Obezita –  rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s chronickým ochorením obličiek?

Súhrn

Vo všeobecnej populácii je obezita považovaná za predisponujúci faktor rozvoja chronických ochorení, ako sú diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárne ochorenia. Obezita je súčasne jedným z rizikových faktorov vzniku ako aj progresie obličkových ochorení u pacientov s už prítomným chronickým ochorením obličiek. Kardiovaskulárne ochorenia sú u pacientov s chronickým ochorením obličiek najčastejšiou príčinou ich mortality, avšak význam obezity ako rizikového faktora kardiovaskulárnych ochorení u tejto skupiny pacientov nie je dostatočne objasnený. Kým vo všeobecnej populácii je obezita asociovaná so zvýšenou kardiovaskulárnou mortalitou, u pacientov s chronickým ochorením obličiek je podľa niektorých prác vplyv obezity na kardiovaskulárnu mortalitu opačný. Obezita je spojená s ich lepším prežívaním a na rozdiel od všeobecnej populácie sa javí byť protektívnym faktorom kardiovaskulárnych ochorení. Tento fenomén bol označený ako „reverzná epidemiológia“ alebo „obesity paradox“, u hemodialyzovaných pacientov je známy ako „risk‑factor‑ paradox“. Niektoré štúdie však tento paradoxný vzťah obezity a mortality u pacientov s chronickým obličkovým ochorením nepotvrdzujú.

Kľúčové slová:
obezita –  reverzná epidemiológia –  chronické ochorenie obličiek –  kardiovaskulárne ochorenie

Úvod

Obezita sa u detí i dospelých ľudí za posledných 10 rokov svojou stúpajúcou tendenciou stáva čoraz viac narastajúcim problémom, v západných krajinách hovoríme dokonca o jej pandemickom výskyte [1]. Obézni pacienti a pacienti s nadhmotnosťou majú signifikantne vyšší výskyt diabetu, hypertenzie, vyššie hodnoty sérového cholesterolu, triacyl­glycerolov a nízko denzitných lipoproteínov [2].

V porovnaní so všeobecnou populáciou, vysoké hodnoty body mass indexu (BMI), vysoké hladiny sérového cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej u hemodialyzovaných pacientov nie sú asociované so signifikantným nárastom kardiovaskulárnej (KV) a celkovej mortality. Naopak, hodnoty BMI pod 20kg/m², nízke hladiny sérového cholesterolu (menej ako 4,5 mmol/l) a močoviny (menej ako 4,6 mmol/l) pred dialýzou sú zodpovedné za vzostup celkovej a KV mortality a u týchto pacientov vedú hlavne k vývoju cievnej mozgovej príhody [3]. Tento fenomén nesie názov „reverzná epidemiológia“ alebo „obesity paradox“ [4]. Podobné paradoxné výsledky sú zaznamenané u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním [5], chronickou obštrukčnou chorobou pľúc [6], reumatoidnou artritídou [7] a nádorovými ochoreniami [8]. Príčiny reverznej epidemiológie ešte stále nie sú dostatočne prebádané. Do úvahy pripadá stabilnejší hemodynamický status, receptory tumor nekrotizujúceho faktora, neurohormonálne zmeny, endotoxín-lipoproteínová hypotéza a syndróm malnutričného-zápalového komplexu (malnutrition-inflammation complex syndrome) u obéznych pacientov [9].

Hmotnosť a mortalita vo všeobecnej populácii

Nedávna metaanalýza [10] ukázala, že obezita je významným rizikovým faktorom rozvoja obličkových ochorení. S obezitou vzrastá riziko vzniku obličkových ochorení vo všeobecnej populácii. Táto asociácia sa zdá byť výraznejšia u žien ako u mužov. Obezita je taktiež považovaná za rizikový faktor progresie obličkových ochorení u pacientov s už prítomným chronickým ochorením obličiek (Chronic Kidney Disease – CKD) [10]. Hsu et al [11] vo svojej rozsiahlej kohortovej štúdii hovorí o veľmi silnom vzťahu medzi nárastom hodnoty BMI a rizikom vývoja konečného štádia obličkového ochorenia (End Stage Renal Disease – ESRD). Riziko vývoja ESRD narastá už pri vzostupe hodnoty BMI nad 25 kg/m². Táto asociácia je pozorovaná u žien i mužov, u mladších i starších pacientov, u pacientov odlišnej rasy, u pacientov s alebo bez obličkového ochorenia, s diabetom a artériovou hypertenziou [11]. Tieto závery sú rovnaké ako nedávno publikované výsledky Framinghamskej Offspring štúdie, ktorá ukázala, že vyššie hodnoty BMI sú rizikovým faktorom rozvoja novozisteného obličkového ochorenia [12].

Hlavnou doménou histologických zmien v bio­ptických vzorkách obličiek u morbídne obéznych pacientov (bez obličkového ochorenia v predchorobí) je glomerulomegália, zhrubnutie glomerulovej bazálnej membrány a redukcia jej plochy. Popísané zmeny sú podobné skorým histologickým zmenám obličiek popísaným pri diabetickej nefropatii. Glomerulomegália býva prítomná dokonca pred objavením sa mikroalbuminúrie. Nie je však známe, či úbytok hmotnosti u pacientov s morbidnou obezitou vedie k regresii uvedených zmien obličiek, vyžaduje si preto ďalšie prešetrenie [13].

Množstvo epidemiologických štúdií hovorí o významnom vplyve obezity vo všeobecnej populácii na znížené prežívanie, zapríčinené predovšetkým vzostupom rizika vzniku KV ochorení [14]. Obezita je v tejto populácii rizikovým faktorom KV ochorení, ako je akútny infarkt myokardu a chronické srdcové zlyhávanie [15,16].

Hmotnosť a mortalita u pacientov s ESRD

Jedna z prvých štúdií, ktoré poukázali na paradoxný vzťah mortality a BMI u dialyzovaných pacientov, bola realizovaná vo Francúzku. Do štúdie bolo zahrnutých 1 453 mladších pacientov na dialyzačnej terapii, väčšina nediabetikov, sledovaných v období 1972–1978 v 33 francúzskych dialyzačných centrách. Pri vyšších hodnotách BMI sa u pacientov nedokázal signifikantný vzostup celkovej ani KV mortality [3]. Zhoršené prežívanie bolo popísané u dialyzovaných pacientov s nižšími hodnotami BMI [3], krvného tlaku [17], sérového cholesterolu [18], homocysteínu [19] a kreatinínu [20]. Dokonca ešte viac ironické sú závery, ktoré hovoria o tom, že tieto rizikové faktory pôsobia paradoxne protektívne a sú asociované s lepším prežívaním pacientov. Tento fenomén je označený ako „reverzná epidemiológia“ alebo „obesity paradox“ [4], u hemodialyzovaných pacientov je známy ako „risk-factor-paradox“ [21]. Množstvo ďalších epidemiologických štúdií [22,23] súbežne potvrdzuje, že nadhmotnosť a obezita (hodnoty BMI nad 25) sú asociované s lepším prežívaním hemodialyzovaných pacientov. Hodnoty BMI v referečnom rozmedzí a pod referenčným rozmedzím sú spojené s nárastom celkovej mortality, najmä z KV príčin [22,23]. Napriek tomu však existujú štúdie, ktoré tento paradoxný vzťah obezity a mortality u pacientov s CKD nepotvrdzujú [24]. Fleischmann et al [25] po prvý krát hovorí o signifikantne dlhšom prežívaní dialyzovaných pacientov s nadhmotnosťou a obezitou (BMI > 27,5) na rozdiel od pacientov s normálnou hmotnosťou (BMI = 20–27,5) a podhmotnosťou (BMI < 20) [25]. Pri hodnotách BMI nad 27,5 každým vzostupom hodnoty BMI o jednu jednotku sa relatívne riziko úmrtnosti redukuje o 30 % [25].

Prospektívna štúdia [26] realizovaná v Spojených štátoch amerických a v niektorých štátoch Európy (Francúzsko, Nemecko, Taliansko, Španielsko a UK), do ktorej bolo celkovo zahrnutých 9 714 hemodialyzovaných pacientov, hovorí o tom, ako u týchto pacientov so stúpajúcou hodnotou BMI klesá relatívne riziko mortality. Pacienti s hodnotami BMI < 20 boli asociovaní s najvyšším relatívnym rizikom mortality. Nižšie relatívne riziko mortality bolo zaznamenané u pacientov s nadhmotnosťou (BMI = 25–29,9), miernou obezitou (BMI = 30–34,9) a stredne ťažkou obezitou (BMI = 35–39) v porovnaní so skupinou pacientov s referenčnými hodnotami BMI (BMI = 23–24,9) [26]. Kopple et al ale i ďalší vo svojich štúdiách uvádzajú podobné výsledky [27–31].

Zaujímavé výsledky vykazuje štúdia, podľa ktorej i extrémne vysoké hodnoty BMI u hemodialyzovaných pacientov sú asociované s lepším prežívaním pacientov [22]. Táto skutočnosť sa potvrdila u belochov, afrických Američanov, Hispáncov, nie však u Áziatov [22]. Podobné výsledky ukázala i ďalšia štúdia [32]. Podľa nej vplyv BMI na prežívanie hemodialyzovaných pacientov závisí od typu rasy. Obezita nie je u hemodialyzovaných pacientov asociovaná s nárastom rizika mortality. Táto skutočnosť však neplatí u ázijských Američanov [32].

Štúdia, do ktorej bolo zahrnutých 1 675 hemodialyzovaných pacientov a 1 662 peritoneálne dialyzovaných pacientov, hovorí o 5-ročnom prežívaní u 39,8% hemodialyzovaných pacientov pri hodnotách BMI ≥ 30 kg/m² v porovnaní s 32,3% pacientov s nižšími hodnotami BMI. U pacientov liečených peritoneálnou dialýzou sa zaznamenalo 5-ročné prežívanie pri BMI ≥ 30kg/m² u 38,7 % pacientov v porovnaní so 40,4 % pacientov s nižšími hodnotami BMI. Záverom tejto štúdie možno povedať, že z hľadiska prežívania z obezity profitovala práve skupina hemodialyzovaných pacientov [23]. Hemodialyzovaní pacienti s nižšími hodnotami BMI majú vyššie relatívne riziko mortality, nezávisle od rasy. Iba ázijskí Američania podrobení hemodialyzačnej terapii majú v súvislosti s vyššími hodnotami BMI zvýšené relatívne riziko mortality [26].

Beddhu et al [33] skúmal u 70 028 dialyzovaných pacientov, či je výhoda v ich prežívaní daná svalovou hmotou alebo telesným tukom. Za ukazovateľa svalovej hmoty si určil 24-hodinový odpad kreatinínu v moči. Je však otázne, či je práve 24-hodinový odpad kreatinínu v moči vhodným ukazovateľom stavu svalovej hmoty u pacientov s ESRD, keďže obličkové funkcie u týchto pacientov sú do určitej miery poškodené. Zlepšené prežívanie hemodialyzovaných pacientov je dané svalovou hmotou, a nie telesným tukom. Za zlepšené prežívanie hemodialyzovaných pacientov tak zodpovedá normálne alebo väčšie množstvo svalovej hmoty. Vyššie hodnoty BMI so súčasne väčším množstvom telesného tuku zvyšujú mortalitu pacientov [33]. Zlepšené prežívanie je dané kooperáciou viacerých faktorov súčasne a nie len samotným zvýšeným množstvom telesného tuku [34].

Príčiny reverznej epidemiológie

Koncept reverznej epidemiológie sa na prvý pohľad zdá byť mätúci, pretože hypertenzia, obezita, vysoké hladiny sérového cholesterolu, kreatinínu a homocysteínu sú vo všeobecnej populácii rizikovými faktormi KV ochorení. Za možné príčiny reverznej epidemiológie sa považujú: stabilnejší hemodynamický status, receptory tumor nekrotizujúceho faktora-α u obéznych pacientov, neurohormonálne zmeny, endotoxín-lipoproteínová hypotéza a syndróm malnutričného zápalového komplexu (malnutrition-inflammation complex syndrome – MICS) [9].

Stabilnejší hemodynamický status u obéznych pacientov

U obéznych hypertonikov z hemodynamického hľadiska práve zvýšený srdcový výdaj, znížená systémová vaskulárna rezistencia a plazmatická renínová aktivita prispievajú k zlepšenému prežívaniu pacientov, znižujú mortalitu z KV príčin [35]. Väčšina obéznych pacientov a pacientov s nadhmotnosťou užíva inhibítory angiotenzín konvertujú­ceho enzýmu, ktoré sú známe tým, že predlžujú život pacientov so srdcovým zlyhávaním v pokročilom štádiu [36], a zrejme i to súvisí so zlepšeným prežívaním dialyzovaných pacientov.

Receptory tumor nekrotizujúceho faktora-α u obéznych pacientov

TNF-α môže svojim proapoptotickým a negatívne ionotropným efektom prispievať ku kardiálnemu poškodeniu [37]. Zvýšené hladiny tumor nekrotizujúceho faktora-α (TNF-α) boli pozorované u pacientov so srdcovým zlyhávaním [37] a u dialyzovaných pacientov [38]. Alterovaný TNF-α systém pozorovaný u obéznych pacientov je pre nich priaznivý. Tukové tkanivo produkuje solubilné TNF-α receptory typu I a II [39]. Solubilné TNF-α receptory môžu hrať kardioprotektívnu úlohu tým, že neutralizujú zvýšenú hladinu cirkulujúceho TNF-α, a tým neutralizujú jeho škodlivý bio­logický účinok [40].

Neurohormonálne zmeny u obéznych pacientov

Obezita je asociovaná so zmenami sympatikového nervového systému a renín angiotenzínového systému. Vyššia aktivita sympatikového nervového systému a renín angiotenzínového systému sa spája s horšou prognózou pacientov so srdcovým zlyhávaním, ktoré je časté u dialyzovaných pacientov [41]. U obéznych pacientov so srdcovým zlyhávaním a obéznych hemodialyzovaných pacientov však pozorujeme zníženú odpoveď neurohumorálneho systému, ktorá môže participovať na ich priaznivej prognóze z hľadiska prežívania. Obézni dialyzovaní pacienti na rozdiel od pacientov s podhmotnosťou majú nižšie hodnoty systémového krvného tlaku [42].

Endotoxín-lipoproteínová hypotéza

Obézni pacienti majú vo všeobecnosti vyššie sérové hladiny lipidov a lipoproteínov. Nižšie sérové hodnoty celkového cholesterolu a lipoproteínov sú u dialyzovaných pacientov [18] a pacientov so srdcovým zlyhávaním [43] silne a nezávisle asociované so zhoršeným prežívaním. Lipoproteíny môžu aktívne viazať a prenášať cirkulujúce endotoxíny, a tým efektívne zabrániť ich škodlivému účinku, zápalu a následne i ateroskleróze [44]. U obéznych dialyzovaných pacientov s vyššími hodnotami sérového cholesterolu zaznamenávame zlepšené prežívanie, ktoré je dané jeho schopnosťou neutralizovať cirkulujúce lipopolysacharidy. Vyššie sérové hladiny cholesterolu tak môžu neutralizovať cirkulujúce lipopolysacharidy (bakteriálny endotoxín) a chrániť pred infekciou [45].

Syndróm malnutričného-zápalového komplexu (Malnutrition-inflammation complex syndrome – MICS)

Ak má obézny pacient väčšie množstvo tukového tkaniva a súčasne u neho prevláda deficit exogénnych proteínov a má znížený energetický príjem, dochádza k rozvoju proteínovo-energetickej malnutrície (protein-energy malnutrition – PEM). K rozvoju PEM a zápalového procesu u ESRD pacientov prispieva niekoľko faktorov jednotlivo alebo spoločne [46]. Hlavným mechanizmom rozvoja PEM u dialyzovaných pacientov môže byť cytokínová aktivácia spojená s redukciou obličkových funkcií [47]. Nárast uvoľnených a aktivovaných cytokínov u dialyzovaných pacientov, ako je interleukín 6 alebo TNF-α, môže potlačiť chuť do jedla [48], zapríčiniť svalovú proteolýzu, hypoalbuminémiu a v konečnom dôsledku viesť k vzniku aterosklerózy. PEM a zápal ešte stále nie sú samostatne dobre definované, a tak bol u pacientov s ESRD zavedený termín „syndróm malnutričného-zápalového komplexu“ („malnutrition-inflammation complex syndrome“ – MICS) [46]. Reverzná epidemiológia u dialyzovaných pacientov a u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním môže byť zapríčinená MICS, ktorý interferuje s rizikovými faktormi KV ochorení [9]. Pacienti s podhmotnosťou alebo s nižšími hladinami sérového cholesterolu, kreatinínu a homocysteínu, môžu mať MICS, ktorý zvyšuje mortalitu týchto pacientov, urýchľuje a zhoršuje pre­existujúce KV ochorenie [49,50]. Podvyživení pacienti môžu byť viac náchylní a predisponovaní k zápalovým ochoreniam [46,51]. Podľa Lowrie et al počas malnutrície alebo zápalového procesu v organizme sú uvoľňované proteíny zo zásoby za účelom odstránenia zápalu a reparácie poškodeného tkaniva. Nadmerná telesná hmota u dialyzovaných pacientov s nadhmotnosťou tak poskytuje ochranu pred zápalovým procesom, infekciou a následnými KV ochoreniami [52].

Záver

Obezita je vo všeobecnej populácii hlavným rizikovým faktorom rozvoja KV ochorení, diabetes mellitus 2. typu, dyslipoproteinémie, syndrómu spánkového apnoe a metabolického syndrómu. Vo všeobecnej populácii je tak obezita z hľadiska prežívania nepriaznivým prognostickým faktorom, treba venovať pozornosť jej včasnej diagnostike a následnej adekvátnej liečbe. Liečba má byť vždy komplexne zameraná. Zahŕňa psychologické postupy kognitívno behaviorálnej intervencie, pohybovú liečbu a diétnu liečbu vrátane farmakoterapie antiobezitikami [53]. V skupine pacientov s CKD sa podľa množstva doteraz zrealizovaných štúdií obezita javí byť priaznivým prognostickým ukazovateľom pacientov z hľadiska ich dlhodobého prežívania a chráni ich pred rozvojom KV ochorení. Tento fenomém v literatúre figuruje pod názvom „reverzná epidemiológia“ alebo „obesity paradox“. Zatiaľ existujú iba dohady a hypotézy o príčinách reverznej epidemiológie, jej skutočné príčiny ešte nie sú celkom odhalené, tak ako jednoznačne nepoznáme vzťah medzi obezitou a KV ochoreniami u pacientov s CKD. Zaslúžia si preto ďalšie prešetrenie a definovanie. Možno práve ďalšie štúdie nám v budúcnosti pomôžu zodpovedať na otázku, či obezitu u pacientov s CKD liečiť alebo nie, a tak pristupovať k obéznym dialyzovaným pacientom komplexnejšie a perspektívnejšie s víziou ich dlhodobejšieho prežívania.

MU Dr. Daniela Ližičárová
www.fnspba.sk
e-mail: daniela.lizicarova4@gmail.com