Statiny a játra

Súhrn

Statiny jsou všeobecně uznávaná hypolipidemika, která v důsledku inhibice reduktázy hydroxymetylglutaryl koenzymu A inhibují syntézu. Významně snižují kardiovaskulární riziko. S jejich užíváním se pojí i nežádoucí účinky, které bývají závažné jen ve vzácných případech. Nezdravý životní styl, obezita, elevace krevních lipidů však nepoškozuje pouze kardiovaskulární aparát. Aktuálním tématem vnitřního lékařství je nealkoholové ztukovatění jater (NAFLD). Jsou uvedeny pleiotropní účinky statinů, které by v budoucnu mohly být využity v terapii tohoto onemocnění. Poslední studie naznačují, že podávání statinů u pacientů s NAFLD je výhodné.

Klíčová slova:

NAFLD – statiny – hepatopatie

ÚVOD

Cholesterol je syntetizován na membránách endoplazmatického retikula a v cytoplazmě buněk všech lidských tkání – nejvíce v buňkách jater, střev, kůry nadledvin, reprodukčních orgánů. Játra mohou vyprodukovat až 70 % celkového cholesterolu v těle, pokud toho však játra nejsou schopna, hladina cholesterolu klesá (1).

Biosyntéza cholesterolu začíná ve všech buňkách kondenzační reakcí dvou molekul acetyl koenzymu za vzniku hydroxymetylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA). Účinkem reduktázy HMG-CoA (HMGCR) je HMG-CoA přeměněn na mevalonát, což je v syntéze cholesterolu prvním krokem. Mevalonát dále prochází řadou reakcí, na jejichž konci je cholesterol (2). Hepatocyty reagují na pokles koncentrace cholesterolu, což aktivuje proteázy, které vytlačují proteiny vázající sterolový regulační element z endoplazmatického retikula. To podporuje genovou expresi a translokaci LDL receptorů z jádra na buněčný povrch pro příjem LDL a jeho prekurzorů (2).

Statiny jsou heterogenní skupinou látek, které kompetitivně inhibují reduktázu HMG-CoA. Snížení intracelulární koncentrace cholesterolu v játrech zvyšuje expresi LDL receptorů, která ústí ve zvýšené vychytávání LDL a dalších lipoproteinů obsahujících apolipoprotein (apo) B (IDL, malé VLDL). Statiny jsou léky, které prokázaly účinnost při snižování mortality a morbidity v primárně i sekundárně preventivních studiích, v populacích s vysokým i nízkým rizikem, u obou pohlaví, ve všech věkových kategoriích dospělých (2, 3).

INDIKACE A ÚČINKY STATINŮ

Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) jsou celosvětově jednou z hlavních příčin morbidity a mortality. Významné riziko ASKVO představuje hyperlipidémie (HLP). Pacienti s hyperlipidémií mají minimálně dvojnásobné kardiovaskulární riziko ve srovnání s pacienty bez HLP (4). Publikována byla řada velkých studií s klinicky prokázanými účinky statinů (5, 6). Metaanalýza zahrnující celkem 26 randomizovaných studií a 170 tisíc participantů prokázala u subjektů léčených různými statiny, že pokles LDL cholesterolu (LDL-c) o 2,16 mmol/l celkově odpovídá 24% snížení rizik spojených s ASKVO. Největší snížení LDL-c bylo pozorováno u rosuvastatinu, atorvastatinu a pitavastatinu. Simvastatin a lovastatin dosáhly mírnějšího snížení hladiny LDL-c, nejnižší účinnost byla popsána u pravastatinu a fluvastatinu (7).

Statiny jsou indikovány u všech typů dyslipidémií se zvýšenými koncentracemi LDL-c (³ 3,40 mmol/l), tj. u izolované hypercholesterolémie a smíšené hyperlipidémie. U smíšené hyperlipidémie je předpokladem vhodnosti statinu jako léku 1. volby koncentrace triglyceridů < 5,17 mmol/l (8). V kardiologii se statiny užívají v primární prevenci koronárních příhod, k redukci rizika u revaskularizačních procedur, v sekundární prevenci akutního koronárního syndromu, redukci rizika cévních mozkových příhod, ke zpomalení progrese aterosklerózy (9). Statiny se liší farmakokinetikou (absorpcí, biologickou dostupností, vazbou na bílkoviny, jaterní biotransformací cestou cytochromu P450, liposolubilitou).

Mimo hypolipidemické účinky mají i ty „extrahypolipidemické“, pleiotropní účinky, které zahrnují antioxidační, protizánětlivé a antifibrotické působení. Naproti tomu protektivní účinky statinů u osteoporózy a Alzheimerovy choroby potvrzeny nebyly (10, 11). Cílem léčby statiny je dosažení cílové koncentrace LDL-c podle kategorie rizika, nebo alespoň 50% pokles LDL-c při podávání maximálně tolerovatelné dávky.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A KOMPLIKACE SPOJENÉ S LÉČBOU STATINY

Statiny, podobně jako většina farmak, mají i nežádoucí účinky. Mezi ně patří myopatie (u 5–10 % léčených), elevace jaterních testů (u < 2 %) a zvýšené riziko diabetu mellitu 2. typu (u 10 %).

Patogeneze statiny asociované myopatie není jasná. Existuje celá řada teorií popisujících mechanismus svalového poškození – inhibici HMGCR a sníženou syntézu ubichinonu (12). Další je statiny indukovaná apoptóza myocytů zprostředkovaná Rho, Ras proteiny (13). Nejčastějším svalovým nežádoucím efektem statinů jsou myalgie. Vzácnější jsou myopatie a velmi vzácnou komplikací je rhabdomyolýza s myoglobinurií a selháním ledvin. Riziko této komplikace zvyšuje současné užívání inhibitorů cytochromu CYP3A4 (erytromycin, azoly, SSRI, fibráty). Četnost těchto případů je uváděna v řádu jednotek na 100 000 pacientů za rok (14).

Významným zjištěním je, že u asi 10 % pacientů léčených statiny se rozvine diabetes mellitus 2. typu. Jeden případ se odhalí u 225 osob léčených po dobu 4 roků. Zvýšené riziko vzniku diabetu mellitu je po podávání účinnějších statinů (atorvastatin a rosuvastatin) a po vyšších dávkách; u starších osob, u obezity/nadváhy a stavů spojených s inzulinovou rezistencí. Prospěch z léčby statiny na globální KV riziko je zhruba 9× vyšší než KV riziko asociované s diabetem mellitem (8, 15).

Další obavou u nežádoucích účinků statinů je hepatopatie. Elevaci jaterních transamináz zřejmě způsobuje kombinace působení na cytochromový jaterní systém a postižení transportních systémů pro žlučové kyseliny (16). K tomu skutečně dochází, ale incidence hepatopatií, které by byly klinicky závažné, je velmi nízká. Studie s pravastatinem uvádí 5× zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) u 0,5 % pacientů a 9× zvýšené ALT u 0,2 % pacientů (17). Publikace analyzující změny jaterních testů u 74 tisíc osob popsala významnou elevaci transamináz u 1,4 % a u 1,1 % kontrol, spontánní pokles byl zaznamenán v 70 % (18). Případy, kdy užívání statinů vedlo k těžkému lékovému poškození jater, jsou extrémně vzácné (3, 19), zahraniční autoři uvádějí 1–2 případy na milion pacientů (20). Statin by měl být vysazen, pokud dojde k elevaci jaterních testů nad trojnásobek horní hranice normy. Dojde-li k normalizaci jaterních testů po vysazení preparátu, je možno léčbu statinem zahájit znovu – nejlépe jiným statinem. Kontroly jaterních testů by měly být prováděny minimálně 2× ročně (21).

SOUVISLOST METABOLICKÝCH PORUCH A NAFLD A MOŽNOSTI VYUŽITÍ STATINŮ

Poruchy metabolismu lipidů, zvýšený energetický příjem, snížená fyzická aktivita, obezita, metabolický syndrom však neohrožují pacienty pouze rozvojem ASKVO, ale také poškozením jater. Po objevení úspěšné terapie hepatitidy C se do popředí zájmu hepatologů dostala nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD). Ta je definována jako jaterní steatóza, na jejíž etiologii se nepodílí nepřiměřená konzumace alkoholu, vrozená metabolická onemocnění a určitá léčiva (22).

NAFLD je prokazatelně spojena s metabolickým syndromem – u těžce obézních až v 80 % případů, u pacientů s diabetem mellitem 2. typu v 75 % (23). Jedná se o nejčastější chronické onemocnění jater ve vyspělém světě. Jeho prevalence je odhadována na 25 % (24).

V terapii NAFLD má největší význam celková změna životního stylu, související se zvýšenou fyzickou aktivitou, úpravou stravování a behaviorální změny. Doporučuje se přejít na středomořskou dietu – spočívající ve sníženém množství nasycených tuků, tuků vůbec, a naopak zvýšeném množství omega-3 vícenenasycených a monoenových mastných kyselin, zeleniny, vlákniny, redukci cukrů (především fruktózy a sacharózy). Největší vliv na NAFLD má fyzická aktivita. Redukce hmotnosti o 5 % má efekt na zlepšení steatózy a pokles jaterních transamináz, pokles hmotnosti o 10 % se projeví také zlepšením histologického nálezu. Toho času neexistuje účinný preparát na léčbu NAFLD. Doporučuje se tedy terapie jednotlivých komponent metabolického syndromu. Z antihypertenziv jsou doporučovány inhibitory ACE, zejména telmisartan. Na léčbu dyslipidémie statiny, pokud je přítomna i elevace triacylglycerolů tak i fibráty. V poslední době se preferují léky, které zlepšují inzulinovou senzitivitu, upravují narušený metabolismus tuků a sacharidů – agonisté PPAR-γ, mezi něž patří pioglitazon, vitamin E. Zkouší se i nové látky jako kyselina obeticholová (22).

Kromě účinku na syntézu cholesterolu mají statiny i řadu dalších efektů. Pleiotropní účinky statinů zahrnují především antiflogistické, antioxidační, antifibrotizující, antiproliferativní, imunomodulační a protinádorové účinky – ty se zdají potencionálně prospěšné právě v ovlivnění mechanismů uplatňujících se v patogenezi NAFLD/nealkoholové steatohepatitidy (NASH) – steatózy, zánětu a fibrózy (25).

Řada experimentálních lékových studií prokázala účinky, které by mohly být v léčbě NAFLD využitelné. Indukce receptorů PPAR-α a aktivace oxidace mastných kyselin, odstranění volných kyslíkových radikálů (27). Další studie popisují antifibrotické, antioxidační a protizánětlivé účinky (28, 29). Dalším prospěšným efektem je redukce krystalizace cholesterolu v hepatocytech a inhibice vzniku crown like structures, což je typický nález u pacientů s NAFLD/NASH (30).

Statiny mají také prokazatelné protektivní účinky ve vztahu k hepatocelulárnímu karcinomu (31). Většina dat týkajících se příznivého účinku statinů na histologické změny i NAFLD vycházejí hlavně z experimentálních studií, post hoc analýz, průřezových nebo malých intervenčních studií. Klinické testování se zatím jeví jako velice zdlouhavé a nákladné (32). Závěry některých z těchto prací jsou následující: atorvastatin, rosuvastatin jsou v léčbě NAFLD bezpečné, zlepšují NAFLD/NASH a významně redukují riziko ASKVO (32). Terapie statiny má u pacientů s NAFLD/NASH dokonce vyšší protektivní kardiovaskulární efekt než u pacientů bez NAFLD/NASH. I tyto práce potvrzují protizánětlivé a antifibrotické účinky léčby (33). Velká jihokorejská studie z roku 2021 hodnotící jaterní „rizika“ na základě vypočítaných indexů ukazuje, že statiny snižují riziko vzniku NAFLD u pacientů s nízkou hodnotou FLI (Fatty Liver Index = prediktor vypočtený z BMI, obvodu pasu, hodnoty gama-glutamyltransferázy /GGT/ a triacylglycerolů); statiny snižují riziko progrese do fibrózy u pacientů s již existujícím NAFLD (34).

Lze shrnout, že statiny se skutečně ukázaly jako bezpečné u pacientů se zvýšenými jaterními enzymy a s chronickými jaterními onemocněními, včetně NAFLD, přičemž si zachovávají specifickou a zvýšenou účinnost pro kardiovaskulární prevenci, zejména u populace pacientů s NAFLD a zvýšenými jaterními enzymy (3, 26).

ZÁVĚR

Statiny mají v léčbě poruch metabolismu lipidů své pevné místo. Významně snižují kardiovaskulární riziko. Z jejich nežádoucích účinků jsou nejčastější myalgie. Léčba statiny u rizikové skupiny pacientů zvyšuje riziko vzniku diabetu mellitu 2. typu. Hepatopatie spojená s užíváním statinů není závažná. Případy, kdy došlo k vážnému poškození jater v souvislosti s užíváním statinů, jsou extrémně vzácné.

V experimentálních studiích byly objeveny pleiotropní účinky statinů, které jsou u NAFLD potenciálně využitelné. Jedná se převážně o jejich antioxidační a antifibrotické působení. Slibný se ukazuje také jejich protektivní účinek proti rozvoji hepatocelulárnímu karcinomu.

Statiny se jeví jako bezpečné léky u pacientů se zvýšenými jaterními enzymy a s chronickými jaterními onemocněními, včetně NAFLD. Budoucí studie by měly objasnit roli statinů v terapii NAFLD a stanovit, jaký typ a dávka bude u jednotlivých pacientů s NAFLD vhodná.

Čestné prohlášení

Autoři nedeklarují žádný střet zájmů.

Poděkování

Práce byla podpořena následujícími výzkumnými projekty: GA UK 190/54/251753, Cooperatio_PHARM, MZ ČR RVO VFN64165 a Cooperatio11158207034-2 gastroenterology.

Seznam použitých zkratek

ASKVO      aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění

ALT             alaninaminotransferáza

FLI              Fatty Liver Index

GGT           gama-glutamyltransferáza

HDL           lipoprotein s vysokou hustotou

HMG-CoA  hydroxymetylglutaryl koenzym A

HMGCR     reduktáza hydroxymetylglutaryl koenzymu A

IDL             lipoprotein se střední hustotou

KV              kardiovaskulární

LDL            lipoprotein s nízkou hustotou

NAFLD       nealkoholová jaterní tuková choroba

NASH         nealkoholová steatohepatitida

PPAR          jaderné receptory aktivované proliferátory peroxisomů

VLDL          lipoprotein s velmi nízkou hustotou

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jiří Hlušička, Ph.D.

4. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/2, 128 08  Praha 2

Tel.: 774 124 909

e-mail: jiri.hlusicka@vfn.cz