Metabolické účinky endokanabinoidního systému

Súhrn

Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli v regulaci energetické homeostázy a metabolismu tuků a sacharidů, což může potenciálně ovlivnit kardiometabolické riziko. Endokanabinoidy jsou zapojeny v mechanismech ovlivňujících chuť k jídlu a tělesnou hmotnost. Centrální i periferní stimulace endokanabinoidního systému podporuje metabolické procesy vedoucí následně ke zvýšení hmotnosti, k lipogenezi, inzulínové rezistenci, dyslipidémii a porušené glukózové toleranci. Endokanabinoidní systém je trvale aktivnější u obézních jedinců. Endokanabinoidní systém se stává potenciálním mechanismem, který reguluje důležité aspekty kardiovaskulárních a metabolických funkcí.

Klíčová slova:
endokanabinoidy, anadamid, receptory: CB1, CB2, obezita, kardiometabolické riziko.

Struktura a součásti endokanabinoidního systému

Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, jehož součásti na sebe vzájemně působí, jsou nezávislé a přispívají k vitálním funkcím organismu včetně energetické homeostázy a metabolismu látek. Endokanabinoidní systém jako fyziologický signální systém tvoří jediněčný způsob komunikace mezi buňkami, které jsou jeho součástí a které se mohou navzájem ovlivňovat. Součástí endokanabinoidního systému jsou dva druhy receptorů: CB1 a CB2. Receptory CB1 se nacházejí v řadě orgánů podílejících se na kontrole energetického metabolismu (např. mozek, tuková tkáň, gastrointestinální trakt, játra a kosterní svaly) (1–3). CB2 receptory jsou primárně exprimovány v imunitním systému (4, 5) a nezdá se, že by sehrávaly klíčovou roli v energetické homeostáze nebo řízení příjmu potravy. CB1 i CB2 jsou jako receptory spřažené s G-regulačními proteiny součástí velké a rozmanité rodiny membránových receptorů, jejichž primární funkcí je přenos specifických extracelulárních signálů do buněk. K nejvíce studovaným endogenním ligandům kanabinoidních receptorů, neboli endokanabinoidům, které se vážou na CB1 receptory a aktivují je, patří anandamid (N arachidonoylethanolamid) (6), sn-2-arachidonoylglycerol (2-AG) (5, 7), noladin ether (2-arachidonoylglycerylether), virodhamin (O-arachidonoylethanolamin) a N-arachidonoyldopamin. Mezi endogenní kanabinoidy jsou často řazeny i palmitoylethanolamid nebo okeanid a další.

Endokanabinoidní systém je za normálních podmínek neaktivním fyziologickým systémem, k jehož přechodné aktivaci dochází pouze v případě aktuální potřeby (8). Endokanabinoidní systém je trvale aktivovaný u lidské obezity i u zvířecího modelu vrozené i dietou indukované obezity.

Periferní a centrální signalizace endokanabinoidního systému

Endokanabinoidy vzájemně působí na centrální i periferní signály, které regulují energetickou homeostázu, působí na periferní afferentní signály, pronikají k neuropeptidům v hypothalamu a regulují příjem a výdej energie. Centrálními místy regulace příjmu potravy jsou jádra hypothalamu včetně nucleus (ncl.) paraventricularis, laterálního hypotalamu a ncl. arcuatus, dále centra pro motivaci a ovlivnění chování v předním mozku a zadní vagový komplex v mozkovém kmeni. Střevní peptidy ghrelin a PYY působí lokálně na vagové afferenty a na ncl. arcuatus, prostřednictvím kterých pravděpodobně ovlivňují přijem potravy. Signalizací do CNS a lokálními metabolickými účinky se endokanabinoidy podílí na regulaci energetické rovnováhy a metabolismu lipidů a sacharidů. Příkladem může být snížení syntézy adiponectinu v tukové tkáni a zásah do syntézy mastných kyselin a lipogenezi v játrech (9).

Podíl endokanabinoidního systému na regulaci příjmu energie byl zpočátku přisuzován především centrálním mechanismům, což podporují i výsledky experimentálních studií. Zdá se, že endokanabinoidní systém působí v mozku na dvou úrovních. Podporuje motivaci k vyhledávání potravy a je i silným popudem k přijímání potravy, a to přes mezolimbické mechanismy. Navíc, po krátkodobém hladovění dochází k aktivaci endokanabinoidního systému v hypothalamu, který následně reguluje aktivitu dalších orexigenních a anorexigenních působků ve smyslu podpory chuti k jídlu (10). K pochopení duálního působení endokanabinoidního systému v mozku je nutno rozlišovat, že hypothalamus reguluje více úroveň signalizace rovnováhy pro pocit hladu a sytost, kdežto limbický systém ovlivňuje především příjem potravy a jeho motivační aspekty, např. smyslovou přitažlivost jídla. Na základě výsledků dalších studií se předpokládá propojení periferních a centrálních účinků endokanabinoidů na regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Nové poznatky nasvědčují tomu, že existuje společný mechanismus řízený endokanabinoidy, který působí periferně na lipogenezi a centrálně ovlivňuje příjem potravy. Zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru SREBP 1c a s ním asociovaných enzymů, acetyl-CoA karboxylázy 1 (ACC1) a syntázy mastných kyselin (FAS), v játrech a v hypothalamu.

Endokanabinoidy a příjem potravy

Endokanabinoidy jsou zapojeny v mechanismech ovlivňujících chuť k jídlu a tělesnou hmotnost. Při hladovění se zvyšují hladiny anandamidu a 2-AG v limbické oblasti, což je místo ovlivňující vyhledávání potravy. Hladovění rovněž zvyšuje hladinu 2-AG v hypothalamu, i když v menší míře. U hladin endokanabinoidů v mozečku, který není přímo zapojen do regulace příjmu potravy, nebyly v průběhu měření za různých podmínek zaznamenány žádné změny. Řada studií na zvířecích modelech prokázala, že podání endokanabinoidů stimuluje příjem potravy. Při pozorování účinku podání anandamidu u myší se zjistilo zvýšení příjmu potravy až o 44 %, které bylo navíc spojeno s významně zvýšenou hladinou norepinefrinu (p < 0,01), dopaminu (p < 0,05) a 5 hydroxytryptaminu (serotoninu) (p < 0,001) v hypotalamu (11). Po intrahypotalamické aplikaci anandamidu se u potkanů pozorovala zvýšená chuť k jídlu jako účinek zprostředkovaný CB1 receptory (12). Injekční aplikace 2-AG do ncl. accumbens, který je součástí limbického systému, stimuluje příjem potravy, a to dokonce v závislosti na dávce (13). Tyto studie přinášejí přímé důkazy o změnách hladin endokanabinoidů v určitých oblastech mozku v průběhu hladovění a příjmu potravy. Povaha uvedených změn podporuje úvahy o účasti endokanabinoidního systému v ovlivňování motivace a chuti k jídlu. V játrech vede vysokotuková dieta ke zvýšení aktivity CB1 receptorů a zvýšení hladiny anandamidu, snížení aktivity hydrolázy amidů mastných kyselin (FAAH), primárního enzymu odpovědného za katabolismus anandamidu. Stimulace CB1 receptoru vede ke zvýšení exprese transkripčního faktoru SREBP-1c a souvisejících enzymů (ACC1 a FAS). Stimulace této cesty následně zvýší množství de novo vytvářených mastných kyselin v játrech a následně vede k častějšímu výskytu jaterní steatózy a obezity. Přímým nebo nepřímým mechanismem jsou také regulovány hormony související s metabolismem a příjmem potravy, jako inzulín, leptin a adiponektin. Ovlivnění jejich hladin může negativně působit na změny příjmu potravy a metabolismu. Například podání exogenního leptinu vyvolá snížení hladin anandamidu a 2-AG v hypothalamu a tím tlumí příjem potravy. Stimulace CB1 receptorů v hypothalamu aktivuje SREBP-1c a FAS, což následně vyvolá hyperfagickou reakci. Porucha signalizace CB1 receptoru (např. u CB1 knock out myši) inhibuje obě cesty, a tak vede ke snížené produkci mastných kyselin a prevenci hyperfagie. Zdá se pravděpodobné, že obě tyto cesty endokanabinoidního systému sehrávají důležitou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti a lipidového profilu v podmínkách obezity (14, 15). V jedné ze studií, která podporuje hypotézu o trvale zvýšené aktivitě endokanabinoidního systému jako možné příčiny obezity (16), se zjistilo, že nadváha a obezita je u lidí v souvislosti s geneticky podmíněnou poruchou v endokanabinoidním inaktivačním systému. U jedinců s vyšším BMI byla prokázana mutace v enzymu FAAH, který je odpovědný za primární degradaci anandamidu. Na zvířecím modelu dietou indukované obezity byla prokázána vyšší exprese CB1 receptorů a vyšší hladiny endokanabinoidů. Při měření exprese CB1 receptoru byla v tukové tkáni potkana a myších adipocytech 3T3 F442A použitím PCR zjištěna 3 až 4násobně vyšší exprese mRNA pro CB1 receptor v tukové tkáni obézních fa/fa potkanů ve srovnání se štíhlými jedinci. Podobně byla zjištěna zvýšená exprese mRNA pro CB1 receptor v diferencovaných adipocytech ve srovnání s nediferencovanými adipocyty (17). Tyto nálezy jsou v souladu s předpokládaným významem CB1 receptorů v regulaci ukládání tukových zásob a přibývání na váze. V jiné studii byla měřena hladina anandamidu a 2-AG v játrech wild-typu kontrolních myší a CB1 knock out myší krmených standardní nebo vysokotukovou dietou. Vysokotuková dieta vedla u kontrolních myší k dietou indukované obezitě. Po třech týdnech byly hladiny anandamidu významně vyšší u obou skupin, wild-typu kontrolních zvířat i u CB1 knock out myší, krmených vysokotukovou dietou ve srovnání se zvířaty krmenými standardní dietou. Avšak, tento rozdíl byl mnohem menší u CB1 knock out myší. Kromě zvýšené hladiny agonistů kanabinoidních receptorů bylo u zvířat krmených vysokotukovou dietou zaznamenáno i zvýšení exprese CB1 receptoru. Míra syntézy mastných kyselin byla významně zvýšena u wild-typu kontrolních myší krmených vysokotukovou dietou, a naproti tomu nižší u CB1 knock out myší se stejnou dietou (14). Souhrnně tyto poznatky svědčí pro zvýšenou aktivitu periferního endokanabinoidního systému v souvislosti s obezitou podmíněnou geneticky nebo indukovanou dietou.

Působení stimulace endokanabinoidního systému na přírůstek hmotnosti

Stimulace centrálních nebo periferních součástí endokanabinoidního systému podporuje ty metabolické procesy v organismu, které vedou ke zvyšování hmotnosti a metabolickým poruchám. Navíc dle současných znalostí jsou tyto centrální a periferní účinky vzájemně propojeny. V současné době je dobře známo, že endokanabinoidy jsou důležitým stimulátorem chuti k jídlu a na úrovni hypothalamu působí spolu s dalšími neuronálními a hormonálními systémy, které se podílejí na regulaci energetické rovnováhy. Endokanabinoidy mají i periferní účinky, například vliv na ukládání tuku v tukové tkáni. Aktivovaná protein kináza (AMPK) působí jako ukazatel stavu zásob, který reguluje energetickou rovnováhu na buněčné i celkové úrovni a může zprostředkovat účinky antidiabetik jako např. metformin nebo agonistů PPAR gamma receptorů. Kanabinoidy stimulují aktivitu AMP-kinázy v hypothalamu a v srdci, ale inhibují její aktivitu v játrech a tukové tkáni (18). Tyto nově popsané účinky endokanabinoidů na AMP-kinázu umožňují pochopení a vysvětlení řady jejich dříve známých účinků jako např. zvýšení množství tukové tkáně a zvýšení chuti k jídlu. Dále prokazují propojení orexigenních účinků endokanabinoidů v hypothalamu s jejich účinky na periferní tkáně prostřednictvím AMP-kinázy.

Rimonabant působí jako selektivní blokátor receptorů CB₁ a napomáhá optimalizovat funkci narušeného endokanabinoidního systému. V léčebném programu RIO bylo prokázáno, že rimonabant u lidí s nadváhou způsobuje úbytek hmotnosti, zmenšení odvodu pasu a zlepšuje metabolismus lipidů a glukózy (19).

Závěr a perspektivy

Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli ve složité regulaci energetické rovnováhy, příjmu potravy, jaterní lipogenezi a glukózové homeostázy. Experimentální studie prokázaly zvýšení aktivity endokanabinoidního systému u lidské obezity a u zvířecích modelů obezity geneticky podmíněné i dietou indukované. Rostoucí množství poznatků o endokanabinoidním systému postupně objasňuje jeho začlenění do fyziologické regulace řady funkcí v centrálním i periferním nervovém systému včetně energetické homeostázy a metabolismu sacharidů a lipidů. Endokanabinoidní systém má významnou roli při ovlivnění kardiovaskulárního rizika a metabolického profilu. Selektivní blokátory CB₁-receptorů kanabinoidního systému budou možná tím vysněným lékem, který dokáže komplexně a pozitivně ovlivňovat kardiometabolické riziko.

Zkratky

ACC1 – acetyl-CoA karboxylázy-1

CNS – centrální nervový systém

2-AG – sn-2-arachidonoylglycerol

FAAH – hydroláza amidů mastných kyselin

FAS – syntáza mastných kyselin

PCR – polymerázová řetězová reakce

PPAR – peroxisome proliferator activated receptors

PYY – peptid YY

Práce vznikla za podpory grantu MZ ČR, č. 0000 64165.

MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

e-mail: tomas.kvasnicka@seznam.cz