Využití inhibitorů fosfodiesterázy v urologii při léčbě erektilní dysfunkce

Súhrn

Vzhledem k celosvětově se zvyšující incidenci erektilní dysfunkce (ED) lékaři stále častěji předepisují inhibitory PDE5 v rámci léčby tohoto onemocnění. Role PDE5 inhibitorů v urologii se neustále vyvíjí, neboť studie prokazují, že tyto preparáty mohou mít benefit rovněž při léčbě hypogonadizmu a BPH. Tento přehledový článek hodnotí využití preparátů sildenafilu, vardenafilu, tadalfilu a avanafilu v urologické praxi.

Klíčová slova:
inhibitor fosfodiesterázy, erektilní dysfunkce, PDE5, sildenafil, tadalafil, avanafil, vardenafil

Podle národního institutu zdraví (National Institute of Health) je erektilní dysfunkce (ED) definována jako neschopnost dosáhnout dostatečné erekce pro uskutečnění pohlavního styku a erekci udržet [1,2]. Tuto poruchu jako první popisují Egypťané před více než dvěma tisíci lety; od této doby se naše poznatky týkající se anatomie a fyziologie penisu podstatně prohloubily [1,2]. V dnešní době je známo, že erektilní dysfunkce má organické příčiny, jako jsou například ischemie, poranění hladké sva­lo­viny nebo narušení průtoku krve [3]. Další příčiny ED zahrnují androgenní ne­dostatečnost, úzkost z výkonu pohlav­ního styku, Alzheimerovu chorobu, Parkinso­novu chorobu a užívání nejrůznějších medikamentů [1–3]. V rámci klinických studií se pro hodnocení ED užívá 15položkový dotazník (který vyplňuje sám pacient) – mezinárodní index erektilní funkce (Inter­national Index of ErectileFunction – IIEF) – v běžné klinické praxi však tento nástroj nalézá mnohem menší uplatnění [1,3].

Literatura uvádí nejrůznější údaje týkající se míry výskytu erektilní dysfunkce. Podle odhadů trpí určitou formou erektilní dysfunkce 49 mil. Američanů a celosvětově se počet mužů s ED odhaduje na více než 152 mil. První epidemiologická studie zabývající se ED, The Massachusetts Male Aging Study, uvádí, že erektilní dysfunkce představuje běžnou poruchu, která postihuje až 52 % mužů [3–9]. Odhady nazna­čují, že v roce 2025 bude erektilní dysfunkcí trpět přibližně 322 mil. mužů [2,4,5].

V minulosti se medikamentózní léčba ED omezovala pouze na aplikaci kaver­nóz­ních nebo intrauretrálních preparátů. Zásadní změna v perorální léčbě erektilní dysfunkce však nastala v roce 1896, kdy chemik Leopold Spiegel popsal afrodizia­kální účinek látky yohimbin [3]. V roce 1998 došlo k dramatickému pokroku v perorální léčbě ED díky uvedení sildenafilu (inhi­bitoru fosfodiesterázy (PDE5)) na trh.

Inhibitory fosfodiesterázy lze na zá­kladě izoenzymu klasifikovat do jedenácti různých podtypů [1,8]. Tento enzym je odpovědný za odbourávání 3’5’-guanosin monofosfátu (cGMP), jež vede k deaktivaci cGMP. Ve většině lidských tkání dochází k expresi různých druhů izoenzymů fosfo­diesterázy. Izoenzym-5 fosfodiesterázy je však primárně exprimován v buňkách hladké svaloviny corpus cavernosum [1,8]. Dilatace hladké svaloviny a vazodilatace krevních cév v penisu způsobující erekci jsou regulovány oxidem dusnatým a gua­ny­látcyklázou. Inhibitory PDE5 podporují erekci penisu prostřednictvím zvyšování cGMP, jak můžeme vidět na obr. 1 [1,7,8]. Ačkoli v současné době dostupné inhibi­tory PDE5 mají stejný princip účinku, účinkují při odlišné koncentraci v plazmě,a co je důležitější, liší se stupněm selektivity PDE 5-izoenzymu. Z tohoto důvodu si pacienti užívající PDE typu 11 stěžují na bolest v kříži a myalgii, zatímco pacienti užívající PDE6 uvádějí změny ve vnímání barev [1,3,8,]. Obavy vyvolává interakce inhibitorů PDE5 s organickými nitráty, jež může vyvolávat nebezpečný pokles krevního tlaku [1,8]. Odborníci z American College of Cardiology doporučují pacientům po užití sildenafilu nebo vardenafilu vyčkat s aplikací nitrátů 24 hod [1]. Pa­cien­tům po užití tadalafilu se doporučuje před aplikací nitrátu vyčkat 48 hod pro prevenci život ohrožujících kardiovasku­lár­ních problémů [1,3,6–8].

Vzhledem k celosvětově se zvyšující míře výskytu ED a zlepšování sociálních podmínek budou lékaři stále častěji předepi­sovat inhibitory PDE5 a léčbu ED obecně. V současné době doporučuje Americká urologická asociace (AUA) v rámci léčby ED první volby následující tři inhibitory PDE5: sildenafil, tadalafil a vardenafil. Autoři tohoto přehledového článku hodnotí efekt aplikace sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu a avanafilu a dopad těchto preparátů na urologickou praxi.

SILDENAFIL

Sildenafil byl prvním perorálním inhibito­rem pro léčbu ED na trhu a jeho užívání podporuje největší množství klinických důkazů. Biodostupnost činí 40 % a maxi­mální koncentrace v plazmě je dosaženo hodinu od aplikace [1,2]. Poté, co je pre­parát absorbován, je přeměněn na aktivní metabolit N-desmethyl, který je zodpovědný za 20 % jeho farmakologické aktivity [1,2]. Poločas rozpadu sildenafilu i jeho meta­bolitu N-desmethylu jsou čtyři hodiny [1]. Absorpce je zpomalena současnou konzumací jídla, zejména masa s vysokým obsahem tuku [9]. Sildenafil je metabolizován prostřednictvím drah CYP3A4 a CYP2C9, u dobrovolníků starších 65 let byla zaznamenána nižší clearance [1,2,9]. U pacientů s cirhózou jater byla zjištěna vyšší koncentrace sildenafilu. Z tohoto důvodu se u mužů s ED ve věku > 65 let nebo mužů se závažnou cirhózou podává jako počá­teční dávka 25 mg sildenafilu hodinu před plánovanou sexuální aktivitou [1,9].

Studie prokázaly, že užívání sildenafilu zlepšuje IIEF skóre, zejména v doménách týkajících se penetrace a pohlavního styku [1,8,9]. Goldstein et al prokázali ve své 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolní studii zahrnující 532 mužů průměrné zlepšení schopnosti dosáhnout a udržet erekci o 60–130 % oproti výchozímu stavu (hodnoceno na základě IIEF skóre) [10]. Bylo prokázáno, že sildenafil zlepšuje erekci u 45–80 % všech mužů s obecnou ED [1,2,8]. Studie ukazují 90% míru od­povědi u mužů trpících depresí a 45% míru odpovědi u pacientů po radikální pros­ta­tektomii [1,2]. Multicentrická, dvojitě zaslepená studie testující účinnost sildenafilu při léčbě ED u pacientů s diabetem prvního a druhého typu (s postupným zvyšováním dávky) prokázala zlepšení frekvence penetrace o 78 % a 93% zlep­šení schopnosti udržet erekci (ve srovnání s placebem) [9].

Z klinického hlediska zahrnovaly hlavní vedlejší účinky ve studiích testujících sildenafil bolesti hlavy, dyspepsii, návaly horka a poruchy vidění [9]. Návaly horka a bolest hlavy lze připisovat vazodilatačnímu účinku periferního působení sildenafilu [9]. Citli­vost na světlo a změny ve vnímání barev (u 9 % mužů) jsou zčásti způsobeny nízkou afinitou sildenafilu k izoenzymu PDE6, který je přítomen převážně ve fotoreceptorech umístěných v oku [1,9,10]. Rovněž byly zaznamenány přechodné změny na elektroretinogramu, pacientům s retinitis pigmentosase se tedy užívání tohoto preparátu nedoporučuje [9].

VARDENAFIL

Vardenafil je silný inhibitor PDE5, který byl schválen FDA pro léčbu erektilní dysfunkce v roce 2003. Chemická struktura se velmi podobá sildenafilu; vardenafil však vykazuje lepší účinnost a selektivitu (IC50 je 0,6 ve srovnání s 3,9 u sildenafilu) [8]. Podobně jako sildenafil působí vardenafil inhibici izoformy PDE6 (v sítnici), která je příčinou vzácně se vyskytujících poruch vidění. S ohledem na PDE6 vykazuje vardenafil poměr selektivity 15, zatímco sildenafil přibližně 7. To znamená, že pro inhibici PDE6 je nezbytná 15× vyšší koncentrace vardenafilu a 7× vyšší koncentrace sildenafilu (oproti PDE5) [11,12]. Poločas rozpadu vardenafilu činí, podobně jako u sildenafilu, 4 hod. Účinek přetrvá přibližně po dobu 6–8 hod.

Obecně je vardenafil pacienty s ED a jinak zdravými pacienty dobře snášen. 22–61 % subjektů v klinických studiích uvádí výskyt vedlejších účinků, jejichž četnost se zvyšuje spolu se zvyšující se dáv­kou. Ve většině případů se jedná pouze o mírné vedlejší účinky, nejčastěji se vyskytují bolesti hlavy a návaly horka [5]. V největší studii testující bezpečnost vardenafilu zahrnující 762 subjektů zahrno­valy nejčastější vedlejší účinky bolest hlavy (10–21 %), rhinitidu (9–17 %), návaly horka (5–13 %) a dyspepsii (1–6 %) [13]. Var­de­nafil na rozdíl od ostatních inhibitorů PDE5 způsobuje prodloužení intervalu QT. Nedo­po­­ručuje se tedy u mužů, kteří užívají jiné me­dikamenty prodlužující interval QT, a mužů s vrozeným delším intervalem QT [14].

Účinnost a bezpečnost vardenafilu byly již dříve prokázány ve studiích zahr­nují­cích velkou populaci pacientů s vý­znamně lep­šími výsledky s ohledem na úspěšné usku­tečnění pohlavního styku než v placebo skupině [8]. V jedné z největších dosud publikovaných studií užívalo 805 mužů s ED 5 mg, 10 mg, 20 mg vardenafilu nebo placebo. Vý­znamné zlepšení domény erektilní funkce bylo zaznamenáno u pacientů uží­vajících 10 mg a 20 mg (p < 0,0001) (vyšší skóre indikuje lepší erektilní funkci) [13].

TADALAFIL

Tadalafil je dalším z třídy inhibitorů PDE5, jehož užívání bylo schváleno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2003. Americká urologická asociace doporučuje tento preparát pro léčbu ED první volby. Chemická struktura tadalafilu se významně liší od sildenafilu i vardenafilu. Tadalafil navíc nevykazuje inhibiční účinek na izo­enzym PDE6. Při užívání tadalafilu tedy nebyl zaznamenán výskyt žádných významných vedlejších účinků s ohledem na vidění, jako tomu je u sildenafilu i vardenafilu [5,14,15]. Tadalafil má afinitu k izoformě PDE11, která je exprimována ve sva­lovině skeletu, prostatě, játrech, led­vinách, hypofýze a varlatech. Někteří vědci se domnívají, že tato skutečnost může být vysvětlením pro bolest v zádech a myalgii, jež pociťují někteří pacienti při užívání tohoto preparátu [1,3,8,15,16].

Tadalafil je silný přibližně jako vardenafil (IC50 0,94 nM) a maximální koncentrace v plazmě je dosaženo přibližně 2 hod po perorálním podání. Tučná jídla ani alkohol nesnižují míru ani rozsah absorpce preparátu, čímž se odlišuje od sildenafilu a vardenafilu [5]. Tadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Na základě studií testujících midazolam, lovastatin, theophyllin a warfarin bylo zjištěno, že tadalafil nezpůsobuje ani neinhibuje významnou clearance preparátů metabolizovaných prostřednictvím izoform CYP [17]. Poločas rozpadu tadalafilu činí 17,5 hod a účinek přetrvá přibližně po dobu 24–36 hod. Narozdíl od sildenafilu a vardenafilu byl tadalafil schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro každodenní užívání (kromě užívání dle potřeby), dávka se obvykle pohybuje mezi 2,5 a 5 mg denně. Mezi nejčastěji pozoro­vané vedlejší účinky tadalafilu patří bolest hlavy, dyspepsie a bolest zad [5].

V nedávné době provedená velká kli­nická studie zahrnující celkem 1 112 mužů podporuje účinek tadalafilu. Jiná studie hodnotí účinnost tadalafilu (podávaného v pevně stanovených dávkách) vs placebo u mužů s mírnou až závažnou erektilní dysfunkcí nejrůznějších příčin. Brock et al v této dvanáctitýdenní studii prokázali, že tada­lafil významně zlepšoval všechny výsledné parametry. 81 % pacientů zaznamenalo zlepšení erekce (vs 35 % v kontrolní skupině) a rovněž bylo zaznamenáno 75 % úspěšných pokusů o pohlavní styk [18].

AVANAFIL

Avanafil byl FDA schválen v roce 2012, díky čemuž se stal pátým a zároveň nej­novějším inhibitorem PDE5, který schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv pro léčbu erektilní dysfunkce. Avanafil (4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydro- xymethyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinekarboxamid;(S)-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-5-[(2-pyrimidinylmethyl) carbamoyl]pyrimidin) je derivát pyrimidinu o molekulární hmotnosti 483,95 Daltonů [6,7]. Klinické studie III. fáze prokázaly, že avanafil je vysoce selektivní inhibitor PDE5 s rychlým účin­kem. Perorální biodostupnost činí 69 %, maximální koncentrace v plazmě dosahuje po 35 min a poločas rozpadu činí 1,5 hod [6]. Oproti sildenafilu vykazuje menší inhibici izoenzymu PDE6 a studie na psím modelu v anestezii prokázaly, že vykazuje menší efekt na funkci sítnice [6,7]. Studie testující účinnost sildenafilu a avanafilu prokázaly menší pokles průměrné hodnoty arteriálního tlaku u pacientů užívajících avanafil. V nedávné době byly ukončeny klinické studie III. fáze testující účinek avanafilu u mužů s ED a průměrným skóre IIEF 12,7. V této studii byly testovány tři různé dávky (50 mg, 100 mg a 150 mg). Výsledky prokazují zlepšení úspěšné penetrace do vaginy (závisející na dávce), a to v následujících rozmezích: 45–64 %, 46–74 % a 48–77 % se zlepšením IIEF skóre o 12,7–22,2 [6,7]. Mezi nejčastější vedlejší účinky patří bolesti hlavy, návaly horka, zacpaný nos, svalové křeče a post- urální hypotenze, které byly zaznamenány při aplikaci vyšších dávek [6,7]. Klinické studie ukazují, že avanafil je rychle účinkující inhibitor PDE5 – efekt nastupuje již 15 min po podání léku [6].

SYNERGISTICKÝ ÚČINEK

Bylo prokázáno, že inhibitory PDE5 mají příznivý vliv u pacientů se symptomy dolních cest močových (LUTS) v důsledku benigní prostatické hyperplazie (BPH) [19]. Přestože se na vzniku LUTS podílí obrovská řada faktorů, v patofyziologic­kých mechanizmech LUTS a ED byly shle­dány následující shody: dráha NO/cGMP (oxid dusnatý-cyklický guanosinmonofosfát (NO/cGMP), signální dráha RhoA//Rho-kinázy, pánevní ischemie a auto­nomní adrenergní hyperaktivita) [19,20].

Tyto shody mohou pomoci vysvětlit účinnost inhibitorů PDE5 jako tadalafil a sildenafil při léčbě LUTS souvisejících s BPH. Inhibitory PDE5 (podávány samo­statně) snižují IPSS skóre (International Prostate Score Symptoms) ve srovnání s placebem téměř o tři body a vykazují mírně synergistický účinek při současné aplikaci s a-blokátory [19,20]. V současné době nemáme k dispozici dostatek objektivních údajů pro hodnocení účinku in­hi­bitorů PDE5 (např. tadalafil) pomocí kvantifikovatelných parametrů jako např. Qmax [19,21]. Tuncel et al prokázali ve studii zahrnující 60 mužů s LUTS souvisejícími s BPH a ED, že Qmax u pacientů užívajících pouze sil­de­nafil citrát a pouze tamsulosin (26,9 % a 26,2 %; p = 0,870) byla významně horší než při kombinované aplikaci těchto medikamentů (42,0 %; p < 0,001). Kombi­no­vaná léčba vedla rov­něž k významnějšímu poklesu PVR (78,8 %) než samostatná aplikace tamsulo­sinu a sil­denafilu (62,7 %, 29,3 %; p < 0,001) [22]. Americká urolo­gická asociace nezařadila inhibitory PDE5 do svých klinických guidelines pro léčbu LUTS, Evrop­ská urologická asociace však uvádí tuto skupinu medikamentů v kategorii „nové preparáty“ pro léčbu LUTS u mužů [21,22].

Další synergistický účinek inhibitorů PDE5 byl prokázán v souvislosti se substituční terapií testosteronem. Je známým fak­tem, že nedostatečnost testosteronu vede ke snížení exprese a aktivity synte­tázy oxidu dusnatého (NOS), jež předsta­vuje jeden z klíčových faktorů erektilní funkce [23,24]. Nedostatečnost testoste­ronu je nejčastěji definována jako < 300 ng/dl. Tato hranice je rozporuplná vzhledem k tomu, že různí pacienti reagují na tuto hodnotu různě [23,24]. Pokles lze obnovit pomocí substituční terapie testo­steronem. Léčba může ve skutečnosti zlepšit odpověď na aplikaci inhibitorů PDE5 u hypogonadálních mužů s ED, u nichž selhala předchozí monoterapie v podobě aplikace testosteronu nebo samotného inhibitoru PDE5 [25]. Alhathal et al v systematickém přehledovém článku dokázali, že celkem ve 14 studiích dosahovala kombinovaná terapie sestávající z aplikace testosteronu plus inhibitoru PDE5 (12 tes­to­­steron + sildenafil, 2 testosteron + tada­l­afil) 34–100% účinnosti u pacientů s ED, u nichž selhala předchozí monoterapie, a u pacientů, u nichž monoterapie do­sáhla pouze nepatrného účinku [25]. V nedávné době provedená multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie TADEST zkoumá 173 pacientů s nízkou hla­dinou testosteronu a ED [25,26]. U mužů užívajících 1% testosteron v kombinaci s tadalafilem byl zaznamenán signifi­kantní benefit v IIEF skóre [26,27]. Bylo prokázáno, že kromě obnovy sexuální funkce inhibitory PDE5 rovněž podporují sekreční funkci Leydigových buněk, zlep­šují funkci spermií a jejich motilitu [26]. Nové studie poukazují na benefit kombinované terapie (suplementace tes­to­­steronu a aplikace inhibitorů PDE5) oproti monoterapii v rámci léčby ED, ze­jména u mužů s nízkou hladinou testosteronu.

Inhibitory PDE5 zastávají klíčovou roli v rámci programů penilní rehabilitace u pacientů s karcinomem prostaty, kteří podstoupili prostatektomii. Časná apli­kace inhibitorů PDE5 v rámci pooperační terapie představuje v současné době nej­častěji doporučovaný postup, který podporuje noční erekci a okysličení kavernózní tkáně [29]. Mezi další potenciální účinky inhibitorů PDE5 po prostatektomii patří zachování intrakorporální hladké svalo­viny, podpora neurogeneze, ochrana ka­ver­nózní endoteliální tkáně a antifibrinogenní účinek [30]. Retrospektivní studie zahrnující 203 pacientů prokázala, že inhi­bitory PDE5 (s užíváním vakuových penilních zařízení – VED i bez nich) dosahují významného účinku na erektilní funkci, a to bez ohledu na počáteční erektilní funkci po bilaterální nervy šetřící robotické radikální prostatektomii [30]. Prospektivní, randomizovaná dvojitě zaslepená place­bem kontrolovaná studie testující aplikaci sildenafilu před spaním (50 nebo 100 mg) po bilaterální nervy šetřící radikální prostatektomii prokázala významné zlep­šení IIEF skóre a statisticky významné zvýšení procenta pacientů, u nichž došlo k obnově erektilní funkce na počáteční stav [31]. Zásadní limitací užívání inhi­bitorů PDE5 v rámci penilní rehabilitace je jejich vysoká cena a absence okamžitého účinku, což vede k nedostatečnému dodr­žování léčby pacienty a vysoké míře ukončení léčby po prostatektomii [32].

ZÁVĚRY

Erektilní dysfunkce má nejrůznější příčiny a uvedení inhibitorů PDE5 s sebou přineslo změnu v její léčbě. Spolu s celosvětově se zvyšující incidencí erektilní dysfunkce budou inhibitory PDE5 nadále zastávat významnou roli v rámci její léčby napříč celým spektrem příčin. Tento trend pravdě­podobně nadále podpoří vyvíjení novějších a selektivnějších inhibitorů PDE. Role inhibitorů PDE5 v urologii se tedy neustále vyvíjí spolu s tím, jak nové studie proka­zují, že inhibitory PDE5 mohou mít potenciální účinek i při léčbě hypogonadizmu a BPH.

Adresa pro korespondenci:

Rafael E. Carrion, MDProfessor

Program Director University of South Florida

Chair Division of Andrology

2 Tampa General Circle

Tampa, FL 33602

rcarrion@health.usf.edu