Diagnostika časných stadií karcinomu mléčné žlázy ve FN Brno z období září 2002–prosinec 2013

Súhrn

Incidence karcinomu mléčné žlázy neustále narůstá ve všech věkových skupinách a představuje vážný sociálně-ekonomicko-politický problém. Primární prevence karcinomu mléčné žlázy není možná. Mamografie je schopná detekovat karcinom v preklinickém stadiu, a tím vede k výraznému snížení mortality. Předkládáme soubor výsledků 91 519 mamografických vyšetření z let 2002–2013. V této skupině bylo prokázáno 1 338 karcinomů. Stadium TIS (carcinoma in situ) bylo zaznamenáno u 164 žen (12,3 %), stadium T1a u 63 žen (4,7 %), stadium T1b u 121 žen (9 %), T1c u 357 žen (26,7 %). Časné stadium bylo celkově prokázáno u 706 žen (52,7 %). Ve screeningové skupině bylo časné stadium karcinomu mléčné žlázy průkazné v 55,2 %. Poděkování za spolupráci patří především gynekologům a praktickým lékařům.

Klíčová slova:
biopsie jádrová – karcinom mléčné žlázy časný – karcinom intervalový – mamografie – screening

Úvod

Epidemiologické a etiologické informace

Karcinom mléčné žlázy je v příčinách úmrtí žen na zhoubné novotvary v České republice na prvním místě. Za posledních 10 let vzrostl počet nově hlášených nádorových onemocnění v České republice o 1 třetinu. Každá 14.–16. žena v republice onemocní během svého života touto chorobou, každá 4. žena se zhoubným novotvarem je registrována s diagnózou karcinomu mléčné žlázy. Téměř 90 % postižených dříve nebo později umírá v důsledku diseminace nádorového onemocnění. Ročně umírá na pozdě diagnostikovaný karcinom mléčné žlázy 2 800 žen = průměrně 7 denně.

Karcinomem mléčné žlázy jsou postiženy především ženy vyšší věkové kategorie. Křivka incidence však strmě stoupá kolem věku 40 let, aby dosáhla vrcholu ve věkové skupině 50–55 let. Kolem věku 60 let lze sledovat prudký pokles incidence. Druhý vrchol incidence je věku 65–70 let.

Identicky, tak jako v jiných zemích s vysokou incidencí karcinomu mléčné žlázy, přesáhl tento problém medicínské hranice a stal se závažným celospolečenským problémem i u nás. Závažnost nádorových onemocnění (a zvláště karcinomu mléčné žlázy) se ozřejmí uvedením dat National Cancer Institute (USA) „ztracených let“ života nemocných. Tato ztráta představuje v USA 561 167 pacient/roků z celkového počtu 2 622 185 pro všechna nádorová onemocnění a ze ztracených pracovních let je to 206 975 let z celkového počtu 866 644 roků. Tím se karcinom mléčné žlázy stává i v České republice závažným sociálně-ekonomicky-politickým problémem.

Z etiologického hlediska je dnes uznávána celá řada faktorů podílejících se na vzniku karcinomu mléčné žlázy a majících význam pro prevenci a prognózu. Z rozsáhlých epidemiologických studií je v práci uvedena řada poznatků a skutečností, nicméně jsme v poznání daleko toho, abychom mohli označit některý z faktorů nebo jejich kombinaci za příčinu nádorového onemocnění a respektujeme názor, že příčina vzniku karcinomu je multifaktoriální.

Prevence

Primární prevence, která zkoumá předpoklady, podmínky a příčiny jevů, jimž se má bránit a hledá způsoby, jak jim předcházet, a je zaměřena na cílovou skupinu obyvatelstva, u karcinomu mléčné žlázy není možná, a to vzhledem ke složitosti faktorů vedoucích k jeho vzniku.

Sekundární prevence zahrnuje postupy cílené na včasný záchyt rozvíjejícího se nádorového onemocnění u lidí s vyšším rizikem. Mezi prostředky sekundární prevence jsou důležité 3 činnosti:

• samovyšetření – je nutná erudice žen. Pouhé vydání osvětového letáčku není dostatečné, vhodné, je nutný i praktická instruktáž na fantomu.
• včasné vyšetření lékařem
• screening – termín screening označuje obecně pravidelné používání diagnostických testů u určité skupiny lidí, tedy v tomto případě konkrétně screeningové mamografické vyšetření (MG). Cílem je odhalit již existující, avšak zatím se neprojevující choroby – preklinická stadia.

Odhalení nádorů v časném stadiu (preklinickém) totiž velmi zjednodušuje léčbu a zvyšuje pravděpodobnost vyléčení a tedy vede i k výraznému snížení mortality [1–6].

Národní program screeningu karcinomu prsu

V České republice probíhá od roku 2002 Národní program screeningu karcinomu prsu, plně organizovaný s jasně definovanými pravidly a sítí kontrolovaných akreditovaných center. Nedílnou součástí programu je jeho informační podpora (program MASC), která umožňuje pravidelné hodnocení celého screeningového procesu a jeho dopadu na cílovou populaci a kontrolu kvalitu práce jednotlivých screeningových center [14–17]. I přes absenci cíleného zvaní žen program dosáhl významného populačního zásahu:

• bylo provedeno 4 213 986 screeningových mamografií
• program pokrývá polovinu cílové populace, aktuální pokrytí činí 56,6 %
• incidence se ve srovnání od roku 2009 zvýšila o 33%, mortalita se současně snížila o 7,7 %

Diagnostika

Jedním z nejdůležitějších předpokladů zlepšení léčebných výsledků karcinomů mléčné žlázy je tedy včasná a vysoce kvalitní diagnostika. Nejvhodnější a nejúspěšnější metodou vyšetření mléčné žlázy je mamografie, která má však rovněž svoje diagnostické hranice [7–13].

Stanovení diagnózy je náročné v terénu denzních mam či u fertilního typu mléčné žlázy, tedy v případech, v nichž vysoká denzita tkáně může překrývat jiné procesy probíhající v mléčné žláze.

Karcinom prsu mladých žen tvoří samostatnou, unikátní skupinu onemocnění, která se výrazně odlišuje vznikem, klinickými příznaky, klinickým průběhem a prognózou onemocnění od karcinomu prsu starších žen. Počet pacientek do 35 let věku, které karcinomem prsu ročně onemocní, je v celém světě stabilní a nemění se ani v čase. Nízký věk při vzniku onemocnění je nezávislý a výrazně nepříznivý prognostický faktor nemoci. Tyto nemocné mají vysokou pravděpodobnost lokální recidivy a vzniku kontralaterálního nádoru a vysoké riziko úmrtí v souvislosti s lokální recidivou karcinomu a metastatickou diseminací. Karcinomy mléčné žlázy mladého věku jsou často hormonálně negativní, nadto jsou i tzv. triple negativní (negativní hormonální receptory a negativní HER2). Častá je však i pozitivita HER2 a velmi často je průkazná mutace p53. Této skupině nemocných musí být věnovaná zvýšená pozornost a zajištěna centralizace, a to depistáží rizikových faktorů genetickými vyšetřeními (mutace genu BRCA1/BRCA2), diagnostikou a terapií.

Také u ohraničených forem karcinomu mléčné žlázy bez přítomnosti dalších spolehlivých známek malignity není specifická diagnóza možná.

Intervalový karcinom

Je nutno si uvědomit fakt, že existuje skupina intervalových karcinomů. Jedná se karcinomy diagnostikované v intervalu mezi posledním negativním screeningovým vyšetřením a následujícím stanoveným termínem dalšího screeningového programu (2 let). Intervalový karcinom nesmí být směšován nebo zaměňován s missed (přehlédnutým) karcinomem mléčné žlázy.

Klasifikace intervalového karcinomu:

• neprůkazný ve screeningu, a to ani retrospektivně (versus missed karcinom)
• minimální MG-nález, ale v hranicích normálu
• tumor prokazatelný ve screeningu:
• přehlédnutý oběma hodnotícími
• špatná projekce
• špatná kvalita
• mamograficky okultní karcinom v době mezi screeningem a dobou jeho detekce
• přináší zklamání ženám s minimálním mamografickým nálezem
• zvyšuje psychickou zátěž hodnotících, zvyšuje počet stížností a žalob – prokázat skutečnou negativitu nálezu je velmi obtížné jeho počet výrazně ovlivňuje erudice lékařů a RTG-asistentů

Výsledky screeningu v letech 2002–2013

V České republice bylo v rámci screeningu od roku 2002 do roku 2013 diagnostikováno více než 21 315 karcinomů mléčné žlázy (u žen bez příznaků), z toho počtu bylo více než 70 % v časném stadiu T1, nebo dokonce ve stadiu, v němž ještě nedošlo k žádnému růstu a šíření, tedy stanovení histologické diagnózy carcinoma in situ (11,5 %). Ve srovnání: v roce 2010 bylo v ČR celkem diagnostikováno bezmála 6 800 nových případů zhoubných nádorů prsu, z toho 2 822 u žen, které vstoupily do screeningu jako bezpříznakové, a ostatní u těch žen, které vstoupily s hmatným nálezem. Prognosticky méně příznivých nádorů bylo tedy diagnostikováno téměř 4 000. Díky mamografickému screeningu dosahují počty diagnostikovaných karcinomů ve stadiu T1 (z celkového součtu nově zjištěných nádorů) již téměř 70 %. Počátkem 90. let minulého století byla tato časná stadia průkazná v 10 % v celorepublikovém hodnocení.

V současnosti akreditovaná screeningová mamodiagnostická centra provádějí vyšetření na moderních mamografických přístrojích s přímou digitalizací obrazu (vyšší ostrost, kontrast, vyšší rozlišovací schopnost). Velmi slibnou mamografickou technikou se jeví tomosyntéza (tomosynthesis, 3D-mammography).

Zahraniční studie jednoznačně prokazují, že hlavním přínosem tomosyntézy je snížení počtu falešně negativních nálezů, a to od 20–27%.

Tomosyntéza (3D-mamografie)

Přednosti tomosyntézy ve srovnání s ultrasonografií a konvenční mamografií:

• Zobrazuje optimálně centrální segment (velmi častá lokalizace karcinomů mléčné žlázy, zánětů mléčné žlázy i se subareolární oblasti – zde má konvenční mamografie velmi nízkou senzitivitu i specificitu). Ultrasonografické (USG) vyšetření subareolární oblasti vykazuje poměrně nízkou senzitivitu i specificitu vzhledem k anatomii dvorce.
• U typů mléčné žlázy Tabár 3, 4 a 5 (denzní typ žlázy) identifikuje možná ložiska, která nejsou průkazná na konvenční mamografii (odstraňuje sumaci). Výrazným způsobem tedy zvyšuje senzitivitu i specificitu mamografického vyšetření. Tím se snižuje počet nutných doplňujících sonografických vyšetření a současně se zvyšuje kredit mamodiagnostického pracoviště. Počet doplňujících USG-vyšetření vázaných na screeningové pracoviště je monitorované Komisí pro mamární diagnostiku při Ministerstvu zdravotnictví ČR a musí být nižší než 20 %.
• Spolehlivě identifikuje u uvedených denzních typů mléčné žlázy tečkovité, prachovité a jemně granulární mikrokalcifikace, které jsou přítomny jak u benigních, tak i maligních lézí. Jejich detailní zobrazení při tomosyntéze umožňuje jejich správnou klasifikaci. Tím se snižuje počet onkologicky negativních core biopsií. Počty core biopsií jsou rovněž monitorovány Komisí pro mamární diagnostiku při ministerstvu zdravotnictví.
• Identifikuje obraz radial scar i v terénu denzních mam včetně identifikace přítomnosti možných mikrokalcifikací.
• Velikost lézí mléčné žlázy je při užití tomosyntézy prakticky shodná s histopatologickým nálezem.
• Radiační dávka při tomosyntéze je sice vyšší než u konvenční mamografie, ale požadavek Státního úřadu pro jadernou bezpečnost je splněn (povrchová kožní dávka < 10 mGy).

Přínos (screeningové) mamografie

Plošné rozšíření mamografie, zvláště zavedení screeningové mamografie, výrazně zvýšilo počet mamograficky detekovaných lézí mléčné žlázy, z nichž většina není hmatných. Přitom pouze malé procento lézí může být označeno při mamografickém vyšetření jako jednoznačně benigní (patognomické léze), a proto většina lézí tak vyžaduje užití dalších vyšetřovacích modalit včetně cytologické nebo histologické verifikace.

Výtěžnou technikou ve skupině těchto lézí je biopsie pod mamografickou/sonografickou kontrolou.

• Předoperační lokalizační techniky pod MG/USG-kontrolou jsou nezbytné u nehmatných lézí, u mamografie včetně lokalizace výsevu mikrokalcifikací.
• Specimen radiografie je integrální součástí lokalizace nehmatných lézí a je nezbytnou součástí kontroly kvality celého diagnostického postupu.

Cíl práce

Předkládáme výsledky analýzy 91 519 provedených mamografických vyšetření z období od září 2002 do 31. prosince 2013.

Z tohoto celkového počtu bylo provedeno 54,2 % (49 583) screeningových mamografií, ve skupině žen mladších 45 let věku 22 937 mamografických vyšetření (25 %) a ve skupině žen starších 70 let věku bylo mamograficky vyšetřeno 18 999 žen (20,8 %).

Celkově bylo mamograficky detekováno a následně histologicky verifikováno 1 338 karcinomů mléčné žlázy, z tohoto počtu bylo 164 karcinomů in situ (12,3 %). Ve screeningové skupině bylo prokázáno 864 karcinomů mléčné žlázy (64,6 %), ve skupině pod 45 let věku 153 karcinomů (11,4 %) a ve skupině nad 70 let věku ženy 321 karcinomů mléčné žlázy (24 %). Stereotaktická mamografická lokalizace byla provedena u 27,5 % z celkového počtu maligních mamografických nálezů. Detailní data jsou uvedena v tab. 1, s. 22.

Počty nutných doplňujících vyšetření jsou uvedeny v grafu 1, s. 22.

Tento graf vystihuje skutečnost, že v terénu denzních mam (Tabár 3,4, a 5) je senzitivita i specificita mamografie nejnižší, a tedy počet songrafických nutných vyšetření je v této skupině nejvyšší.

Základní charakteristika souboru

Věková analýza souboru

Ve skupině žen ve věkové kategorii do 45 let věku bylo vyšetřeno 25 %, ve screeningové skupině žen bylo vyšetřeno 54,2 % žen a ve věkové skupině žen starších 70 let bylo vyšetřeno 20,8 % žen. Detailní analýza je uvedena v tab. 2. Ve skupině žen mladších 45 let věku ve věkovém rozmezí 20–24 let bylo mamograficky vyšetřeno 10 žen (0,04 %), v rozmezí 25–29 let 23 žen (0,1 %), v rozmezí 30–34 let 458 žen (2 %), v rozmezí 35–39 let u 2 264 žen (9,9 %) a v rozmezí 40–44 let věku u 20 182 žen (88 %). Provedení mamografického vyšetření u žen mladších 35 let bylo indikováno ve shodě se závěrem mamární indikační komise.

Výsledky

Analýza incidence karcinomů mléčné žlázy podle věku

Detailní analýza je uvedena v grafu 2. Nejvyšší incidence karcinomu mléčné žlázy byla prokázaná ve věkové skupině žen 55–59 let (19 %), druhá nejvyšší incidence karcinomu byla zaznamenaná ve věkové skupině žen 50–54 let (14,7 %) a třetí nejvyšší incidence karcinomů mléčné žlázy byla zaznamenaná ve věkové skupině žen věku 60–64 let, a to 11,5 %.

Klinický nález u karcinomů mléčné žlázy žen v souboru

Klinický nález je detailně uveden v tab. 3. Hmatné léze prsu byly zaznamenány Harnettem v roce 1948 u 77,4 % žen. V souboru žen již představují 41,3 %. Mastodynie, a to cyklické/acyklické od roku 1948 se nadále pohybují okolo hranice 11 %, stejně jako hodnoty u zvětšení prsu, oploštění dvorce, retrakce kůže, edém mamy, ulcerace mamy, zarudnutí mamy, svědění a pálení mamy. Výrazně nižší je počet karcinomů spojený se sekrecí z bradavky a významně se snižuje počet žen bez příznaků onemocnění. Počet žen bez příznaků uvedl Haagensen v roce 1983 hodnotou 14,1 %, Dvořák v roce 2001 hodnotou 12,8 % a Dvořák v roce 2013 hodnotou 23,7 %. Nejvyšší počet pokročilých stadií karcinomů T4 byl zaznamenaný v souboru ve skupině žen starších 70 let věku. Výrazný podíl karcinomů stadia T2 byl zaznamenaný ve skupině žen do věku 45 let.

Výsledky provedených core biopsií

Výsledky biopsií provedených u souboru žen jsou detailně uvedeny v tab. 4. Ve skupině mladších žen byla provedena core biopsie u 712 žen, v této skupině byl průkazný karcinom u 153 žen (21,5 %). Druhým nejčastějším histologickým nálezem byla fibrózně cystická dysplazie s/bez atypií (28,8 %), třetí nejčastější byla duktální hyperplazie s atypiemi (22,6 %) a pak fibro­adenom (22,2 %).

Ve skupině „screeningových“ žen (v intervalu 45–70 let věku) byl karcinom mléčné žlázy zaznamenán u 864 žen (71,8 %). Duktální hyperplazie s atypiemi byla verifikovaná u 15,3 %. Fibrózně cystická dysplazie s/bez atypií u 9,5 % žen.

Ve skupině starších žen byl karcinom mléčné žlázy zaznamenán u 37,8 % z celkového počtu provedených core biopsií. Nejvyšší počet žen této skupiny byl histologicky hodnocen jako duktální hyperplazie s atypiemi (39,5 %) a fibrózně cystické dysplazie s atypiemi (15,3%).

Poměr benigních/maligních nálezů v jednotlivých skupinách žen souboru je uveden v grafu 3. Ve skupině žen mladších 45 let věku byl tento poměr zaznamenán hodnotami benigní/maligní 21,5 %/78,5 %, ve skupině screeningových žen pak hodnotami 28,2 % /71,8 % a ve skupině starších žen hodnotou 62,2 %/37,8 %. Poslední hodnota (nepříznivé skóre) se dá vysvětlit těmito fakty: jednalo o primární vyšetření ženy, mamograficky byly velmi často průkazné mikrokalcifikace s okolní stromální reakcí mléčné žlázy. Doplňující sonografická vyšetření nevyloučila jednoznačně malignitu, klinický nález u většiny hmatných lézí byl klinikem hodnocený jako suspektní (zvážit tak psychologický tlak na vyšetřujícího lékaře). Přesto v této skupině žen vidím značnou a nutnou možnost zkvalitnění diagnostického algoritmu (třetí čtení mamografií a druhé čtení sonografických vyšetření – zejména).

Velikost karcinomů mléčné žlázy

Detailní analýza velikosti karcinomů je detailně uvedena v tab. 5 a dále v grafu 4.

Velikost karcinomů mléčné žlázy skupiny 4–9 mm byla průkazná v 9,7 %, 10–14 mm ve 25,8 %, 15–19 mm ve 34,8 %, 20–24 mm v 17,7 % a větší než 25 mm v 12 %.

Lokalizace karcinomů mléčné žlázy dle WHO

Centrálně bylo prokázáno 16,1 % (215), v mediálním horním kvadrantu 2,5 % (33), v mediálním dolním kvadrantu 1,1% (15), na rozhraní horních kvadrantů 0,7 % (9), v zevním horním kvadrantu 54,2 % (725), v dolním zevním kvadrantu 6 % (145) a na rozhraní dolních kvadrantů 2,3 % (78) z 1 338 prokázaných karcinomů mléčné žlázy (graf 5).

Histologické typy

Histologické typy prokázaných karcinomů mléčné žlázy jsou uvedeny v tab. 6. Invazivní duktální karcinom (NOS) mléčné žlázy byl průkazný ve 51,4 % (688), komedonový karcinom v 9,5 % (126), invazivní lobulární karcinom v 19,5 %, (261), apokrinní karcinom v 0,4 % (5), medulární karcinom v 0,8 % (11), smíšený karcinom v 6 % (80). Karcinom in situ byl prokázán v 12,4 %. Současný průkaz invazivního karcinomu mléčné žlázy a karcinomu in situ v okolí invazního karcinomu byl zaznamenán u 115 karcinomů (8,6 %).

Grade

Grade 1 byl zaznamenán u 235 karcinomů (17,6 %), grade 2 u 501 karcinomů (37,4%) a grade 3 u 602 karcinomů mléčné žlázy (50 %) z celkového počtu 1 338 prokázaných karcinomů (graf 5).

Steroidní status

Výsledky hodnocení steroidního statusu karcinomů mléčné žlázy jsou uvedeny v grafu 6. Oba pozitivní steroidní receptory byly stanoveny u 593 karcinomů, pozitivní estrogenový receptor u 342 karcinomů, pozitivní progesteronový receptor 74 karcinomů. Oba negativní steroidní receptory byly stanoveny u 329 karcinomů mléčné žlázy. HER2-pozitivita byla zaznamenaná u 146 karcinomů (10,9 %), triple negativita u 67 karcinomů (5 %).

Staging

Staging karcinomů mléčné žlázy podle věkových skupin a počtu prokázaných karcinomů je detailně uveden v tab. 7 a v grafu 7. Karcinomy in situ byly průkazné ve 12,3 %, stadium T1a ve 4,7 %, stadium T1b v 9 %, stadium T1c ve 26,7 %, stadium T2 ve 44,7 % a stadium T4 ve 2,6 %. Vysoký podíl stadia T2 je výrazně ovlivněný skupinou žen ve věkové skupině > 70 let, u kterých byl karcinom diagnostikován při prvotním mamografickém vyšetření.

Závěr

Počet prokázaných časných stadií karcinomu mléčné žlázy na našem pracovišti má kontinuálně se zvyšující tendenci. Na druhé straně počty pokročilých stadií karcinomu, typické pro ženy s pozdním mamografickým prvovyšetřením ve všech věkových skupinách, jsou výzvou k vyšetření pacientek všech věkových kategorií. Bylo by tedy přínosné jak pro zdraví žen, tak i pro ekonomiku zdravotního systému, a tím tedy pro celou společnost, aby byly pacientky zvány k vyšetřeni i mimo dosavadní „screeningový“ věk. Mělo by se tak dít v rámci hrazené zdravotní péče a ženy by měly být zvány k vyšetření adresně, což by zajišťovaly zdravotní pojišťovny. Podle našeho názoru by se jednalo o nejschůdnější cestu k naplnění cíle, kterým je zvýšit počty odhalených časných stadií karcinomu mléčné žlázy.

Výsledky průkazu časných stadií karcinomu mléčné žlázy jsou detailně uvedeny v graf 9 a graf 10.

Doručeno do redakce dne 12. ledna 2014

Přijato po recenzi dne 17. ledna 2014

MUDr. Karel Dvořák, CSc.

dvorakk@fnbrno.cz

mamodiagnostické oddělení, Radiologická klinika, LF MU a FN Brno

MUDr. Eva Němcová

MUDr. Eva Jandáková

prof. MUDr. Vomela, CSc., LLM

MUDr. Lucie Křikavová

MUDr. Iva Mihulová

MUDr. Hana Petrášová

MUDr. Dagmar Brančíková

www.fnbrno.cz