Prenatální diagnostika a její úspěšnost v České republice

Súhrn

Práce popisuje vývoj a aktuální stav prenatální diagnostiky vrozených vad v České republice. Prenatální diagnostika v České republice prodělala v posledních letech kvantitativní a kvalitativní rozvoj. Zvyšuje se počet prenatálně diagnostikovaných vrozených vad, mění se spektrum poskytovaných metod prenatální diagnostiky a zvyšuje se efektivita prenatální diagnostiky. Epidemiologické a demografické analýzy mapující kvalitu poskytované úrovně prenatálního záchytu vrozených vad logicky vytvářejí zpětnou vazbu pro pracoviště poskytující tuto péči a slouží k dalšímu zkvalitnění péče.

Klíčová slova:
vrozená vada, prenatální diagnostika, amniocentéza, odběr choriových klků, Downův syndrom.

Úvod

Jedinci s těžkými vrozenými vadami představují pro společnost závažný zdravotnický, sociální, etický, ale i ekonomický problém. Vrozené vývojové vady stále patří k významným příčinám perinatální, novorozenecké a kojenecké mortality a morbidity. Narození postiženého jedince znamená vždy nesmírnou osobní a rodinnou tragédii. Je proto snaha diagnostikovat takto postižené jedince již prenatálně a zavést příslušná opatření. V případě závažné vrozené vady či vady neslučitelné se životem je možno těhotenství, v souladu s přáním těhotné, ukončit. V jiném případě je možno zavést opatření tak, aby vada byla včas po narození léčena, popřípadě operována.

Ke zjištění abnormálních fenotypů plodu využíváme metod prenatální diagnostiky. Prenatální diagnostika využívá jak metod neinvazivních, tak metod invazivních. Mezi neinvazivní metody patří vyšetření plodu ultrazvukem, kdy jsou diagnostikovány morfologické anomálie orgánů a těla plodu. Ultrazvukové vyšetření má nezastupitelné místo i při realizaci dalších metod. Důležité je při těhotenském biochemickém screeningu ve II. trimestru, ale hlavně při screeningu v I. trimestru, kdy součástí tohoto screeningu je měření nuchální translucence (NT), eventuálně nosní kůstky (NB). Významnou roli má i při dalších, invazivních metodách (odběru choriových klků – CVS, amniocentéze – AMC, kordocentéze – CC, eventuálně odběru dalších fetálních tkání). Z invazivních metod je doposud nejčastější odběr plodové vody pomocí amniocentézy (graf 1).

S rozvojem screeningu v I. trimestru se bude stále více provádět odběr choriových klků (CVS – chorionic villous sampling) v 11.–14. týdnu gravidity. K vyšetření je možno použít i krve plodu získané při punkci pupečníku (kordocentéza). Cytogenetické vyšetření karyotypu plodu je základem k vyloučení vrozených chromozomálních aberací, v posledních letech se stále více využívá i metody kvantitativní fluorescenční polymerázové řetězové reakce (QFPCR) vybraných chromozomů a stále více i metod analýzy DNA při molekulárně genetickém vyšetření.

Historie

Historie invazivní prenatální diagnostiky začíná rokem 1966, kdy se zdařila kultivace buněk plodové vody (Stelle a Bregg). V roce 1968 byl poprvé prenatálně diagnostikován Downův syndrom u plodu (Valenti). V první polovině 70. let minulého století dominovala hlavně věková indikace k prenatální diagnostice. V roce 1972 prokázali (Brock, Sutcliffe a Cambell), že u plodu s defektem neurální trubice (NTD) je zvýšená koncentrace alfafetoproteinu v plodové vodě (AFP), následovala první ultrazvuková diagnostika rozštěpu páteře (Cambell). Druhá polovina 80. let minulého století je ve znamení diagnostiky fetoplacentárních produktů v mateřské krvi – AFP (1984), hCG (1987), uE3 (1988), free beta hCG a PAAP-A (1992).

Rozvoj prenatální diagnostiky začíná u nás rokem 1970, kdy se poprvé zdařila kultivace buněk plodové vody (čtyři roky po publikování této metody). První prenatální diagnostika Downova syndromu byla již v roce 1971 (ve světě v roce 1968). V následujících letech šlo o jednotlivé případy Downova syndromu zachycené většinou u žen nad 40 let věku. Genetická pracoviště, zabývající se prenatální diagnostikou, se rozvíjejí hlavně v letech 1983–1988.

Materiál a metodika

Podkladem pro zpracování výsledků prenatální diagnostiky byla data získaná z jednotlivých pracovišť lékařské genetiky v České republice. Srovnání s živě narozenými s vrozenou vadou bylo umožněno s použitím dat získaných z Národního registru vrozených vad v České republice, vedeného v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR). Od roku 2000 jsou součástí tohoto registru i údaje o vrozených vadách uvedených ve Zprávě o novorozenci.

Výsledky

Prenatální záchyt vrozených vad (VV) je u nás evidován od roku 1985 a má od počátku stoupající tendenci jak v absolutních počtech, tak na 10 000 živě narozených (tab. 1). Zde jsou uvedeny pouze ty případy, kdy po diagnostice vrozené vady došlo k ukončení gravidity.

Graf 2 ukazuje vývoj prenatální diagnostiky za posledních 15 let, tj. od roku 1994 do roku 2007. Zde jsou uvedeny případy, kdy došlo po diagnóze vrozené vady k ukončení gravidity, ale i případy, kdy vrozená vada byla diagnostikovaná, ale k ukončení gravidity nedošlo.

Graf 3 uvádí stejná data, ale v přepočtu na 10 000 živě narozených. Jak bylo uvedeno, v prvních letech docházelo k prenatální diagnostice vrozených vad hlavně na základě invazivní diagnostiky (nejčastěji amniocentézy). V dalších letech vzrůstá úloha diagnostiky vad pomocí ultrazvuku.

Graf 4 ukazuje poměr diagnostiky vad vyšetřením karyotypu plodu, ultrazvukem a molekulárně genetickými metodami ve sledovaném období (1994–2007). Převažuje diagnostika ultrazvukem (54 % zachycených vad), která má svojí úlohu i při vyšetření karyotypu plodu.

Přehled prenatálně diagnostikovaných vad udávají tabulky 2 a 3. Jsou uvedeny, jak případy kdy došlo k ukončení gravidity, tak případy, kdy k ukončení nedošlo v roce 2007 a celkový záchyt v předchozím sledovaném období. U srdečních vad jsou uvedená dvě čísla – první číslo udává zjištěnou izolovanou srdeční vadu a druhé srdeční vadu jakou součást některého syndromu (nejčastěji Downova syndromu).

Přehled dle jednotlivých systémů vidíme na grafu 5. Kromě chromosomálních aberací převládá UZ záchyt vad nervové soustavy – hlavně defektů neurální trubice. Dále následují vady močové soustavy (ageneze/hypoplazie ledvin oboustranná i jednostranná) a vady oběhové soustavy (vrozené vady srdce).

Chromozomální aberace tvoří 44 % všech prenatálně zachycených vad. Podíl jednotlivých typů chromozomálních aberaci je uveden na grafu 6. Převládá záchyt Downova syndromu (37 % ze všech chromozomálních aberací). Dále je nejčastěji zachycen Edwardsův syndrom (trisomie 18. chromozomu) a balancované translokace (obojí ve 13 %). Vysoký je i záchyt Turnerova syndromu (10 %) a celkově všech aberací gonozomů (18 %).

Poměry jednotlivých chromozomálních aberací se změní, pokud sledujeme pouze těhotenství ukončená – graf 7. Zde Downův syndrom tvoří téměř polovinu ze zachycených chromozomálních aberací.

Naopak u gravidit neukončovaných (graf 8) převažují balancované translokace a inverze, které nemají vliv na fenotyp, a proto se neukončují.

Graf 9 nás informuje o důvodech zachycení nejčastější chromozomální aberace – Downova syndromu. Z počátku (rok 1992) převažovala indikace věková (70 %). V pozdějších letech narůstá indikace z důvodu patologického screeningu a stoupá i význam ultrazvuku při záchytu Downova syndromu.

Prenatální diagnostika jak invazivní, tak neinvazivní, ovlivňuje výskyt některých vad u narozených, jak ukazují grafy 10–15.

Anencefalie (graf 10) z výskytu 3–4 případů na 10 000 živě narozených poklesla prakticky na nulu. Pokud dojde k narození dítěte s anencefalií, tak to není proto, že vada nebyla prenatálně diagnostikovaná, ale proto, že těhotná se k ukončení gravidity nerozhodla.

U spina bifida (graf 11) je úspěšnost záchytu asi 50 %. Průměr čtyř případů na 10 000 živě narozených se snižuje na dva případy.

Graf 12 udává incidenci všech defektů neurální trubice dohromady.

Graf 13 rozebírá výskyt omfalokély. Opět zde nastává pokles narození dětí s touto vadou. Omfalokéla je vada, která je operativně řešitelná po narození, proto i část těchto vad, které jsou prenatálně diagnostikovány, se prenatálně neukončují. Jde především o takové vady, kdy je omfalokéla součástí syndromu (například trizomie 13 a 18), nebo kdy jsou sdruženy další závažné strukturální vady – na zažívacím traktu, vrozené vady srdeční nebo hypoplazie (aplázie plíce/plic).

Zajímavý je graf 14 – ageneze/hypoplázie ledvin. Zde dochází k výraznému záchytu této vady v posledních letech, kdy se zvyšuje záchyt u narozených. Je to způsobeno tím, že byl jednak zaveden povinný screening těchto vad ultrazvukem u novorozenců a jednak jsou diagnostikovány i vady, které by dříve byly zachyceny až v pozdějších letech, či by nebyly v průběhu života vůbec odhalené. To je dáno změnou v registraci, do roku 1993 byly registrovány jen vrozené vady diagnostikované do jednoho roku života, od roku 1994 jsou registrovány vrozené vady až do 15 let věku.

Graf 15 udává záchyt Downova syndromu. Výskyt u narozených zde klesá. Prenatálně se zachytí 75–80 % případů. Incidence u narozených a prenatálně diagnostikovaných se ale významně zvyšuje. Je to způsobeno jak tím, že významně přibývá žen rodících po 35 roku věku (graf 16), tak i tím, že záchyt je v časnějším období, a tak se zachytí i ty plody s Downovým syndromem, které by se jinak spontánně potratily, a k záchytu vady by nedošlo.

Diskuse

Prenatální diagnostika vrozených vad se v uplynulém období kvantitativně a kvalitativně změnila. S rozvojem invazívní prenatální diagnostiky narůstá počet prenatálně diagnostikovaných vad. U některých typů VV se zvyšuje i podíl prenatálně diagnostikovaných případů, v jiných případech i přes nárůst počtu diagnostikovaných případů zůstává záchytnost na stejné úrovni. V případě týdne při diagnostice, jak jsme ukázali v předchozích analýzách, se zkrátil interval mezi vlastní diagnózou VV a případným ukončením, ale u některých typů VV se snižuje průměrný týden při diagnostice a zvyšuje podíl případů diagnostikovaných v časnějších fázích gravidity. Příznivě se projevuje i změna indikačního spektra k provedení invazivní prenatální diagnostiky. Zvyšuje se podíl screeningových metod v těhotenství (biochemický a ultrazvukový screening) na úkor paušálně používaného kriteria z důvodu věku matky nad 35 let.

Prenatální diagnostika jako celek se významnou měrou podílí na snížení některých typů vrozených vad v populaci, a tedy i na změně spektra těchto vad u narozených dětí. Velký rozmach v posledních letech prodělává ultrazvuková prenatální diagnostika závažných vrozených vad. Aktuální výsledky ultrazvukové prenatální diagnostiky v kontextu analýz registrů vrozených vad jsou také často publikovány. Důležitým kriteriem však je i použitá metoda prenatální diagnostiky a její užití v populačním rozsahu.

Oproti předchozím rokům dochází k nárůstu invazivní prenatální diagnostiky a k nárůstu počtu prenatálně diagnostikovaných vad. U některých typů VV se zvyšuje i podíl prenatálně diagnostikovaných případů, v jiných případech i přes nárůst počtu diagnostikovaných případů zůstává záchytnost na stejné úrovni

Závěr

Prenatální diagnostika abnormálních genotypů diagnostikuje plody se závažnou vrozenou vadou nebo geneticky podmíněnou chorobou. U části těchto diagnóz dojde k ukončení gravidity. O ukončení těhotenství se rozhoduje samostatně matka na podkladě informací poskytnutých genetikem v průběhu genetického poradenství. Poradenství je nedirektivní, klinický genetik vždy respektuje rozhodnutí matky.

U některých typů vrozených vad slouží prenatální diagnostika k vyloučení dalších vrozených vad (např. chromozomálních abnormalit) a centralizaci těchto případů na vybraná perinatologická centra k zajištění adekvátní perinatální péče a k optimalizaci postnatální péče u narozených dětí – např. chirurgické řešení (vrozené srdeční vady, brániční kýla apod.). Práce předkládá aktualizované výsledky analýz procentuálního záchytu vrozených vad prenatální diagnostikou, jak na podkladě ultrazvukového vyšetření, tak vyšetření karyotypu při invazivní prenatální diagnostice v České republice v období 1994 - 2007.

Poděkování

Autoři článku děkují panu A. Šípkovi jr. za zpracování tabulek a grafů.

MUDr. Vladimír Gregor

Oddělení lékařské genetiky FTNsP

Vídeňská 800

140 59 Praha 4 – Krč

E-mail:vladimir.gregor@ftn.cz

http://www.vrozene-vady.cz/