Historie prenatální diagnostiky Downova syndromu v České republice

Súhrn

Downův syndrom je nejčastější uváděnou příčinou mentální retardace v dětském věku a nejčastější z prenatálně diagnostikovaných vrozených chromozomálních aberací. Z tohoto důvodu se prenatální diagnostika od svého počátku cíleně zaměřila na prenatální diagnostiku této chromozomální aberace. Postupně se rozvíjející metody invazivní prenatální diagnostiky umožnily prenatální záchyt Downova syndromu. V souvislosti se zaváděním těchto metod byla snaha rozvíjet i screeningové testy a screeningové programy. Vývoj prenatální diagnostiky v České republice vždy odrážel celosvětový vývoj v této diagnostice. Aktuálně dosahované výsledky v posledních letech ukazují, že celoplošně používaný druhotrimestrální screening je již v řadě center doplněn kombinovaným screeningem prvého trimestru, který má záchytnost až 90–95 %. Tomu odpovídá i snižování průměrného týdne těhotenství při diagnostice Downova syndromu. V České republice je nejen vysoká záchytnost Downova syndromu prenatální diagnostikou, ale i velmi dobré celorepublikové rovnoměrné využívání těchto metod.

Klíčová slova:
Downův syndrom, prenatální diagnostika, amniocentéza, odběr choriových klků.

Úvod

Prenatální diagnostika chromozomálně podmíněných vrozených vad je jednou ze součástí genetického poradenství a zahrnuje nezbytnou mezioborovou spolupráci více lékařských oborů – lékařské genetiky, porodnictví a ultrazvukové diagnostiky. Z důvodu náročnosti integrace těchto oborů by měla být prenatální diagnostika prováděná v multidisciplinárních centrech, v nichž lékařská genetika hraje vůdčí roli.

Historie

V roce 1956 se podařilo poprvé určit skutečný počet chromozomů lidského karyotypu (Tijo a Levan). První chromozomální nález u Downova syndromu publikoval Lejuene v roce 1959. Od té doby se rozvíjí cytogenetika nejprve u narozených dětí, později i prenatální cytogenetická diagnostika. Rozvoj invazivní prenatální diagnostiky je datován od roku 1966, kdy se poprvé uskutečnila kultivace buněk plodové vody (Stelle a Bregg). V roce 1967 byla provedena první amniocentéza k cytogenetické diagnostice (Jacobson a Bartes). První prenatální diagnóza Downovy choroby byla v roce 1968 (Valenti a spol.).

V bývalé ČSR rozvoj prenatální diagnostiky poměrně rychle následoval evropské a světové trendy. V roce 1961 bylo založeno první Oddělení lékařské genetiky při Ústavu výzkumu vývoje dítěte (ÚVVD) v rámci tehdejší Fakulty dětského lékařství (FDL) UK v Praze. Pokračovaly také výzkumné práce v Biologickém ústavu prof. Sekly Fakulty všeobecného lékařství (FVL) UK v Praze. První amniocentéza byla provedena v roce 1971 v Gynekologicko-porodnické klinice FDL v Praze, Londýnské ulici (1), a kultivace buněk plodové vody se uskutečnila v ÚVVD v Praze Motole (5). Nedlouho nato vzniklo další Oddělení prenatální genetické diagnostiky při Ústavu pro matku a dítě v Praze Podolí.

V témže roce bylo poprvé stanoveno pohlaví z buněk plodové vody pomocí sex chromatinu a Y-tělíska v Biologickém ústavu FVL (2). Prenatální diagnóza pohlaví plodu z buněk plodové vody se zdařila v roce 1971 i ve Výzkumném ústavu pediatrickém a na II. gynekologicko-porodnické klinice v Brně (7).

O první prenatální diagnóze nosiče translokační formy Downovy choroby u nás je referováno v roce 1972 z pracoviště ÚVVD FDL UK, II. interní kliniky FVL UK a III. gynekologicko-porodnické kliniky FDL UK (6). Šlo o rodinu, kdy prvé matčino dítě bylo postiženo translokační formou Downovy choroby. Následně byla rodina vyšetřená na III. interní klinice a bylo prokázáno, že nosičem balancované translokace typu D/G je matka, její bratr a její otec. Pro nemožnost prenatální diagnostiky byla druhá gravidita ukončena ve druhém měsíci těhotenství pro riziko narození postiženého dítěte. Po zavedení metod odběru amniové tekutiny, kultivace buněk plodové vody a možnosti chromozomálního vyšetření těchto buněk, byla u třetí gravidity této ženy provedena 10. 7. 1971 amniocentéza. U plodu ženského pohlaví byla prokázána balancovaná translokační forma fenotypicky nepostiženého nosiče Downovy choroby, a těhotná se rozhodla pro donošení tohoto plodu. Od té doby dochází k rozvoji detekce aneuploidií u lidských plodů a jejich sekundární prevenci.

V roce 1978 byla provedena první amniocentéza ve FN Olomouc a nás-ledovaly další krajská pracoviště. O prvních výsledcích sekundární prevence Downova syndromu v ČSR v letech 1975–1980 referuje J. Kučera v Česko-slovenské pediatrii v roce 1982 (3) a následně v období 1975–1983 v Česko-slovenské gynekologii v roce 1985 (4).

Aktuální situace

Účelem prenatální diagnostiky není pouze objevit odchylky ve vývoji plodu a umožnit předčasné ukončení postiženého těhotenství v případě, že je u plodu objevena vrozená vada nebo dědičné onemocnění.

Cílů je však více:

1. Poskytnout párům s rizikem narození dítěte s vadou možnost informovaného výběru dalšího postupu;
2. Poskytnout uklidnění rodičů, zvláště ve skupinách s vysokým rizikem;
3. Umožnit párům s rizikem narození dítěte s konkrétním postižením, které by se jinak mohly vzdát snahy o vlastní děti, možnost započít těhotenství s vědomím, že to, zda plod je, či není postižen, lze ověřit již před narozením.
4. Poskytnutí párům v situaci před narozením postiženého dítěte možnosti optimálního postupu z hlediska péče o těhotenství, vedení porodu a postnatální péče;
5. Umožnit případnou prenatální léčbu postiženého plodu. Ta je zatím k dispozici pouze pro velice malý počet vrozených vad a onemocnění.

Základním všeobecně přijímaným pravidlem způsobilosti těhotné ženy k prenatální diagnostice pomocí různých invazivních metod je, že riziko postižení plodu by mělo být přinejmenším rovné nebo vyšší, než je riziko možnosti spontánního potratu v souvislosti s provedeným výkonem. Riziko spontánního potratu se uvádí u odběru choria a amniocentézy 0,5–1 %, u odběru krve z pupečníku – kordocentézy – je asi 1–2 %.

Hlavní indikace k provedení jsou:

1. pozitivní biochemický screening;
2. pozitivní ultrazvukový screening;
3. vysoký věk matky – definice vyššího věku matky se mezi různými státy liší, ale obvykle je za tuto věkovou hranici považován věk 35 let v době porodu. Tento věk byl vybrán proto, že riziko postižení plodu chromozomální odchylkou je přibližně rovné riziku spontánního potratu v souvislosti s provedenou invazivní prenatální diagnostikou. Pouhá věková indikace se ale v současné době již nedoporučuje, těhotným ženám se nabízí možnost podstoupit screeningové testy (kde je zohledněn i věk těhotné). O možné invazivní prenatální diagnostice se rozhodne až na podkladě těchto výsledků;
4. předchozí těhotenství s plodem či dítěte s chromozomální odchylkou vzniklou de novo (nově vzniklá odchylka bez dědičné predispozice). Ačkoliv rodiče dítěte s vrozenou chromozomální odchylkou mohou mít sami normální karyotyp (počet a základní strukturu chromozomů) v normě, v některých případech může být riziko zvýšené i v dalším těhotenství.
5. přítomnost strukturální chromozomální vady u jednoho z rodičů. V takovém případě riziko chromozomální vady u dítěte závisí na typu chromozomální aberace a někdy i na tom, u kterého z rodičů je chromozomální odchylka přítomna;
6. rodinná anamnéza dědičného onemocnění, které lze diagnostikovat prenatálně, vyloučit či potvrdit biochemickým nebo molekulárně genetickým vyšetřením. Většina těchto chorob v této skupině je podmíněna monogenními defekty, a tedy mají riziko rekurence 25 nebo 50 %. Do této kategorie spadají tedy i ty případy, kde je jeden z rodičů odhalen jako nosič případného onemocnění při populačním screeningu. Molekulárně genetické vyšetření a analýza DNA značně zvýšila počet takto diagnostikovatelných odchylek;
7. rodinná anamnéza onemocnění vázaného na pohlaví (onemocnění vázané na X chromozom). Riziko rekurence může být až 25 %. U řady takovýchto onemocnění je prenatální diagnostika již možná. Protože tato onemocnění postihují většinou chlapce, provádí se nejprve vyšetření pohlaví, a molekulárně genetické vyšetření DNA se provádí pouze tehdy, je-li plod mužského pohlaví.

Screeningové testy

Cílem primárního screeningu je identifikace těhotenství s vyšším rizikem vrozené vady a poskytnutí cílené prenatální diagnostiky. Screeningová vyšetření sice nedokáží určit, zdali je plod skutečně postižen, ale pomohou zúžit okruh těhotných se zvýšeným rizikem. Primární scree-ning by měl splňovat určitá kritéria:

1. Vyhledávací test musí být jednoduchý, nenáročný a snadno proveditelný;
2. test musí mít vysokou senzitivitu a specificitu. Ideální screeningový test by identifikoval 100 % vrozených vad (=100% senzitivita) a byl by zároveň negativní u všech nepostižených těhotenství (=100% specificita). Ve vztahu ke každé jednotlivé pacientce by měl mít lékař jistotu, že při pozitivním nálezu je plod skutečně postižen (100% pozitivní prediktivní hodnota) a že při negativním nálezu postižen není (100% negativní prediktivní hodnota). Doposud však žádný takovýto screeningový test neexistuje a současné screeningové metody se tomuto optimu jen více či méně přibližují;
3. screeningový test musí být ekonomicky únosný pro veřejný zdravotnický systém, má-li být dostupný všem pacientkám;
4. screeningový test musí být nezatěžující matku a plod.

Screeningové programy

V současné době neexistuje žádný univerzální screeningový test, který byl schopen odhalit všechny druhy možného postižení plodu. Z tohoto důvodu v praxi využíváme různé screeningy, které se navzájem doplňují. Mezi tyto screeningy v současné době patří:

1. kombinovaný screening I. trimestru (biochemické markery /free β hCG, PAPP-A/ + ultrazvukové markery) – výběr těhotenství se zvýšeným rizikem chromozomálních odchylek;
2. biochemický screening II. trimestru (alfafetoprotein, choriový gonadotropin, estriol) – výběr těhotných s vyšším rizikem vrozených chromozomálních aberací, otevřených defektů neurální trubice (např. rozštěp páteře) a rozštěpů stěny břišní (např. omfalokéla a gastroschíza);
3. ultrazvukový screening II. trimestru – k diagnostice různých tvarových a strukturálních vrozených vad, jakož i ke stanovení ultrazvukových markerů chromozomálních aberací.

Materiál a metodika

Podkladem pro zpracování výsledků prenatální diagnostiky Downova syndromu byla data získaná z jednotlivých pracovišť lékařské genetiky v České republice. Srovnání s živě narozenými s touto vrozenou vadou bylo umožněno s použitím dat získaných z Národního registru vrozených vad v České republice, vedeného v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR).

Výsledky

V období 1980–2006 bylo zachyceno v České republice celkem 3 623 případů Downova syndromu, z toho bylo 2 079 případů u narozených a 1 544 případů bylo prenatálně diagnostikováno (tab. 1).

Ve sledovaném období dochází k postupnému nárůstu absolutního počtu prenatálně diagnostikovaných případů, který odpovídá rozvoji screeningových a prenatálně diagnostických metod v České republice. Vzhledem k tomu, že ve sledovaném období docházelo ke změnám celkového počtu narozených, přepočítali jsme absolutní počty uvedené v tabulce č. 1 na relativní incidence (v tomto případě na 10 000 živě narozených – tab. 2.)

I v relativních počtech byl zaznamenán postupný nárůst prenatálně diagnostikovaných případů, který nezávisí na změnách porodnosti v tomto období. Celkové počty v období 1980 – 2006 se zvyšují. Je to dáno jednak tím, že prenatálně diagnostikujeme i ty případy, které by se dříve v registraci neobjevily, protože by se spontánně potratily (úmrtnost plodu s trisomií 21. chromozomu nemezí 12. a 40. týdnem je cca 30 % a mezi 16. a 40 týdnem je cca 20 % – Nicolaides, 2004).

Následující grafy názorně prezentují počty a relativní incidence případů Downova syndromu v České republice. Graf 1 ukazuje vzájemný vztah a vývoj prenatálně a postnatálně diagnostikovaných případů Downova syndromu v České republice v absolutních počtech. Od let 1995–1996 je již více případů Downova syndromu prenatálně diagnostikováno, než zjištěno u narozených.

Následující graf 2 ukazuje tyto údaje v relativních incidencích – na 10 000 živě narozených. I zde je patrné, že od roku 1996 je vyšší incidence diagnóz Downova syndromu u případů prenatálně diagnostikovaných.

Na grafu 3 je ukázána efektivita prenatální diagnostiky v procentech. Z původně nízkých hodnot v začátku období se dostáváme s rozvojem druhotrimestrálního screeningu a jeho celoplošnému zavádění v České republice v devadesátých letech k hodnotám 60–66 %. Tyto hodnoty představují maximální záchytnost úspěšně prováděného druhotrimestrálního screeningu. Se zaváděním kombinovaného prvotrimestrálního screeningu a jeho postupnému rozšiřování se v posledních letech záchytnost Downova syndromu zvyšuje na více než 70 %. V roce 2006 byla již 80 %.

Následující graf 4 nás informuje o týdnu těhotenství, diagnostiky a případném předčasném ukončení u Downova syndromu. Údaje jsou za období 1996–2006. Vidíme nejvíce diagnostikovaných případů v 18–19. týdnu těhotenství, což odpovídá možnostem druhotrimestrálního screeningu. Následné předčasné ukončení těhotenství pro prenatálně diagnostikovaný Downův syndrom je s maximem ve 20. týdnu gestace.

Graf 5 prezentuje týdny těhotenství při diagnostice Downova syndromu se zohledněním jednotlivých roků. Je patrné, že dochází k pozvolnému snižování týdne těhotenství, což opět odpovídá rozvíjejícímu se prvotrimestrálnímu screeningu.

Graf 6 vyjadřuje poměr prenatální diagnostiky Downova syndromu podle věku těhotné, odděleně pro ženy do 34 let a 35leté a starší. Údaje vyjadřují procento z celku diagnostikovaných případů, a je patrné, že se významně zvyšuje podíl případů indikovaných na podkladě pozitivního screeningu na úkor pouhé věkové indikace.

Diskuse

Downův syndrom je nejčastější uváděnou příčinou mentální retardací v dětském věku a nejčastější z prenatálně diagnostikovaných vrozených chromozomálních aberací. Z tohoto důvodu se prenatální diagnostika od svého počátku cíleně zaměřila na prenatální diagnostiku této chromozomální aberace. Postupně se rozvíjející metody invazivní prenatální diagnostiky – amniocentéza – odběr choriových klků – kordocentéza umožnily prenatální záchyt Downova syndromu. V souvislosti se zaváděním těchto metod byla snaha rozvíjet i screeningové testy a screeningové programy, které by nahradily z počátku paušálně používanou věkovou indikaci k invazivní prenatální diagnostice.

Vývoj prenatální diagnostiky u nás odrážel celosvětový vývoj v této diagnostice, jak jsme ukázali v úvodní části. Aktuálně dosahované výsledky v posledních letech ukazují, že celoplošně používaný druhotrimestrální screening je již v řadě center doplněn kombinovaným screeningem prvého trimestru, který má záchytnost až 90–95 %. Tomu odpovídá i snižování průměrného týdne těhotenství při diagnostice Downova syndromu.

Závěr

Prenatální diagnostika Downova v České republice odpovídá celosvětovým trendům jak ve screeningových možnostech, tak i v používaných metodách invazivní prenatální diagnostiky. Na rozdíl od jiných států je v České republice jak vysoká záchytnost Downova syndromu prenatální diagnostikou, tak i velmi dobré celorepublikové rovnoměrné využívání těchto metod. S dalším rozšiřováním a využitím kombinovaného prvotrimestrálního screeningu lze očekávat zvýšení průměrné efektivity prenatální diagnostiky, změny indikačního spektra a využití jednotlivých prenatálně diagnostických metod i další snížení průměrného týdne těhotenství při diagnostice Downova syndromu.

Poděkování:

Autoři článku děkují panu A. Šípkovi jr. za zpracování tabulek a grafů.

MUDr. Vladimír Gregor

Oddělení lékařské genetiky FTNsP

Vídeňská 800

140 59 Praha 4 – Krč

E-mail:vladimir.gregor@ftn.cz

http://www.vrozene-vady.cz/