věkovou skupinou jsou kojenci do 1 roku věku. Onemocnění pertusí u nich má těžší průběh, který často vyžaduje pobyt na jednotce intenzivní péče [17]. V České republice má tato věková skupina druhou nejvyšší incidenci pertuse v populaci. Jako nejrizikovější se ukazují první tři měsíce života, kdy nemůže být zahájena vakcinace proti pertusi [3]. Ve studii amerických autorů s 264 kojenci, kteří byli infikováni pertusí, se matka ukázala být zdrojem nákazy v 32 %, další členové rodiny potom v 43 %. Více než polovina osob ze zdrojů nákazy (56 %) byli dospělí lidé [18].

DIAGNOSTIKA, LÉČBA A CHEMOPROFYLAXE ONEMOCNĚNÍ

Diagnostický průkaz onemocnění by měl být založen na kombinaci klinických příznaků a výsledků diagnostických metod. Klinické příznaky, na základě kterých lze vyslovit suspekci na pertusi, se liší u různých věkových skupin. Za zlatý standard v diagnostice pertuse je považován kultivační průkaz B. pertussis ve výtěru z nazofaryngu. Tato metoda má několik nevýhod, které znemožňují její efektivní využití v každodenní praxi. Především se jedná o senzitivitu této metody, která se snižuje v závislosti na době uplynulé od počátku onemocnění, dále o nutnost užití speciální Bordet-Gengouovy půdy. Výhodou kultivace je možnost další typizace pomocí sérologických či molekulárně biologických metod. Významně vyšší senzitivitu než kultivace má průkaz DNA B. pertussis z nazofaryngeálního stěru pomocí PCR. I zde senzitivita klesá s časem uplynulým od začátku infekce. Dobrou senzitivitu vykazuje tato metoda do 3 týdnů od počátku onemocnění [19]. Dospělí vykazují nižší nálož bakteriální DNA v nazofaryngu než děti, což koreluje s mírnějším průběhem u dospělých [20]. K detekci se nejčastěji užívá úsek bakteriálního genomu označovaný jako IS 481. Průkaz pertuse pomocí PCR se jeví jako nejvhodnější diagnostický nástroj především u kojenců. Nejčastěji užívanou diagnostickou metodou je jistě průkaz specifických protilátek v séru. Z množství různých technik stanovení a užívaných antigenů vychází jako nejvhodnější průkaz IgG proti pertusovému toxinu metodou ELISA. Tuto detekční metodu lze uplatnit buď jako tzv. single sérum – založenou na variabilní výši hraničních hodnot stanovených v IU/ml, nebo klasickým užitím párových sér [21]. Sdružení referenčních laboratoří v Evropské unii Perstrain doporučuje za pozitivní nález průkaz ≥ 100% vzestup hladiny protilátek či jejich ≥ 50 % pokles mezi prvním a druhým sérem. Tvorbu imunoglobulinů ve třídě IgG proti pertusovému toxinu nevyvolává jen infekce B. pertussis, ale tyto protilátky se tvoří také po očkování acelulární vakcínou obsahující pertusový toxin. To může ovlivnit interpretaci výsledku. Spolehlivá interpretace je možná minimálně jeden rok po očkování touto vakcínou [21].

V terapii pertuse se jako antibiotikum první volby uplatňují makrolidy, především azitromycin a klaritromycin. Nicméně tato antibiotika nemají vliv na zmírnění klinických příznaků onemocnění a jejich role je pouze ve snížení infekciozity nemocného. Dříve používaný erytromycin byl opuštěn pro vyšší výskyt nežádoucích účinků. V literatuře často zmiňovaná souvislost mezi užíváním erytromycinu a rozvojem hypertrofické stenózy pyloru nebyla jasně prokázaná [22]. Výhodou azitromycinu je jeho použitelnost pro děti mladší jednoho měsíce věku, ale pouze v případech, kde očekávaný benefit z léčby převáží riziko potenciálních vedlejších účinků. Americkým úřadem pro potraviny a léky (FDA) je z důvodu nedostatku klinických dat azitromycin schválen k užití až od šesti měsíců věku [23]. Terapie by měla trvat alespoň 5 dní, v případě klaritromycinu nejméně 7 dní. Při přecitlivělosti na makrolidy u dětí starších dvou měsíců je antibiotikem volby cotrimoxazol [24]. Wang et al. provedli systematický přehled prací, které testovaly léčiva s potenciálem zmírnit kašel jako hlavní symptom pertuse. Salbutamol, pertusový imunoglobulin a difenhydramin neprokázaly klinickou účinnost [25].

Dalším uplatněním antibiotik je postexpoziční profylaxe onemocnění u rizikových skupin. Především u osob žijících ve společné domácnosti. Podle doporučení amerického centra pro kontrolu nemocí (CDC) z roku 2005 je podání profylaxe indikováno u dětí mladších dvanácti měsíců života či lidí, kteří jsou s nimi v kontaktu. Dále u žen ve třetím trimestru gravidity a u osob s rizikem zhoršení preexistujícího chronického onemocnění. Profylaktické podávání antibiotika by mělo být zahájeno do 21 dní od expozice [26]. Dříve byl v této indikaci testován a doporučován především erytromycin [27, 28]. V současné době jsou antibiotika volby azitromycin a klaritromycin, která mají podobnou účinnost, lepší toleranci a nižší riziko nežádoucích účinků než erytromycin [29, 30]. Dávka i doba trvání jsou shodné s léčebným užitím. Při rozhodování o zahájení antibiotické profylaxe je třeba vzít v úvahu věk pacienta, zdravotní stav a typ expozice. Například pacient v rekonvalescentním stadiu pertuse je z hlediska přenosu onemocnění pro své okolí menším rizikem než na počátku onemocnění [31].

Změna původce

Jednou ze součástí dnes používaných acelulárních vakcín proti pertusi je toxin produkovaný B. pertussis zvaný pertactin (Prn). Protilátky proti Prn podporují opsonizaci a následnou fagocytózu B. pertussis [32]. V posledním desetiletí jsou v Evropě i USA na vzestupu Prn deficientní mutanty [32, 33]. Chybění Prn však neovlivňuje virulenci B. pertussis [34]. Za možnou příčinu vzniku těchto mutant je považována „evoluce“ bakterie, která pod tlakem očkování podporuje rozvoj kmenů s defektním genem pro Prn. Téměř globálního rozšíření (včetně České republiky) dosáhly kmeny bakterie s mutací promotoru pro gen kódující pertusový toxin. Tento promotor je označován zkratkou ptxP3 a postupně nahrazuje kmeny s původní alelou ptxP1. Promotor ptxP3 zvyšuje 1,6krát tvorbu pertusového toxinu a tím i virulenci bakterie [35]. Jasné důkazy o selhání protektivní role očkování po nákaze těmito kmeny však nemáme [36].

Vakcinace

I přes asi 85% pokrytí světové populace třemi dávkami vakcíny proti pertusi, která obsahuje také tetanický a difteriový toxoid, onemocní každoročně pertusí asi 40 milionů lidí, z nichž asi 300 000 zemře [37, 38]. Jako jedna z příčin tohoto trendu je zvažováno ukončení používání celobuněčné vakcíny proti pertusi (wP) pro její závažné nežádoucí účinky, jako jsou akutní encefalopatie, horečka, křeče, neutišitelný pláč nebo anafylaktické reakce. Proto byly v 80. letech 20. století vyvinuty méně reaktogenní acelulární vakcíny obsahující purifikované faktory patogenity bakterie B. pertussis. Počet složek vakcíny se většinou pohybuje v rozmezí 1–5, v různých poměrech koncentrací u jednotlivých vakcín. Tyto vakcíny se vyznačují velmi dobrou schopností navodit sérokonverzi a lepším bezpečnostním profilem než celobuněčné vakcíny [39]. Navozená imunita u tohoto typu vakcín však není celoživotní, ale v čase klesá. Doba protektivity se pohybuje mezi 4–12 lety [40]. V australské studii bylo zjištěno 3,3krát větší riziko onemocnění pertusí u dětí, kterým byly podány první tři dávky acelulární vakcíny oproti dětem, které byly očkovány celobuněčnou vakcínou [41]. K podobným zjištěním dospěli i autoři ve Spojených státech amerických [42]. Acelulární vakcíny, na rozdíl od dříve používaných celobuněčných vakcín, indukují imunitní odpověď založenou především na Th2 lymfocytech. Tento typ imunitní odpovědi podporuje především tvorbu specifických protilátek. Zároveň dochází pouze k slabé stimulaci odpovědi založené na Th1 lymfocytech, která je u tohoto patogena mnohem výhodnější [43]. Nadějnou cestou k odstranění tohoto nedostatku je vývoj nových adjuvans založených na ligandech Toll-like receptorů (TLR). Tyto receptory se nacházejí na vnější straně membrány imunitních buněk. Nejvýznamnější roli v imunitě proti pertusi hraje TLR 4 reagující s lipopolysacharidy obsaženými na povrchu B. pertussis. Tyto lipopolysacharidy jsou součástí celobuněčných vakcín proti pertusi. V experimentech s myšími modely indukovala stimulace těchto receptorů tvorbu prozánětlivých cytokinů a stimulovala imunitní odpověď založenou na Th1 lymfocytech [44]. První fází klinického hodnocení u lidí prošla celobuněčná intranazální vakcína, obsahující kmen B. pertussis s geneticky oslabenou produkcí toxinů (BPZE I). Podstatou účinku vakcíny je simulace přirozené infekce a následný rozvoj slizniční imunity proti tomuto patogenu. Vakcína v I. fázi klinického hodnocení prokázala dobrou imunogenicitu a nízkou reaktogenitu [45].

V České republice se v současné době používá acelulární dvou- či třísložková vakcína v pětidávkovém schématu s aplikací ve třetím, čtvrtém a pátém měsíci života jako součást hexavakcíny. Další dvě dávky se aplikují mezi pátým a šestým, následně mezi desátým a jedenáctým rokem života. Pro přeočkování u osob již očkovaných proti pertusi se používají vakcíny se sníženým obsahem antigenů (Tdap) [46].

Většina v současnosti užívaných vakcinačních strategií je zaměřena na ochranu nejrizikovější věkové skupiny dětí do jednoho roku života. Léta užívanou a v mnoha zemích doporučovanou strategií je tzv. cocooning. Tato strategie je založena na přeočkování blízkých kontaktů novorozence se snahou ochránit ho před nákazou po dobu, než nastoupí protekce po prvních dávkách vakcíny. Ze studií zaměřených na praktické aspekty této strategie se ukazuje jako hlavní faktor snižující její efektivitu malá povědomost kontaktů a rodinných příslušníků o této možnosti a obtížnější praktická realizace [47, 48].

Podle dosavadních poznatků se jako nejvýhodnější ukazuje vakcinace těhotných žen ve třetím trimestru gravidity, především díky zacílení na nejzranitelnější část populace, tedy na novorozence a nedostatečně očkované kojence. Tato očkovací strategie je založena na indukci tvorby protilátek u těhotné ženy, které následně přestupují přes placentu do organismu plodu a poskytují určitou ochranu v prvních měsících života, před zahájením vakcinace proti pertusi. Optimální doba pro přeočkování je podle CDC mezi 27.–36. týdnem gravidity [49]. V britské studii zahrnující děti mladší 2 měsíců měla aplikace pertusové vakcíny v tomto časovém rozmezí až 90% efektivitu v zabránění přenosu infekce [50]. Naproti tomu vakcinace v rané fázi gravidity či těsně (do 7 dnů) před otěhotněním neindukuje dostatečný titr protilátek v krvi novorozence [51]. Obava ze snížené tvorby specifických protilátek proti pertusi po očkování u kojenců matek očkovaných v graviditě, se zdá být málo pravděpodobná [52].

Současné studie hodnotící efektivitu různých vakcinačních strategií jsou ve velké většině založené na matematických modelech. Tyto modely operují s proměnnými, které jsou ale spíše odhady než reálně podložená data. Jedná se například o vliv kolektivní ochrany, či odhad skutečné incidence pertuse [53, 54, 55]. Lee et al. na základě jednoho z těchto modelů považují za nákladově efektivní očkování dospělých proti pertusi při incidenci 120 případů/100 000 obyvatel [53]. Přeočkování proti pertusi v dospělosti je zavedeno například v Rakousku, Německu či Francii [56]. Při současných odhadech reálné incidence pertuse a výsledcích matematických modelů lze toto přeočkování považovat za nákladově efektivní řešení. Česká vakcinologická společnost ve vydaném Očkovacím kalendáři pro dospělé doporučuje přeočkování proti pertusi alespoň jedenkrát v dospělosti kombinovanou vakcínou (Tdap) v termínu přeočkování proti tetanu [57]. Oporu v matematických modelech má také strategie očkování blízkých kontaktů novorozenců [58].

ZÁVĚR

Pertuse představuje hrozbu pro lidské zdraví především u dětí do jednoho roku života. Ve srovnání s prevakcinační érou dnes čelíme v mnoha aspektech odlišnému onemocnění, které klade nové nároky na vývoj diagnos­tických metod, vakcín a strategií jejich použití. Se škodami na lidském zdraví se pojí i nezanedbatelné škody materiální. Díky zlepšující se diagnostice onemocnění a větší povědomosti lékařů máme stále lepší představu o skutečném výskytu onemocnění v populaci. K ovlivnění nárůstu pertuse je třeba důsledné prosazovaní vakcinačních strategií (cocooning, přeočkování těhotných), které jsou založeny na očkování stávajícími acelulárními vakcínami. Zároveň musí pokračovat vývoj nových vakcín použitelných v nižším věku dítěte či nových typů celobuněčných vakcín a adjuvans spojujících vysokou účinnost, dlouhodobé přetrvávání imunity a nízkou reaktogenitu. S rozvojem těchto moderních vakcín bude zřejmě v budoucnu možné uvažovat o lepší kontrole pertuse, případně její eliminaci až eradikaci [

Do redakce došlo dne 24. 8. 2015.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Machač

Klinika infekčních nemocí FN a LF UK Hradci Králové

Sokolská 581

500 03 Nový Hradec Králové

e-mail: j.machac@centrum.cz