KOMENTÁŘ I.
Aprotinin – nekonečný příběh

Příběh aprotininu budí vášně na stranách zastánců i odpůrců. Je to fenomén, který se v kontextu intenzivní a perioperační medicíny vyskytuje stále častěji, vzpomeňme jen diskusi o betablokátorech, syntetických koloidech či perioperační kontrole glykémie. Celý problém má rovinu přísně odborně medicínskou, ale i další. Vede k nejistotě či přinejmenším k zamyšlení, kam nás vede nekritická interpretace klinických studií v éře evidence based medicine.

Aprotinin je v posledních dvou dekádách nejvíce studovanou látkou v kardiochirurgii. Je jediným lékem s nejvyšší úrovní důkazů pro redukci pooperačního krvácení [1]. Studie, které jeho roli zpochybnily [2, 3, 4] a vedly k bezprecedentnímu stažení preparátu z trhu ještě před rozhodnutím regulačních autorit, jsou výstižně popsány v článku, k němuž je určen tento komentář. Stejně tak je známa následná historie včetně reakcí odpůrců těchto studií [5] a pochopitelných protireakcí jejich autorů [6]. Co si tedy má klinik vybrat? V tak závažné situaci, kdy na jedné straně je ve hře redukce často velmi významného krvácení a na straně druhé riziko orgánových komplikací a dokonce úmrtí, spoléhá na doporučení autorit.

Aprotinin a lyzinová analoga (kyselina tranexamová – TXA a ε-aminokapronová – EACA) nejsou látky identické, ba ani podobné, ani v chemickém složení ani v mechanismu účinku, byť jsou zahrnována pod pojem „antifibrinolytika“. Fyziologickým inhibitorem fibrinolýzy je α2-plazmin inhibitor, který neutralizuje volný plazmin, a to i v podmínkách jeho excesivní tvorby při chirurgickém traumatu. Neinhibuje však lýzu koagula. Aprotinin ve vysokých dávkách se chová podobně, inaktivuje volný plazmin s minimálním efektem na plazmin vázaný na trombus, není tedy „pravým“ antifibrinolytikem, ale brání excesivní aktivitě volného plazminu. Současně je nespecifickým inhibitorem sérových proteáz, inhibuje kontaktní systém – F XII (tedy účinek antikoagulační), inhibicí PAR receptorů prezervuje membránové glykoproteiny trombocytů (účinek prokoagulační), klinický význam snížení aktivace leukocytů a produkce prozánětlivých cytokinů je přes lákavost patofyziologického konceptu nejasný. Jako enzymový inhibitor má jasný profil závislosti dávka-účinek [7]. Lyzinová analoga se váží na plazminogen a brání jeho vazbě na fibrin, inhibují tedy primární fibrinolýzu. Je zajímavé, že dávky užívané v klinických studiích i v praxi výrazně (řádově) překračují dávky doporučené podle farmakokinetických modelů a jsou velmi variabilní [8]. Dosud se diskutuje nejen o optimální dávce, ale také o bezpečnosti lyzinových analog z hlediska trombotických komplikací, málo je znám výskyt konvulzí po vyšších dávkách TXA [9].

Přes nepopiratelný efekt aprotininu v redukci krvácení znamenala zejména studie BART zásadní zpochybnění jeho bezpečnosti. Přesto byla vznesena poměrně ostrá kritika k metodice studie. Proč bylo dodatečně vyřazeno z analýzy 137 pacientů po randomizaci, všichni se špatným výsledkem a ze skupiny léčené lyzinovými analogy? Proč bylo nezvykle mnoho (75 %) pacientů reklasifikováno z hlediska primárního end-pointu (masivní pooperační krvácení) a frekvence těchto přehodnocení narůstala během studie? Proč nebyla použita jednotná metoda hodnocení účinku antikoagulace (u řady pacientů byl použit celitem aktivovaný srážecí čas – ACT – zatímco u jiných byl užit jako aktivátor kaolin; v přítomnosti antifibrinolytik je nutno užit kaolin, jinak je ACT nadhodnocen) a v důsledku toho byla neadekvátní dávka heparinu? Z 19 zařazených pracovišť 5 nezaznamenalo žádné úmrtí v žádné skupině, 9 zaznamenalo celkem 12/11/10 úmrtí pro aprotinin/TXA/EACA a zbylých 5 18/2/11 úmrtí. Jak vysvětlit, že lék podezřelý kauzálně z navýšení mortality funguje na různých pracovištích různě? A co si vůbec myslet o zařazení pracoviště se střední frekvencí podání 5,4 transfuzních jednotek na pacienta a frekvencí revizí pro krvácení 6,5 % pro jednoduchý aortokoronární bypass? Bylo by to přijatelné v České republice? Nebylo.

Kritika samozřejmě vyvolala protireakci. Zajímavé je i současné stanovisko kanadských a evropských autorit k opětovnému uvolnění aprotininu pouze k operacím aortokoronárního bypassu. Proč? Existují práce, pravda retrospektivní, ukazující výhodu aprotininu proti TXA s 50% redukcí krvácení u komplexnich výkonů [10], dokonce i práce s 50% redukcí mortality u výkonů na otevřeném srdci [11]. A je vůbec potřeba profylaxe krvácení u jednoduchého bypassu u pacientů, kteří nejsou akutně „předléčeni“ inhibitory destiček?

Kde je ono hlubší poučení z příběhu, který nekončí? Dovolím si být poněkud nekorektní. Kliničtí lékaři nečtou „in extenso“ publikované studie. Nemají na to čas při svém všeobecně vysokém pracovním vytížení. Fulltexty jsou dostupné jen na univerzitních pracovištích, a i to s omezeními. A kdo je takový nadšenec, aby platil předplatné? Spoléháme na doporučení, guidelines, názory autorit, které znějí na kongresech, dostanou se do učebnic, k atestacím… Ruku na srdce, čtou autoři guidelines všechny studie „in extenso“? Zamýšlejí se nad metodikou? Nejsou snad známy zcela recentní případy falšovaných výsledků publikovaných v renomovaných časopisech? A není znepokojující, že kdybychom extrahovali výsledky studie BART, ostatní práce publikované závěry této studie nepotvrzují?

Jako klinik s letitou praxí z pohledu „experience-based“ medicíny si dovolím tvrdit, že v profylaxi krvácení funguje aprotinin i TXA. Ale tady má zkušenost končí. Závěry studie BART nelze ignorovat, stejně však nelze ignorovat pochybení, jichž se autoři zcela jistě dopustili. Klinik očekává odpověď, zda lék, který je výrazně dražší, s vyšším rizikem alergických reakcí a svým způsobem „pleiotropním“ účinkem na systémovou zánětovou odpověď, je lepši volbou než levný a snadno dostupný a jednoduše aplikovatelný preparát ze skupiny lyzinových analog. Tuto jistotu nemá a zřejmě ještě dlouho mít nebude. Taková už je medicína, která nás učí to nejdůležitější, přemýšlet o tom co k problému říkají druzí a hledat vlastní cestu, která je syntézou vědomostí, zkušeností a jisté pokory.

Autor prohlašuje, že nemá střet zájmů.

Do redakce došlo dne 7. 7. 2016.

Do tisku přijato dne 24. 7. 2016.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Roman Hájek, Ph.D.

Kardiochirurgická klinika LF UP

Fakultní nemocnice Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: roman.hajek@fnol.cz