Můžeme předpovědět úmrtí geriatrických pacientů na klostridiovou infekci?

Súhrn

Úvod.
Clostridium difficile je významným původcem nozokomiálních infekcí a zejména u geriatrických pacientů má často letální následky. Cílem této práce je zhodnotit u seniorů výskyt rizikových faktorů, které vedou k onemocnění CDI, a sestavit model, pomocí něhož můžeme určit prognózu nemocného z hlediska mortality.

Metody.
Retrospektivní studie sledovala celkem 235 seniorů nad 65 let s potvrzenou diagnózou CDI, hospitalizovaných na Klinice interní, geriatrie a praktického lékařství, LF MU a FN Brno od ledna 2008 do prosince 2013. Pro diagnózu CDI byl rozhodující nález toxinu A a B ve stolici pacientů, u jedné pacientky byl nález CDI potvrzen až autopsií nálezem pseudomembranózní kolitidy, následně pak byla potvrzena histologickým důkazem.

Výsledky.
Zhotovení modelu binární logistické regrese, který popisuje pravděpodobnost mortality geriatrického pacienta. Výsledný model pozůstával z kombinací následujících parametrů – počet rizikových antibiotik užívaných v předchorobí pacienta, nutriční stav hodnocený testem MNA-SF, přítomnost dekubitů a výskyt febrilií.

Závěr.
Model binární logistické regrese může předpovědět odhad mortality geriatrického pacienta s diagnostikovanou CDI.

Klíčová slova:
Clostridium difficile – geriatrický pacient – model binární logistické regrese

Vzhledem k narůstajícímu významu infekce způsobené Clostridium difficile (CDI – Clostridium difficile infection) nejen v České republice, ale i celosvětově tato problematika patří k tématům, na která musíme upnout naši pozornost. Obecně se ví, že právě vyšší věk je rizikovým faktorem této infekce, spolu se střevní dysmikrobií způsobenou předchozí léčbou antibiotiky a dalšími rizikovými faktory, jako je imobilita střeva, porucha slizniční imunity gastrointestinálního traktu či hospitalizace^(1–5). Když bereme do úvahy demografické údaje, které výskyt onemocnění predikují, vzhledem k narůstajícímu podílu seniorů v naší populaci je mimořádně důležité se zaměřit právě na skupinu pacientů seniorů.

Bakterie Clostridium difficile byla poprvé popsaná ve 30. letech 20. století, nicméně její význam v rozvoji pseudomembranózní kolitidy byl objeven až po proniknutí širokospektrých antibiotik do běžné praxe v sedmdesátých letech minulého století^{(6, 7)}. V posledních letech dochází k epidemii infekcí Clostridium difficile s těžkým průběhem a se stoupající mortalitou, přičemž příčinou je šíření nového vysoce virulentního kmene ribotyp 027/NAP1/B1, který je charakterizován vyšší produkcí toxinů a větší odolností vůči antibiotikům⁽⁸⁾.

Cílem této práce bylo zhodnotit u seniorů výskyt rizikových faktorů, které vedou k onemocnění CDI, a sestavit model, pomocí něhož můžeme určit prognózu nemocného z hlediska mortality.

Soubor a metodika

Soubor tvoří pacienti s klostridiovou infekcí, kteří byli hospitalizováni na Klinice interní, geriatrie a praktického lékařství FN Brno od 1. 1. 2008 do 31. 12. 2013. V našem souboru pacientů byl ke stanovení diagnózy CDI v prvních dvou letech sledovaného období použit průkaz toxinu A/B ve stolici pomocí diagnostického testu na principu imunochromatografie (X/pect Remel) a v roce 2010 stanovením toxinu A/B na principu ELFA – enzyme linked fluorescent assay (analyzátor miniVidas BioMerieux), poté se přešlo na prokazování glutamátdehydrogenázy (GDH) a toxinu C. difficile metodou imunochromatografie. Do našeho souboru byla zařazena i jedna pacientka, u které byl nález CDI potvrzen až autopsií nálezem pseudomembranózní kolitidy, následně pak histologický důkaz potvrdil Clostridium difficile jako příčinu pseudomembranózní kolitidy.

V naší studii jsme vyhodnocovali následující rizikové faktory – demografické parametry (věk, pohlaví), klinický stav, podávání antibiotické terapie v předchozích 2 měsících, souběžná medikace (inhibitory protonové pumpy – PPI, kortikosteroidy, cytostatika), komorbidity, komplikace, rekurence klostridiové infekce a mortalita pacientů. Vliv komorbidit se u pacientů hodnotil indexem komorbidity (Charlson Comorbidity Index, CCI). Tento index bere do úvahy počet a závažnost komorbidit. Celkem 1 až 6 bodů se přiřazuje za různé nemoci (infarkt myokardu, srdeční selhání, periferní onemocnění tepen, cerebrovaskulární příhoda, CHOPN, diabetes mellitus, hemiplegie, renální postižení, tumor, AIDS, onemocnění jater), přičemž se bere zřetel i na věk pacienta (1 bod se přičítá za každých 10 let). Vliv malnutrice škálou pro hodnocení stavu výživy – zkrácenou verzí (Mini-Nutritional Assessment Short Form test, MNA-SF), vliv kognitivních funkcí krátkou škálou mentálního stavu (Mini Mental State Examination, MMSE), vliv funkční zdatnosti pacientů testem základních všedních činností podle Barthelové (Activities of Daily Living, ADL).

Výsledky byly statisticky zpracovány na 95% hladině spolehlivosti pomocí statistického softwaru Minitab 16.

Výsledky

Celkem se od roku 2008 do roku 2013 na Klinice interní, geriatrie a praktického lékařství FN Brno diagnostikovalo 258 případů klostridiové infekce u pacientů ve věkovém rozmezí 45–105 let, přičemž pouze 23 pacientů (8,91 %) bylo mladších 65 let. Rizikové faktory se hodnotily u populace starší 65 let, takže následně zkoumaný soubor tvořil 235 pacientů. V souboru 235 pacientů byl průměrný věk 81,86 ± 7,24 let.

Vysoká byla i polymorbidita seniorů, v průměru měl každý pacient nad 65 let 13,51 ± 4,34 onemocnění, maximální počet diagnóz byl 28 u jednoho pacienta (tab. 1).

Statisticky se pak zvažoval podíl jednotlivých onemocnění na mortalitě u seniorů s CDI. U pacientů s cévním onemocněním mozku se prokázal statisticky významný vliv (p = 0,019), stejně jako u pacientů s demencí (p < 0,001). Hraniční vliv na mortalitu měla přítomnost maligního onemocnění (p = 0,057). Vliv ostatních sledovaných onemocnění nebyl prokázán jako statisticky významný. Dekubity mělo 64 pacientů (27,23 %) a tento faktor se také ukázal jako statisticky významný (p = 0,001).

Mezi již zmíněnými rizikovými faktory onemocnění bylo užití antibiotické léčby v předchorobí. Zjistilo se, že z celkového počtu 235 seniorů nad 65 let pouze 11 pacientů (4,68 %) neužívalo žádná antibiotika, dalších 224 pacientů (95,32 %) užívalo jedna nebo více antibiotik. Byl vyhodnocen rozdíl mezi skupinou přeživších a zemřelých seniorů v závislosti na počtu rizikových antibiotik a zjistilo se, že nejrizikovější bylo, pokud senioři užívali celkem tři riziková ATB (p = 0,02). Vyhodnocením vlivu jednotlivých ATB se jako nejvýznamnější ukázaly cefalosporiny 3. generace (p = 0,02) a tetracykliny (p = 0,001). Dále byl zjišťován vliv další rizikové medikace, jako jsou inhibitory protonové pumpy, kortikosteroidy a cytostatika. Žádná z těchto skupin nevykázala statisticky významný vliv – PPI (p = 0,109), kortikosteroidy (p = 0,329), cytostatika (p = 0,566).

Zhodnocení funkčních schopností seniora bylo provedeno pomocí Barthelova testu základních všedních činností – ADL testu. Při přijetí byl průměrný výsledek ADL testu u skupiny přeživších pacientů 47,35 ± 31,25 bodu (závislost středního stupně), zatímco u skupiny zemřelých byla průměrná hodnota testu nižší, 29,90 ± 26,80 bodu (závislost vysokého stupně). Binární logistickou regresí byl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výsledku ADL mezi skupinou přeživších pacientů a zemřelých pacientů (p = 0,00).

Při přijetí dosahoval MNA-SF test průměrné hodnoty u skupiny přeživších pacientů 5,85 ± 2,59 bodu, zatímco u skupiny zemřelých byla hodnota testu ještě nižší, 4,87 ± 2,65 bodu. Obě tyto hodnoty byly v pásmu malnutrice. Binární logistickou regresí byl zjištěn statisticky významný rozdíl výsledku testu MNA-SF mezi skupinou přeživších pacientů a zemřelých pacientů (p = 0,010).

U pacientů sledovaného souboru byla zajímavá míra deteriorace kognitivních funkcí, hodnotila se pomocí krátké škály mentálního stavu – MMSE testu. Při přijetí se hodnota MMSE testu pohybovala u skupiny přeživších pacientů 17,84 ± 9,35 bodu (pásmo středně těžké demence), zatímco u skupiny zemřelých byla hodnota testu nižší, 13,61 ± 10,85 bodu (pásmo těžké demence). Binární logistickou regresí byl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi skupinou přeživších pacientů a zemřelých pacientů (p = 0,006).

Při přijetí se Charlsonův index komorbidity pohyboval u skupiny přeživších pacientů 9,03 ± 2,48 bodu, zatímco u skupiny zemřelých byla hodnota indexu vyšší, 9,81 ± 2,81 bodu. Binární logistickou regresí byl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi skupinou přeživších a zemřelých pacientů (p = 0,043).

Ve zkoumaném souboru došlo i k rozvoji komplikací CDI. Ileózní stav se potvrdil u 13 pacientů, peritonitida se rozvinula u 2 pacientů a toxické megakolon se zachytilo u 2 pacientů. Pseudomembranózní kolitida byla přítomná u 12 pacientů, z toho 4 případy se potvrdily autopsií. Z 235 seniorů nad 65 let mělo první epizodu CDI 207 pacientů (88,09 %) a 28 pacientů (11,91 %) mělo již recidivu onemocnění. Úmrtí na CDI bylo ve věkové kategorii 65–84 let celkem 34 případů ze 132 pacientů v dané kategorii (25,76 %) a ve věkové kategorii nad 85 let 31 případů ze 103 seniorů v dané věkové kategorií (30,10 %). Tento rozdíl není statisticky významný (χ² = 0,54 NS).

Model binární logistické regrese

Snahou mnoha autorů je zhotovení skórovacího systému závažnosti průběhu, který pomůže odhadnout mortalitu pacienta s diagnostikovanou CDI, a tím zkvalitnit přípravu strategie léčby. V naší práci jsme si vytyčili cíl na základě statistické analýzy zhotovit model, který popíše riziko mortality geriatrického pacienta.

Z celkového počtu zkoumaných rizikových faktorů jsme vybrali ty, které byly v našem souboru vyhodnoceny jako statisticky významné vzhledem k mortalitě pacientů.

Následně jsme pomocí kombinace parametrů sestavili výsledný binární model logistické regrese, který nejpřesněji popisuje vztah mortality k vstupním parametrům.

Finální model sestával z následujících parametrů:

• počet rizikových antibiotik v předchorobí během posledních 2 měsíců (počet ATB)
• výsledek MNA-SF testu (0–14 bodů)
• přítomnost dekubitů (0 – bez dekubitů, 1 – přítomnost dekubitů)
• výskyt horečky (0 – bez horečky, 1 – přítomná horečka).

Rovnice binární logistické regrese má tvar:

Y = b₀ + b₁x₁ + b₂x₂ + b₃x₃ + b₄x₄

Proměnné: x₁ – počet rizikových ATB, x₂ – MNA-SF test,x₃ – dekubity, x₄ – febrilie

Koeficienty: b₀ = –1,52, b₁ = 0,44, b₂ = –0,13, b₃ = 0,79, b₄ = 0,63

Výsledná rovnice pro výpočet odhadu mortality vychází z parametrů binárního logistického modelu:

p – pravděpodobnost úmrtí (%)

Zadáním čtyř rizikových parametrů můžeme vypočítat procentuální odhad mortality geriatrického pacienta s diagnostikovanou CDI.

Diskuse

Klostridiová infekce je závažnou nemocí komplikující antibiotickou léčbu v nemocničním prostředí. Na začátku 21. století se tak stává skutečnou hrozbou pro pacienty hlavně seniorského věku⁽⁹⁾. Její incidence má vzestupný trend. Narůstající incidenci potvrzuje Zilberberg, který v retrospektivní studii hodnotil výskyt klostridiových infekcí v letech 2000–2005 podle národního registru ve Spojených státech, a zjistil 117% nárůst za 5leté období. Nejvyšší podíl incidence byl ve skupině nemocných starších 85 let. Mezi skupinou 18–44 let byl tento trend nižší⁽¹⁰⁾. Také Miller ve své studii realizované v Kanadě v roce 2005 potvrzuje závažnější průběh u geriatrických pacientů. Tento věk nakažené osoby predisponuje k dvojnásobně zvýšenému riziku mortality⁽¹¹⁾.

Taky z naší práce vyplývá stoupající incidence onemocnění, přičemž nejrizikovější skupinou byli geriatričtí pacienti ve věku 65–84 let, incidence se u této věkové kategorii zvýšila šestkrát.

Mnoho autorů se snaží utvořit skórovací systém, který by byl jednoduchý a pomohl by zlepšit péči o pacienty obdobně, jako se úspěšně implementoval skórovací systém CURB-65 u pacientů s komunitně získanou pneumonií⁽¹²⁾. Bauer hodnotil údaje u 1105 pacientů s CDI, přičemž hodnotil 3 markery těžké kolitidy (febrilie nad 38,5 °C, leukocytóza >15 × 10⁹/l a zvýšení kreatininu > 50 %) oproti předchozí úrovni. Zjistil, že renální selhávání bylo potvrzeno jako jediný prediktor rekurence onemocnění (RR: 1,45; 95% CI: 1,05–2,02)⁽¹³⁾.

Miller vytvořil kombinací pěti klinických a laboratorních markerů skórovací systém (ATLAS), který ulehčuje rozhodovací algoritmus. Mezi parametry zahrnul věk, užívání systémových antibiotik, leukocytózu, hladinu albuminu a teplotu⁽¹⁴⁾.

Boone analyzoval klinické a diagnostické indikátory těžké kolitidy u 210 pacientů s věkovým mediánem 62 let. Čtyřicet procent pacientů ze souboru mělo pozitivní ribotyp 027. Marker signifikantně spojený se 100denní mortalitou byl věk pacienta, dále vyšší riziko měli pacienti na jednotce intenzivní péče, s ribotypem 027, leukocytózou a hypoalbuminemií⁽¹⁵⁾.

Další z autorů, kteří se snažili sestavit skórovací systém mortality na CDI, byl Butt⁽¹⁶⁾. Využil retrospektivně zpracovaná data 213 pacientů. Jako prediktory 30denní mortality se prokázaly hypoalbuminemie (p = 0,001), dechová frekvence nižší než 17 dechů/min (p = 0,002) a leukocytóza (p = 0,049).

V naší studii jsme se snažili vytvořit skórovací model vy­užívající binární logistickou regresi. Náš model je užitečný v tom, že se soustřeďuje pouze na vysoce rizikovou skupinu nemocných, a to populaci geriatrických pacientů nad 65 let. Sestává z následujících parametrů – počet antibiotik užívaných pacientem v předchorobí, zhodnocení nutričního stavu pomocí MNA-SF testu, přítomnost dekubitů a horečky.

V naší práci jsme testovali různé rizikové faktory a jejich významnost vzhledem k mortalitě, jako je přítomnost demence, cerebrovaskulárního onemocnění, Charlsonův index komorbidity a další. Pouze čtyři výše uvedené parametry indentifikované multivariantní analýzou byly prokázány jako statisticky významné. Díky našemu nově vytvořenému modelu je možno identifikovat geriatrického pacienta s CDI s vysokým rizikem mortality, a to může pomoci rozhodnout při léčebné strategii. U nemocných s vyšším rizikem je tak zvolena razantnější terapie a intenzivnější péče.

Závěr

Vzestup incidence onemocnění způsobeného klostridiovou infekcí má často pro geriatrické nemocné letální následky. Je proto důležité myslet na toto významné onemocnění, zejména pokud je CDI postižen typický pacient, tedy polymorbidní se­nior trpící řadou komorbidit, jako je cévní onemocnění mozku, malignita, malnutrice či užívání antibiotik v předchorobí. Prevence vzniku této infekce úzce souvisí s restrikcí užívání antibiotik, která by měla být podána pouze při vysoké suspekci nebo prokázané bakteriální infekci. Racionální užívání antibiotik snižuje pravděpodobnost vzniku rezistence a vystavuje pacienta menšímu riziku nežádoucích účinků včetně CDI.

Pro optimalizaci rozhodovacího procesu při stanovování optimální léčebné strategie je možno využít modelu binární logistické regrese k výpočtu odhadu rizika úmrtí konkrétního nemocného s CDI.

MUDr. Katarína Bielaková, Ph.D.

Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN, Brno

MUDr. Katarína Bielaková, Ph.D.

e-mail: bielakovak@seznam.cz

Promovala v roce 2003 na Fakultě všeobecného lékařství Univerzity Komenského v Bratislavě. V roce 2009 absolvovala interní kmen. Druhou atestaci z geriatrie absolvovala v roce 2010. V současnosti pracuje jako odborný asistent na Klinice interní, geriatrie a praktického lékařství v Brně. V roce 2015 ukončila postgraduální studium na Masarykově univerzitě v Brně. Tématem disertační práce bylo Clostridium difficile u geriatrických nemocných. Je členkou České geriatrické společnosti a České internistické společnosti.