Ulcerogenita kortikoidů – přežívající mýtus mezi českými lékaři

Souhrn

Kortikoidy bývaly považovány za vysoce ulcerogenní léky. Navzdory tomu, že mnoho studií tuto skutečnost nepotvrdilo, velké procento lékařů je za ulcerogenní stále považuje. I světové učebnice různých oborů nepokládají kortikoidy za ulcerogenní s výjimkou situace, kdy jsou podávány společně s nesteroidními antirevmatiky. Sami jsme provedli studii, kde jsme zjišťovali názory českých lékařů různých odborností a studentů lékařství na ulcerogenitu steroidů. Ne překvapivě jsme potvrdili očekávané – více jak 80 % dotazovaných lékařů i studentů považuje kortikoidy za vysoce ulcerogenní.

Tomuto procentu se mezi odbornostmi vymykal jediný obor – gastroenterologie – kde 30 % dotazovaných nepovažuje steroidy za ulcerogenní.

Při srovnání ulcerogenního potenciálu

• ibuprofenu,
• diklofenaku, a 
• prednisonu, plných 40 % dotázaných považovalo prednison za nejvíce ulcerogenní.

Je tedy zřejmé, že navzdory tomu, že nejsou prokazatelné údaje o ulcerogenitě steroidů a většina moderních učebnic a statí tyto léky za ulcerogenní nepovažuje, v myslích českých lékařů a studentů stále přetrvává mýtus o ulcerogenně steroidů. To má nepochybně důležité nejenom ekonomické konsekvence při předepisování většinou neindikované konkomitantní antisekreční profylaxe.

Klíčová slova:
kortikosteroidy, ulcerogenita, peptický vřed.

Úvod

Kortikosteroidy jsou léky používané napříč různými odbornostmi. První známé užití kortikosteroidů se datuje k září 1948, kdy byla podána tzv. sloučenina E (dehydrokortikosteron izolovaný ze zvířecích nadledvin) 29-leté pacientce trpící těžkou artritidou (1). Doktor Philip Showalter Hench, podílející se od začátku na výzkumu hormonů kůry nadledvin, jeho spolupracovník Edward Calvin Kendall a švýcarský chemik Tadeusz Reichstein dostali v roce 1950 Nobelovu cenu za objevení kortizolu a jeho užití v léčbě revmatoidní artritidy (2). Od začátku padesátých let se kortikosteroidy dostaly do klinické praxe, pro svoje četné pozitivní účinky se začaly užívat v různých oborech.

Mezi terapeutické užití patří

• substituční léčba (u primární a sekundární adrenokortikální insuficience),
• protizánětlivá léčba – alergická a autoimunitní onemocnění,
• léčba zánětlivých procesů revmatického původu,
• potlačení rejekce transplantované tkáně, a 
• léčba některých nádorových onemocnění.

Jejich další využití je

• u těžkých šokových stavů,
• při profylaxi edémů u poranění mozku a míchy,
• v porodnictví k urychlení tvorby surfaktantu plodu při hrozícím předčasném porodu.

Dostupné lékové formy jsou

• perorální,
• intravenózní,
• inhalační, i 
• lokální.

Samozřejmě řada výše uvedených účinků představuje současně i nežádoucí účinky.

Mezi ně patří

• nadbytek kortikoidů projevující se jako Cushingův syndrom,
• aktivace latentních infekčních procesů a zpomalení hojení ran,
• navození osteoporózy,
• hypertenze,
• hyperglykémie, a v neposlední řadě
• psychické změny a útlum hypofýzy (3, 4, 5) (tab. 1).

V řadě českých učebnic se jako jeden z nejvýznamnějších nežádoucích účinků uvádí potenciální tvorba peptického vředu (6, 7).

Také v aktuálních příbalových letácích léků či v souhrnu údajů o přípravku všech rutinně používaných glukokortikoidů najdeme tvorbu peptických vředů s možnou perforací uvedenou jako jeden z nežádoucích účinků.

V posledních desetiletích, kdy je kladen velký důraz na evidence based medicine, se objevila fakta, která toto zpochybňují a vyvracejí.

Náplní tohoto článku je shrnout problematiku léčby systémovými kortikoidy a referovat o výsledcích našeho vlastního výzkumu. Naše práce zjišťovala pomocí dotazníkové studie názory české odborné veřejnosti na riziko vzniku peptického vředu při podávání kortikosteroidů a na to, zda jsou v rutinní praxi podávány gastroprotektivní léky.

Evidence based medicine – jsou steroidy ulcerogenní?

V současnosti dle evidence based medicine (EBM) nepovažujeme systémově podávané kortikosteroidy za rizikové stran vzniku peptického vředu.

První velká studie, zabývající se touto tématikou, byla publikována již v r. 1976, kdy autoři Conn a Blitzer zveřejnili studii, která nepotvrzovala spojitost mezi vznikem peptické ulcerace a kortikoidy (8).

V další práci z roku 1983 autoři Messer a Reitmen zkoumali souvislost mezi vznikem peptického vředu či krvácením do zažívacího traktu a podáváním kortikoidů. Studie shromažďovala data ze 71 kontrolovaných klinických studií, zahrnujících celkem 3 064 léčených pacientů a 2 897 kontrol. Z výsledků této studie vyplývalo, že incidence vředu je závislá na dávce podaných kortikoidů (9). Ovšem odpůrci této studie kritizovali především její design, kritéria zařazení, konkomitantní terapii pacientů a v neposlední řadě komorbiditu pacientů, kdy všechny tyto faktory mohly mít nepochybný vliv na konečné výsledky. Při vyloučení pacientů s prokázanou anamnézou vředové choroby nebyla data prokazující častější výskyt vředu statisticky významná.

Konečně nejvíce citovaná práce z r. 1994, kdy H. O. Conn a T. Poynard publikovali metaanalýzu celkem 1 857 článků, zahrnujících celkem 6 602 pacientů. Autoři této práce jednoznačně konstatují, že peptický vřed je ojedinělou komplikací léčby kortikosteroidy a neměl by být považován za kontraindikaci léčby kortikosteroidy při jejich indikovaném podávání (10).

Další práce autorů Joyce M. Piper a Wayne A. Ray z r. 1991 byla case-control study na celkem 1 415 pacientech a 7 063 kontrolách, která poukázala na to, že současné užívání NSAID zvyšuje riziko výskytu peptického vředu a že kortikosteroidy potencují gastrotoxicitu nesteroidních antirevmatik (11) (tab. 2).

Z výše uvedeného vyplývá, že kortikosteroidy podávané systémově nejsou považovány podle současných kritérií EBM za ulcerogenní. Je ovšem pravdou, že většina studií na toto téma vyšla v minulém století a je pravděpodobné, že ze současného hlediska nesplňují kritéria kvality, která na podobné studie a metaanalýzy klademe v současnosti.

Mimo výše uvedené studie existuje několik prací, které skutečnost, že kortikoidy nejsou ulcerogenní, nepřímo potvrzují:

Grendt et al. retrospektivně studovali vedlejší účinky léčby vysokými dávkami solumedrolu u pacientů s akutním míšním poraněním. Nepozorovali zvýšené riziko vzniku vředů (12).

Carroll et al. prokázali zvýšenou spotřebu gastroprotektivní medikace u pacientů léčených steroidy na neurochirurgické jednotce intenzivní péče. Počet pacientů s vředy se nelišil mezi pacienty s a bez rutinní antisekreční léčby (13).

Konečně Singh et al. sepsali systematický přehled o účincích a nežádoucích účincích systémově podávaných steroidů u pacientů s chronickou obstrukční chorobou plicní. Autoři potvrdili výskyt všech běžných nežádoucích účinků, které léčba kortikosteroidy přináší (např. osteoporóza, porušená glukózová tolerance, aj.), nicméně žádný zvýšený výskyt vředů nebo dyspepsie nebyl popsán (14).

V poslední době se dokonce objevila překvapivá experimentální práce ruských autorů Filaretova a Podvigina, kdy byla vyslovena odvážná premisa, že kortikoidy se chovají gastroprotektivně a mají obdobné účinky jako prostaglandiny či oxid dusný (NO). Výsledky jsou zatím pouze z experimentu na zvířatech. V pokusu byli použiti potkani po adrenalektomii, kterým byla podána vysoká dávka indometacinu indukující vřed. Polovině potkanů byla před aplikací indometacinu přidána dávka kortikoidu jako substituce. Rozsah indometacinem způsobených lézí žaludku byl větší u skupiny bez substituce kortikoidy (15).

Tato všechna výše uvedená fakta tedy vyvracejí ulcerogenitu kortikoidů, byť tato skutečnost do českých učebnic ještě nedorazila.

Fyziologické účinky kortikoidů v žaludku

Inhibicí cyklooxygenázy I (COX I) dochází k depleci prostaglandinů zodpovědných za syntézu ochranných faktorů žaludeční sliznice. Kortikosteroidy ovšem neovlivňují COX I, ale cyklooxygenázu II (COX II), a tudíž není mechanismu, jakým by způsobily vznik inhibice.

V různých studiích zabývajících se léčbou revmatoidních onemocnění bylo opakovaně prokázáno, že současné užívání NSAID a kortikosteroidů je více ulcerogenní, než samotné užívání nesteroidních antirevmatik (11). Přesný mechanismus tohoto aditivního efektu zatím není znám.

Vlastní studie

V r. 2010 jsme publikovali práci sledující názory českých lékařů a studentů na ulcerogenitu steroidů (16). Strukturovaný dotazník byl odeslán či rozdán celkem 360 lékařům: náhodně jsme vybrali

• 100 praktických lékařů,
• 100 gastroenterologů,
• 80 alergologů a pneumologů, a 
• 80 neurologů a neurochirurgů.

Dalších 100 dotazníků vyplnili studenti medicíny 5. a 6. ročníku 1. LF UK. Mimo dvanácti otázek směřovaných na ulcerogenitu kortikoidů a na strategii antiulcerózní profylaxe odpovídali respondenti na 5 otázek ohledně

• odbornosti,
• věku,
• pohlaví,
• atestace, a 
• místo výkonu praxe (ambulance/nemocnice).

Naprostá většina lékařů – 82 % respondentů pokládala systémově podávané kortikosteroidy za ulcerogenní, 8% lékařů se domnívalo, že kortikoidy jsou ulcerogenní pouze u pacientů s pozitivní anamnézou vředové choroby gastroduodenální a jen 10 % všech lékařů (a 30 % gastroenterologů) nepovažovalo kortikoidy za ulcerogenní. Většina lékařů tedy odpověděla v rozporu se současnými názory (graf 1).

Dále 97 % všech lékařů souhlasilo s tvrzením, že systémově podávané steroidy potencují gastrotoxicitu nesteroidních antirevmatik (správná odpověď) a 93 % lékařů všech odborností se domnívalo, že parenterální podávání kortikoidů zvyšuje riziko komplikací peptického vředu ve smyslu krvácení či perforace (nikdy neprokázaná záležitost). Tyto komplikace jsou dle naprosté většiny lékařů způsobeny právě ulcerogenním potenciálem kortikoidů a ne například těžkým stavem při základním onemocnění.

Další okruh otázek se pak zaměřil na podávání antiulcerózních léků (v nabídce PPI, H2-blokátor, sukralfát či jiné) v různých situacích.

Celkem 75% lékařů všech odborností považovalo konkomitantní podávání gastroprotektivních léků při terapii systémovými kortikoidy za vhodné, 14 % pouze při vyšší dávce kortikoidů (průměrně uváděná dávka v této odpovědi byla 30 mg prednisonu) a pouze 11 % všech lékařů nepovažuje podávání antiulcerózních léků za indikované.

Ze skupiny lékařů, kteří odpověděli na tuto otázku kladně, 87 % z nich zvolí jako gastroprotektivní lék PPI, v podskupině gastroenterologů jsou PPI lékem volby ve 100 % odpovědí.

Další dvě otázky byly zaměřeny na dávku podaných kortikoidů.

Pouhých 10 % lékařů by ve své praxi nenasadilo žádný gastroprotektivní lék pacientovi s negativní anamnézou VCHGD, bez užívaných NSAID, který je léčen 60 mg prednisonu QD. U stejného pacienta v případě dávky 10 mg QD by pacienta ponechalo bez gastroprotektivní medikace 39 % všech lékařů.

I u této otázky byl jako nejčastější lék volby blokátor protonové pumpy.

Co se týče výběru nejvíce ulcerogenního léku (na výběr ibuprofen, prednison, diclofenac) ve skupině všech lékařů byl nejvíce voleným preparátem prednison, ve skupině gastroenterologů to byl ovšem diclofenac (graf 2), což je správná odpověď.

Z výše uvedeného vyplývá zásadní, ne však příliš překvapivé zjištění. Čeští lékaři považují systémově podávané kortikoidy za ulcerogenní, což je v rozporu s údaji a studiemi publikovanými v literatuře. Většina lékařů zde předepisuje zcela neindikovaně gastroprotektivní medikaci, což má jistě nemalé ekonomické následky pro pacienty i celý zdravotní systém.

Závěr

Většina českých lékařů považuje systémově podávané kortikoidy za ulcerogenní, ač k tomu nejsou validní klinické údaje. Z našeho výzkumu dále vyplývá, že jsou rutinně podávány gastroprotektivní léky i v případech, kdy to dle zásad EBM není indikované.

Na základě všech dosud publikovaných studií nepovažujeme systémově podávané kortikosteroidy za ulcerogenní, kromě případů, kdy jsou současně podávány NSAID. Přes poměrně přesvědčivé výsledky výše uvedených studií ovšem mezi českými lékaři různých odborností převládá opačný názor.

Podle současných údajů nejsou systémově podávané kortikoidy považovány za ulcerogenní, protože většina studií a analýz sledující toto téma nezjistila vzájemnou asociaci. Ani patofyziologicky není příliš jasné, jak by steroidy měly vředy podněcovat. Naopak se objevily experimentální údaje, které vcelku přesvědčivě prokazují gastroprotektivní úlohu kortikosteroidů.

Je jisté, že většina studií na toto téma je staršího data a nemusí splňovat náročná kritéria kvality z pohledu současnosti. Proto je třeba i údaj o „neulcerogenitě“ steroidů pojímat s rezervou. Antisekreční léčbu lze tudíž předepisovat např. pacientům s dyspepsií při léčbě steroidy, či pacientům s anamnézou vředové choroby. Dále by se tato léčba mohla zvážit u pacientů s vysokými dávkami steroidů (nad 1000 mg prednisonu).

Na druhou stranu je neopodstatněná praxe podávat tyto léky u pacientů s běžnými dávkami steroidů.

Cílem naší práce bylo poukázat a upozornit na tuto skutečnost. Více údajů by mohla přinést aktuální studie zabývající se přímo ulcerogenitou kortikoidů.

Seznam zkratek:

• EBM = evidence based medicine
• QD = 1x denně
• KS = kortikosteroidy
• NSAID = nesteroidní antirevmatika
• PPI = inhibitor protonové pumpy
• COX I, II = cyklooxygenáza I, II

MUDr. Kristýna Hlavová

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

E-mail: kristyna.hlavova@uvn.cz