Obezita a riziko karcinómov

Súhrn

Obezita i nádorové ochorenia predstavujú v súčasnosti významný problém zdravotníctva, ktorý avšak má aj svoj socio‑ ekonomický a spoločenský rozmer. Už dávnejšie je z odbornej literatúry známe, že niektoré typy rakoviny sú častejšie u obéznych ľudí než u ľudí s normálnou telesnou hmotnosťou. Asi 3,2 % novodiagnostikovaných nádorových ochorení u mužov a 8,8 % u žien možno pripísať nad­mernému indexu telesnej hmotnosti (BMI). V mnohých štúdiách je ale silnejšia asociácia medzi pomerom obvodu pása a bokov –  WHR (waist‑ to‑ hip ratio) a rizikom rakoviny než u BMI, čo je v súlade so súčasnou orientáciou poznatkov nielen na množstvo, ale hlavne lokalizáciu tuku v organizme so zameraním na metabolicky aktívne tukové tkanivo. Taktiež v patogenéze kancerogenézy u obéznych pacientov hrajú dôležitú úlohu viaceré mechanizmy a metabolity, ako sú inzulín, inzulínu‑ podobné rastové faktory (IGFs), inzulínová rezistencia, zápalové cytokíny, adiponektín, leptín a mnohé ďalšie. Napriek tomu mnohé vzájomné súvislosti zostávajú ešte otvorenou otázkou. Avšak na základe výsledkov mnohých klinických a epidemiologických štúdií môžeme tvrdiť, že obezita je považovaná za rizikový faktor viacerých nádorových ochorení, ako sú nádory prostaty, karcinómy prsníka u postmenopauzálnych žien, tumory endometria, obličky či gastrointestinálne tumory (žalúdok, pažerák, hrubé črevo).

Kľúčové slová:
obezita –  riziko karcinómov –  inzulínová rezistencia

Úvod

Nadváhu a obezitu môžeme v súčasnosti považovať za pandémiu. Obezita predstavuje nezanedbateľný socio ekonomický a súčasne zdravotnícky problém. Nielen, že je spojená s rozvojom mnohých chronických ochorení vrátane diabetu, arteriálnej hypertenzie a koronárnej aterosklerózy, ale epidemiologické štúdie poukazujú, že má súvislosť i s rozvojom mnohých zhubných nádorov, hlavne karcinómu prsníka, hrubého čreva a prostaty. Obézni ľudia majú v porovnaní s neobéznou populáciou aj zvýšené riziko úmrtia na nádorové ochorenie [1].

Nadváha a obezita zvyšujú riziko vzniku viacerých ochorení (tab. 1). Relatívne riziko vzniku ochorenia u pacientov pri BMI ≥ 27 kg/m² ukázala francúzska štúdia z roku 1995 [2].

Obezita ako rizikový faktor rozvoja zdravotných komplikácií zvyšuje aj riziko úmrtnosti. Zvýšená úmrtnosť so zvyšujúcim sa BMI ide predovšetkým na vrub diabetu, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení žlčníka a niektorých nádorov. Podľa japonskej štúdie relatívne riziko úmrtia na nádory pri BMI ≥ 27 kg/m² je 1,28 u žien a 1,22 u mužov, pričom ak sa zvýši BMI ≥ 30 kg/m², stúpne relatívne riziko na 7,73 u žien a 1,83 u mužov [3].

Asi 3,2 % novodiagnostikovaných nádorových ochorení u mužov a 8,8 % u žien možno pripísať nadmernému indexu telesnej hmotnosti (BMI). Od roku 2002 sa pozoroval výrazný nárast nádorových ochorení v európskych krajinách, kedy bolo popísaných 70 000 prípadov rakoviny priamo súvisiacich so zvýšenou hodnotou BMI, z toho 2,2 miliónov nových prípadov. Percentá prípadov súvisiacich s vysokým BMI sa výrazne líšila medzi jednotlivými európskymi krajinami, od 2,1 % u žien a 2,4 % u mužov v Dánsku, na 8,2 % u žien a 3,5 % u mužov v Českej republike. Asi 64% nových prípadov bolo prisúdených len trom nádorom: karcinómu endometria (33 421), karcinómu prsníka postmenopauzálnych žien (27 770) a kolorektálnemu karcinómu (23 730) [4,5].

Obezita aj nadváha sú spojené aj so zvýšeným rizikom rakoviny obličiek u mužov i žien (2krát väčšie relatívne riziko), rakoviny štítnej žľazy u žien a podľa nedávnych štúdií s niektorými typmi rakoviny pažeráka (určitú úlohu možno pripísať i gastroezofageálnemu refluxu, ktorý sa častejšie vyskytuje u obéznych ľudí). U iných typov rakoviny bolo realizovaných málo štúdií, ktoré by viedli k jednoznačným záverom vo vzťahu rizika obezity so vznikom nádorového ochorenia.

Ako je dávno známe, podiel tuku v organizme je určený pohlavím, vekom a etnikom. Fyziologicky nachádzame vyššie percento tukového tkaniva u žien (asi 30 %) ako u mužov (asi 25 %) [7]. Pre účely definície obezity sa najčastejšie používa index telesnej hmotnosti (body mass index – BMI). Je ale nutné mať na pamäti, že vo svojej podstate tento index neodráža presný podiel tuku a beztukovej hmoty a nereflektuje pacientov s vyvinutejšou muskulatúrou ani zvýšené množstvo kostnej hmoty. Preto je pre účely antropometrického merania lepšie využívať i iné indexy, akými sú napr. pomer medzi obvodom pásu a bokov (waist-to-hip ratio – WHR). Tento pomer je výhodný v tom, že je zameraný na meranie abdominálnej obezity, ktorý sa považuje pre rozvoj nádorových ochorení za naj­rizikovejší. U obéznych je hodnota WHR 0,9 a viac [8].

Renehan et al v roku 2008 publikoval prácu, v ktorej analyzoval 221 databáz propsektívnych štúdií zameraných na vzťah vyše 20 typov karcinómov a nárastu BMI. U mužov nárast BMI o 5 kg/m² bol asociovaný s ezofageálnym karcinómom (RR 1,52, p < 0,0001), s karcinómom štítnej žľazy (RR 1,33, p = 0,02), hrubého čreva (1,24, p < 0,0001) a karcinómom obličky (RR 1,24, p < 0,0001). U žien bola zaznamenaná štatisticky pozitívna asociácia medzi nárastom BMI o 5 kg/m² a karcinómom endometria (RR 1,59, p < 0,0001), žlčníka (RR 1,59, p = 0,04), adenokarcinómom pažeráka (1,51, p < 0,0001) a karcinómom obličky (1,34, p < 0,0001). Asociácia kolorektálneho karcinómu bola silnejšia u mužov než u žien (p < 0,0001). Čo sa týkalo zemepisného rozlíšenia, neboli štatisticky významné rozdiely medzi Severnou Amerikou, Európou a Áziou s regiónom Pacifiku [9].

Podobne aj „The Million Women Study“ na kohorte vyše milióna žien žijúcich vo Veľkej Británii s viac ako 5-ročnou follow-up periódou dokázala koreláciu zvýšeného BMI a zvýšeného rizika vzniku karcinómu endometria (relatívne riziko – RR 2,89), adenokarcinómu pažeráka (RR 2,38), karcinómu obličky (RR 1,53), leukémie (RR 1,50), mnohonásobného myelómu (RR 1,31), karcinómu pankreasu (RR 1,24), Non-Hodgkinovho lymfómu (RR 1,17), karcinómu prsníka postmenopauzálnych žien (RR 1,40) a kolorektálneho karcinómu premenopauzálnych žien (RR 1,61) [10].

Patofyziologické mechanizmy

V literatúre sú popísané viaceré mechanizmy vedúce k zvýšenému riziku vzniku karcinómov u obeznych jedincov. Medzi patofyziologickými mechanizmami sú najštudovanejšími a potencionálne najvýznamnejšími nasledovné systémy:

1. inzulín a inzulínu-podobné rastové faktory – insulin-like growth factors (IGFs),
2. pohlavné steroidné hormóny a
3. adipokíny.

Patofyziologické mechanizmy navzájom reagujú a vzájomne sa potencujú a ani dnes sa nedá jednoznačne definovať, že jeden systém je nadradený iným. Na základe mnohých výsledkov štúdií sa dá ale povedať, že inzulínová rezistencia v tejto spojitej patogenéze zohráva dôležitú úlohu [11].

Je známe že BMI koreluje s hladinami sérového inzulínu a mnohí obézni pacienti majú inzulínovú rezistenciu. Práve hyperinzulinémia môže prispievať ku kancerogenéze svojim rast-potencujúcim mechanizmom [12]. Inzulín má svoju mitogénnu a anti apoptotickú aktivitu, aktivuje viaceré signálne cesty (napr. ERK, PI-3K), stimuluje β-catenín, včasného posla signalizácie v mnohých mechanizmoch kancerogenézy (inhibícia glykogén-syntáz-kinázy-3-β a aktivácia Ras-systému), potencuje aktiváciu iných rastových faktorov. Význam inzulínu u obéznych potencujú aj mnohé klinické skúsenosti, napr. že diabetes mellitus 2. typu, ktorý je charakterizovaný hyperinzulinémiou nezávisle od obezity je asociovaný so zvýšeným rizikom kolorektálneho karcinómu [13], karcinómu pankreasu [14] a endometria [15].

IGF systém je ďalším mechanizmom, ktorý zohráva dôležitú úlohu v patogenéze spojenia karcinómov a obezity. Štúdie poukazujú hlavne na význam IGF-1 a IGFBP-3 (insulin growth factor binding protein-3), ktoré sú dependentné od rastového hormónu, ale sú ovplyvnené aj vekom, pohlavím a nutričným statusom. Na základe mnohých štúdií a metaanalýz sa dokázal vzájomný vzťah medzi hladinami celkového IGF-1 a karcinómom prsníka, prostaty a kolorekta, avšak korelácie s IGFBP-3 sú stále nejednoznačné [16,17].

Úloha sexuálnych steroidov je dôležitá najmä pri karcinómoch prsníka a endometria. Zvýšené riziko karcinómov prsníka post menopauzálnych obéznych žien sa vysvetľuje vyššími hladinami konverzie androgénnych prekurzorov na estradiol v dôsledku zvýšenej aktivity enzýmu aromatázy v tukovom tkanive. Estrogény môžu avšak aj priamo pôsobiť ako mutagény a viesť k priamej alebo nepriamej indukcii poškodenia DNA voľnými radikálmi.

Adipozita je inverzne korelujúca s hladinami testosterónu u mužov, ale pozitívne u žien [18]. Zvýšené hladiny androgénov následne korelujú s rizikom vzniku karcinómov prsníka u pre- aj postmenopauzálnych žien, a práve preto androgény môžu hrať potenciálnu úlohu spojenia karcinómu prsníka a obezity.

S rozvojom imunogenetiky a imunológie sa do mechanizmov kancerogenézy začínajú začleňovať aj zápalové cytokíny, adipokíny (leptín a adiponektín), ktoré nepochybne majú dôležitú úlohu aj vo vzťahu „obezita – nádory“.

Patomechanizmy pochopenia asociácie zvýšeného rizika kancerogenézy u obéznych jedincov nie sú ešte dostatočne preskúmané, avšak môžeme tvrdiť, že rovnako ako pri kardiometabolickom riziku aj tu bude dôležitú úlohu zohrávať inzulínová rezistencia a metabolity, ktoré ju ovplyvňujú. Prevalencia obezity síce narastá a dosahuje epidemických rozmerov, avšak našťastie úmerne k tomu sa v dôsledku rýchleho vedecko technického výskumu objavujú aj mechanizmy spájajúce obezitu a riziko karcinómov a formulujú sa stratégie prevencie a liečby nádorov u obéznych pacientov.

Obezita a karcinóm prostaty

Výsledky epidemiologických štúdií, ktoré skúmali súvislosť zvýšeného BMI a rizika vzniku karcinómu prostaty, priniesli kontroverzné výsledky. Nórska štúdia, ktorá sledovala v priebehu 21 rokov kohortu 950 000 mužov, zistila, že u pacientov s BMI > 30 kg/m² sa riziko vzniku karcinómu prostaty zvýšilo len o 9 %, avšak vo vekovej skupine 50–59 rokov sa riziko vzniku karcinómu zvýšilo o 58 % [19]. U „α-Tocoferol-β-Carotene Cancer Prevention Trial“ (ATBC) autori pozorovali u pacientov s BMI > 30kg/m² zvýšenie rizika vzniku karcinómu prostaty o 40 % [20]. V „Health Professional Follow-up study“, realizovanej na 50 000 zdravotníckych pracovníkov v USA s vyšším BMI v mladšom veku (21 rokov), bol naopak spojený so zníženým rizikom vzniku karcinomu prostaty a pri BMI > 30kg/m² a pozitívnej rodinnej anamnéze karcinómu prostaty u mužov mladších ako 60 rokov bol spojený s nižším rizikom vzniku karcinómu prostaty [21]. Autori vysvetľovali tento fakt nižšími hladinami androgénov u obéznych a následne s protektívnym účinkom estrogénov na rozvoj karcinómu prostaty.

Významnejšia súvislosť ako medzi obezitou a rizikom vzniku karcinómu prostaty je pozorovaná medzi obezitou a rizikom úmrtia na karcinóm prostaty. Táto súvislosť bola pozorovaná v štúdii „Cancer Prevention Study“ (CPS) I a II, kedy pacienti s BMI > 30 kg/m² mali významne vyššie riziko úmrtia na karcinóm prostaty (o 27 % v CPS-I a o 21 % v CPS-II) [22].

Vyššie spomínané štúdie používali antropometrický index BMI, realizovalo sa i niekoľko štúdií s WHR indexom, ktorý je pre účely antropometrického vyšetrovania výhodnejší v tom, že lepšie koreluje s viscerálnym typom obezity. Autori čínskej štúdie zistili, že pacienti s vyšším WHR mali trojnásobne zvýšené riziko vzniku karcinómu prostaty, zatiaľ čo súvislosť medzi BMI a karcinómom prostaty nebola významná [23].

Obezita a kolorektálny karcinóm

Existuje čoraz viac dôkazov, že dysregulácia homeostázy energie je spojená s kolorektálnym karcinómom. Epidemiologické údaje preukázali pozitívny vzťah medzi zvýšenou hodnotou BMI a kolorektálnym karcinómom. Fenomén „inzulínovej rezistencie“ alebo znížená schopnosť normalizovať hladinu glykémie predstavuje jednu z príčin vzniku malignity. Obezitou indukovaná inzulínová rezistencia vedie k zvýšenej plazmatickej hladine inzulínu, glukózy a mastných kyselín. Zvýšená koncentrácia inzulínu má mitogénny účinok v kolonocytoch, hyperglykémia a zvýšená koncentrácia mastných kyselín môže indukovať metabolické poruchy, zmeny v bunkovej signálnej dráhe a oxidačný stres. Význam chronického zápalu v patogenéze obezity môže predstavovať ďalší mechanizmus vzniku kolorektálnho karcinómu.

Genetický profil, ktorý predurčuje tendenciu k väčšej hodnote BMI, môže byť určujúcim faktorom vzniku kolorektálneho karcinómu. Štúdiom genómu sa zistilo, že existuje vyše 400 chromozomálnych regiónov, ktoré môžu niesť varianty, ktoré zodpovedajú za vyššie hodnoty BMI. Patria k nim gény kódujúce prvky inzulínovej signálnej dráhy, ako aj gény regulujúce metabolizmus adipocytov [24].

Ďalší vedci preukázali, že leptín, produkovaný tukovým tkanivom, môže zvýšiť rast rakovinových buniek hrubého čreva. Hormón leptín je uvoľňovaný adipocytmi. Čím je väčšie množstvo telesného tuku, tým vyššia je koncentrácia leptínu v krvi. Leptín hrá kľúčovú úlohu v regulácii metabolizmu, telesnej hmotnosti a výdaja energie. Podľa starších výskumov je u obéznych ľudí 2–3-krát väčšia pravdepodobnosť vzniku rakoviny hrubého čreva. Súčasný výskum odhalil, že niektoré bunky karcinómu hrubého čreva pôsobia ako receptory pre leptín [25]. Pre karcinóm je charakteristická trvalá angiogenéza. Leptín podporuje angiogenézu v tukovom tkanive, preto sa zúčastňuje na progresii nádorového procesu [26].

Zistilo sa, že ak sa BMI používa na meranie telesného tuku, tak len obézni muži majú vyššie riziko vzniku rakoviny hrubého čreva. Ale pokiaľ používame obvod pása a WHR ako ukazovatela abdominálnej obezity, tie sa potom spájajú s rizikom vzniku rakoviny hrubého čreva nielen u mužov, ale aj u žien. Indexy abdominálnej obezity sú citlivejšie ako celková obezita [27].

Podľa prieskumov American Cancer Society je v Spojených štátoch amerických ročne diagnostikovaných 149 000 nových prípadov kolorektálneho karcinómu a 50 000 ľudí ročne na tento karcinóm zomrie. Jedna tretina ľudí s rakovinou hrubého čreva má jasnú rodinnú históriu choroby. Ďalej sa taktiež zistila príčinnú súvislosť medzi mutáciou v géne ADIPOQ, kódujúceho adiponektín, obezitou a kolorektálnym karcinómom [28].

Obezita a karcinóm prsníka

Efekt obezity na karcinóm prsníka závisí od menopauzálneho statusu ženy. Premenopauzálne obézne ženy majú nižšie riziko vzniku karcinómu prsníka než ženy s BMI < 25 kg/m² [29]. Avšak postmenopauzálne obézne ženy majú až 1,5-násobne zvýšené riziko vzniku karcinómu prsníka [30]. Obézne ženy majú taktiež zvýšené riziko úmrtia na karcinóm prsníka v porovnaní s chudými pacientkami. Mortalita narastá kontinuálne s narastajúcim BMI (rate ratio – RR = 3,08, 95 % confidence interval – CI = 2,09–4,51 pre BMI 40,0 v porovnaní s BMI 18,5–20,49) [31]. Jedným z možných vysvetlení zvýšenej úmrtnosti obéznych žien môže byť aj to, že o obéznych, vzhľadom na telesnú konštitúciu, je karcinóm prsníka diagnostikovaný v neskorších (závažnejších) štádiách. Treba taktiež dodať, že podľa výsledkov mnohých štúdií ženy, ktoré užívajú v menopauze hormonálnu substitučnú liečbu (HSL), nemajú tak štatisticky signifikantnú závislosť obezity a karcinómov v porovnaní so ženami, ktoré HSL neužívali (p < 0,0002) [32]. Relatívne riziko vzniku rakoviny prsníka u žien neužíva­júcich HSL pri náraste hmotnosti o 5 kg je 1,08 (95 % CI 1,04–1,12) [33].

Podľa výsledkov štúdií je zvýšené riziko rakoviny prsníka spojené s vyššou koncentráciou hladiny estrogénov u obéznych žien po menopauze. Vysoká hladina estrogénov stimuluje rakovinové bunky k rastu. Podľa rozličných literárnych údajov je priemerná koncentrácia estrogénov u obéznych žien o 50–219 % vyššia ako u žien s BMI pod 25 kg/m².

Obezita okrem zhoršenia prognózy karcinómu prsníka zhoršuje aj odpoveď na liečbu. Ewertz et al sledovali 53 816 dánskych žien liečených adju­vantnou liečbou na rakovinu prsníka v rokoch 1977–2006 (Danish Breast Cancer Co-operative Group). Zistili, že hodnoty BMI viac ako 25kg/m² boli spojené s väčšou veľkosťou nádoru, hlbšou inváziou do prsného tkaniva a zvýšenou pravdepodobnosťou postihnutia lymfatických uzlín. Pri hodnotách BMI medzi 25 a 30 kg/m² sa pozorovalo zvýšenie rizika vzniku vzdialených metastáz o 42 % po dobu 5 rokov (p = 0,0005 vs BMI < 25 kg/m²) a u pacientek s BMI viac ako 30 kg/m² až o 46 % (p = 0,007). Riziko úmrtia na rakovinu prsníka po viac ako 10 rokov diagnostikovania nádoru bolo o 26 % vyššie u žien s hodnotou BMI medzi 25 a 30 kg/m² (p = 0,002) a 38 % vyššie u pacientiek s BMI > 30 kg/m² (p = 0,003). Pacientky s karcinómom prsníka s hodnotou BMI > 30 kg/m² mali o 11 % vyššie riziko mortality rakoviny prsníka do 10 rokov (p = 0,02). Analýza prežívania podľa typu adjuvantnej liečby ukázala, že ženy s BMI < 25 kg/m² mali väčší prospech z chemoterapie po 10 rokov diagnostikovania nádoru [34].

Štúdia EPIC (The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) zistila, že obézne ženy majú o 30 % vyššie riziko vzniku rakoviny prsníka po menopauze, v porovnaní so ženami so zdravou hmotnosťou. Išlo o prospektívnu kohortnú studiu (n = 1,2 milióna žien) vo veku 50–64 rokov vo Veľkej Británii. Cieľom štúdie bolo skúmať vzťah medzi BMI (kg/m²), výskytom rakoviny a úmrtnosťou na rakovinu prsníka. Zvýšené BMI bolo spájané so zvýšeným výskytom karcinómu endometria (relatívne riziko na 10 pacientiek bolo 2,89), adenokarcinómu pažeráka (RR 2,38), rakoviny obličiek (RR 1,53), leukémie (RR 1,50), mnohopočetného myelómu (RR 1,31), karcinómu pankreasu (RR 1,24), non Hodgkinovho lymfómu (RR 1,17), ovariálneho karcinómu (RR 1,14), rakoviny prsníka u žien po menopauze (RR 1,40) a hrubého čreva a konečníka u premenopauzálnych žien (RR 1,61) [10].

Obezita a riziko iných nádorov

Incidencia endometriálneho karcinómu je 10-krát vyššia v západných industrializovaných krajinách než v Ázii či rovníkovej Afrike. Taktiež incidencia narástla s rozvojom priemyslu a migráciou obyvateľstva. To znamená, že rizikové faktory vzniku karcinómu endometria majú aj enviromentálnu zložku, t.j. non-genetickú, ktorá je spojená s „westernizáciou“ životného štýlu [35]. Obezita ako jedna z charakteristík tohto životného štýlu hrá významnú úlohu v riziku vzniku karcinómu endometria, ktoré zvyšuje o 2–5-krát tak u pre- ako aj postmenopauzálnych žien. Asi 40 % prípadov karcinómu endometria sa dáva do príčinnej súvislosti s obezitou [36]. Dôležitú úlohu v patogenéze zohráva alterácia metabolizmu endogénnych hormónov u obéznych žien, vedúca k zvýšeniu hladín androstendiónu a testosterónu u pre  i postmenopuazálnych žien a estrónu a estradiolu u postmenopauzálnych žien. Taktiež chronická hyperinzulinémia a inzulínová rezistencia hrajú dôležitú spojku medzi vznikom karcinómu endometria a obezitou [37].

Nórska štúdia realizovaná na 1 milióne žien vo veku 20–74 rokov počas rokov 1963–2001 zistila 9 227 nových prípadov rakoviny krčka maternice. V porovnaní so ženami s normálnou hodnotou BMI u žien s nadváhou a u obéznych žien bolo celkové RR rakoviny krčka korpusu 1,36 a krčku 2,51 [38].

Nadváha a obezita zvyšuje taktiež riziko vzniku rakoviny pažeráka (predovšetkým adenokarcinómu pažeráka). Nadváha zdvojnásobuje riziko vzniku tejto rakoviny a u obéznych je spomínané riziko trojnásobne vyššie [39]. Niektoré štúdie naznačujú, že tento druh rakoviny môže byť čoraz častejší, pretože rastie i obézna populácia.

Štúdie preukázali aj spojenie obezity a rakoviny obličiek hlavne RCC (renal cell carcinoma), kedy obézne ženy majú 2–4-násobne vyššie riziko vzniku tohto typu rakoviny [40]. U mužov sú výsledky viac variabilné, t.j. od pozitívnej korelácie podobne ako u žien [41] až k negatívnym výsledkom asociácie [42]. Metaanalýza poukázala na to, že tak u žien ako aj u mužov je riziko vzniku karcinómu o 36% vyššie pri BMI > 25 a o 84 % vyššie pri BMI > 30 kg/m² [43].

Záver

V dnešnej dobe je presvedčivo dokázaný vzťah tumorov k obezite. U obéznych je popísaný častejší výskyt karcinómu maternice, vaječníkov, hrubého čreva, žlčníka, obličiek a prostaty. U karcinómu prsníka je obezita do prechodu protektívnym faktorom, ale po menopauze je u obéznych žien naopak výskyt karcinómu prsníka až 5-krát vyšší. Adekvátna telesná hmotnosť môže predstavovať dôležitú súčasť prevencie onkologických ochorení.

prof. MU Dr. Juraj Payer, CSc.
www.fnspba.sk/ Nemocnica-Ruzinov
e-mail: payer@ruzinov.fnspba.sk