Metabolický syndrom a deprese – klinické vztahy

Souhrn

Na celém světě rychle roste výskyt obezity i diabetes mellitus 2. typu, údaje WHO hovoří o jejich celosvětové epidemii. Česká republika se s ohledem na prevalenci obezity řadí na jedno z předních míst v Evropě. Obezita je jednou z hlavních komponent metabolického syndromu, který označuje současný výskyt (cluster) rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou dyslipidémie, arteriální hypertenze, porušená glukózová tolerance, případně diabetes mellitus 2. typu, prokoagulační stav a subklinický zánět. Význam metabolického syndromu spočívá zejména v tom, že několikanásobně zvyšuje riziko diabetes mellitus 2. typu i kardiovaskulárních onemocnění. Podobně jako u obezity a diabetes mellitus 2. typu je pozorován významný nárůst výskytu depresívních poruch, které patří na celém světě k nejvýznamnějším onemocněním z hlediska pracovní neschopnosti a invalidity. Vztahy mezi metabolickým syndromem, diabetem mellitem a depresí jsou známy již dlouho. Mezi nemocnými s diabetem se častěji vyskytuje deprese, která je zase rizikovým faktorem diabetes mellitus 2. typu a přítomnost deprese zvyšuje mortalitu diabetiků. V posledních létech jsou tyto vztahy intenzivně analyzovány. V práci je podán přehled možných společných genetických příčin i faktorů nutričních, metabolických i hormonálních, které by mohly odpovídat za uvedené nálezy.

Klíčová slova:
metabolický syndrom, diabetes mellitus 2. typu, genetické polymorfismy, oxidační stres, hyperhomocysteinémie, polyenové mastné kyseliny n-3.

Pojem „metabolický syndrom“ vyjadřuje současný výskyt metabolických odchylek, jako jsou intraabdominální akumulace tuku, dyslipidémie, hypertenze a inzulínová rezistence (IR), která přechází do poruch glukózové homeostázy až diabetes mellitus 2. typu (DM2). Nověji je uváděn chronický subklinický zánět a protrombotický stav (1). Tyto poruchy současně představují rizikové faktory rozvoje aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Kritéria pro diagnózu metabolického syndromu (MS) jsou uvedena v tabulce 1 (2). Mezinárodní diabetologická federace zdůrazňuje význam centrální obezity jako základního faktoru MS a definuje jej jako přítomnost centrální obezity (obvod pasu > 94 (resp. 80) cm u mužů (resp. žen)) a dalších 2 z následujících faktorů: triglyceridémie (TG) > 1,70 mmol/l, HDL-C < 1,0 (resp. 1,30) mmol/l u mužů (resp. žen), TK > 130/85 mm Hg (nebo antihypertenzivní léčba) a poruchou glykémie nalačno (glykémie > 5,6 mmol/l), nebo přítomností DM2. Prevalence MS v současné době na celém světě stoupá (1). Při použití definice, užívající kritéria ATP III, bylo ve Finsku zjištěno v populaci mezi 42 až 60 lety asi 14 % osob s MS, zatímco v USA v populaci 44–49 let činila 43,6 % (3). V Řecku byla podle kritérií ATP III klasifikována prevalence MS (adjustována na věk) asi 24 %, zatímco při použití kritérií IDF to bylo již asi 43 % (4). V posledních letech je na celém světě rovněž pozorován stálý vzestup výskytu depresívních poruch. V USA se odhaduje, že asi u 10–20 % žen a 5–12 % mužů dojde během života alespoň k jedné epizodě velké deprese, přičemž asi u poloviny z nich se bude opakovat (5). Deprese je komplexní heterogenní onemocnění, jehož patofyziologie dosud nebyla objasněna. Zvažuje se řada etiologických faktorů, jako deplece serotoninu, ale i jiných monoaminů v oblastech mozku, spojených s emocemi, spánkem, chutí k jídlu i v oblastech mozkové kůry, které se podílejí na vyšších nervových činnostech. Dalším faktorem je chronická aktivace osy hypothalamus-hypofýza-nadledvina (HHN) s následnou zvýšenou tvorbou kortikotrofního hormonu (corticotrophin-releasing-hormone – CRF). Deprese může vznikat také v důsledku nedostatečné plasticity neuronů v odpověď na různou zátěž, např. chronický stres (6). Základními příznaky deprese jsou stav hlubokého smutku a beznaděje (depresivní nálada) a ztráta zájmu o běžné životní aktivity. Dále může být přítomna řada obtíží, jako poruchy spánku, zejména nespavost, ale i hypersomnie, poruchy koncentrace myšlení a poruchy paměti, změny hmotnosti (většinou anorexie s úbytkem hmotnosti, ale i přejídání), únava, neklid, ztráta sexuálního zájmu, pocity provinění i myšlenky na smrt. V praxi se rozlišuje několik typů deprese:

1. Velká depresivní porucha – je charakterizována trvalou smutnou náladou a neschopností se radovat a brání aktivním životním postojům. Často se objevují opakované epizody depresí během života.
2. Atypická deprese – je podskupinou velké depresivní poruchy. Pozoruje se zde i krátké přechodné zlepšení nálady, častěji je přítomen hmotnostní přírůstek v důsledku přejídání a hypersomnie.
3. Dysthymie – bývá označována za mírnější depresi („low-grade“ depression), která trvá alespoň dva roky. Nemocní mají mírně až středně depresivní náladu většinu dní, i když mohou mít i krátká období „normální“ nálady.
4. Deprese u bipolární poruchy. U nemocných se střídají období deprese a mánie, přičemž někdy může před objevením se manické fáze proběhnout několik depresivních epizod nebo opačně několik manických fází před jednou fází deprese.
5. Sezonní afektivní porucha (seasonal affective disorder – SAD) se objevuje většinou u mladších jedinců na podzim a v zimě v období nedostatku slunečního svitu.
6. Poporodní deprese se manifestuje u žen po porodu zřejmě v důsledku hormonálních změn, provázejících porod. Organická deprese vzniká na podkladě organických změn mozku – např. při cerebrovaskulárním onemocnění nebo u neurodegenerativních poruch.

Úmrtnost nemocných s depresí je ve srovnání s běžnou populací významně vyšší zřejmě v důsledku vyšší prevalence KVO, zejména ischemické choroby srdeční (ICHS) a DM2. Deprese je považována za významný rizikový faktor ICHS (7) i DM2 (8). Přítomnost deprese u diabetiků zvyšuje jejich úmrtnost (9) (graf 1). Podle některých autorů je deprese i rizikovým faktorem rozvoje diabetických komplikací u DM2 (10). Je možné, že v pozadí pozorovaných souvislostí mezi depresí, ICHS a DM 2 je MS. Metabolický syndrom je významným rizikovým faktorem ICHS i DM2 (11). Asociace mezi příznaky deprese a MS byla prokázána ve studii sledující páry mužských dvojčat (12). V populaci sledované v NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) byla prevalence MS mezi ženami s depresí dvojnásobná než u žen bez deprese (13). Na zvýšeném riziku ICHS u deprese se podílejí faktory behaviorální (vyšší výskyt kuřáctví u depresivních osob, sedavý způsob života, (resp. nedostatek fyzické aktivity), nesprávné stravovací návyky a s tím spojená obezita i špatná compliance k léčbě) i faktory biologické (endoteliální dysfunkce, zvýšený tonus sympatiku, snížená variabilita srdeční frekvence, subklinický zánětlivý stav, dysfunkce krevních destiček s jejich zvýšenou agregabilitou). Většina těchto biologických faktorů je současně charakteristická pro MS (1). Vztahy mezi depresí a diabetes mellitus jsou komplexní a dosud nebyly plně vysvětleny. Situace je zřejmě poněkud odlišná u diabetes mellitus 1. typu (DM1) a DM2. Podle většiny autorů je deprese u DM1 spíše jeho důsledkem (14).U DM2 deprese většinou předchází manifestaci diabetu a je v těchto případech pozorována častější návratnost epizod, které jsou delší než u osob bez diabetu(15). Některé biologické markery jsou společné pro nemocné s MS, DM2 i depresí. Patří sem například dysfunkce osy HHN se vzestupem kortisolémie a rezistence periferních tkání na působení inzulínu, která je považována za hlavní za jeden z hlavních faktorů rozvoje DM2 a za hlavní determinantu MS (1, 15, 16). Mechanismy, kterými může deprese ovlivnit manifestaci DM2, jsou uvedeny v tabulce 2.

Řada farmak, užívaných v léčbě deprese, vede k přírůstku hmotnosti a může tak zvyšovat riziko manifestace MS a DM2, v některých případech i nezávisle na hmotnostním přírůstku (17). Tricyklická antidepresiva a inhibitory monoaminooxidázy jsou obvykle spojena s větším hmotnostním nárůstem než selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI). Ani účinek jednotlivých SSRI není stejný, udává se, že paroxetin, sertralin působí nárůst hmotnosti, zatímco fluoxetin může dokonce vést k poklesu. Jiný typ antidepresiva, bupropion, je v tomto ohledu považován za neutrální. Antidepresivum mirtazapin ze skupiny noradrenergeních a specificky serotoninergních antidepresiv vede rovněž k významnému vzestupu hmotnosti. U nemocných s bipolární poruchou je často užívána kombinační léčba, zahrnující také antipsychotika druhé generace. Jejich podávání vede často k hmotnostnímu nárůstu a k dalším vedlejším metabolickým účinkům, zejména k inzulínorezistenci, zvýšení hladiny TG a k poklesu HDL-cholesterolu v plazmě, a tak zvyšuje riziko vývoje MS i DM2. Hmotnostní nárůst bývá nejvyšší po podávání clozapinu a olanzapinu, v menší míře po risperidonu a quetiapinu a nejméně po aripiprazolu a ziprasidonu, hladiny lipidů jsou nejméně ovlivňovány ziprasidonem a amisulpridem (17, 18). Antipsychotika v různé míře nepříznivě ovlivňují homeostázu glukózy nezávisle na nárůstu hmotnosti přímou interferencí s účinky inzulínu s následnou inzulínorezistencí (17).

Cílem tohoto sdělení je podat přehled o faktorech, které mohou stát v pozadí asociací mezi MS a depresí.

Genetické faktory v patogeneze MS a deprese

Genetická determinace MS není přesně známá. Význam zde mají zřejmě různé geny v různých lokusech, které působí ve vzájemné interakci (interakce gen-gen). Dále se uplatňuje interakce genů s podmínkami zevního prostředí (výživa, fyzická aktivita, stres, kouření, infekce) i s činiteli metabolickými. Dnes je známa řada kandidátních genů, které jsou u různých etnických skupin asociovány s MS (19). Jde např. o geny pro dopaminový receptor D2 (DRD2), angiotensinogen (ANG), peroxizomálními proliferátory aktivované receptory gamma (PPARG), adiponektin (ADIPOQ), leptin (LEP), leptinový receptor (LEPR), protein vázající mastné kyseliny 2 (fatty acid binding protein 2, FABP2), C-reaktivní protein (CRP) a řadu dalších. Rovněž u deprese hraje významnou roli dědivost. Relativní riziko prvostupňových příbuzných je asi 2–3, ještě větší je v případě depresí manifestovaných před 30. rokem věku a s tendencí k rekurenci (20). Mezi kandidátní geny patří např. geny kódující serotoninový transportér (SLC6AR), serotoninový receptor 2A (5HTR2A), tyrozin-hydroxylázu (TH), což je enzym limitující syntézu dopaminu, tryptofan-hydroxylázu 1 (TPH1), katalyzující syntézu serotoninu i katechol-O-methyltransferázu (COMT), která odpovídá za katabolismus dopaminu (20). Jinou kandidátní molekulou je faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor), protein, který usnadňuje růst i homeostázu neuronů a moduluje neurotransmisi (6). Byly popsány dva polymorfismy ve vztahu k depresi: SNP (-281 C > A) na promotéru 1 a Val66Met. Vzhledem k popsaným vztahům mezi MS, DM2, KVO a depresivní poruchou jsou hledány genetické faktory, které by mohly stát v pozadí všech uvedených onemocnění. Gen pro angiotenzin-konvertující enzym (ACE), u kterého byly prokázány vztahy ke KVO, může být kandidátním genem pro depresi, jelikož ACE ovlivňuje aktivitu osy HHN. V pozadí deprese i KVO může stát polymorfismus genu pro angiotenzin konvertující enzym – ACE I/D, spočívající v absenci nebo přítomnosti sekvence 257-pp alu uvnitř intronu 16 genu pro ACE, kde alela D je spojena s vyšší koncentrací AT II. Byla popsána jeho interakce s polymorfismem C825T pro ß₃ subjednotku proteinu G (21) s ovlivněním výskytu deprese i KVO. Byla také prokázána asociace varianty genu pro ACE (SNP rs4291) s unipolární depresí (22). Dalším možným kandidátním enzymem je tyrosin hydroxyláza, klíčový enzym biosyntézy katecholaminů, kde byla popsána asociace varianty HUMTH01 s inzulínorezistencí a depresí (23).

Význam CNS, neurohumorálních faktorů

U nemocných s depresí i MS je pozorována odlišná odpověď na stresující vlivy. Zpracování stresových podnětů v mozku vede k odpovědím autonomního systému, osy hypothalamus-hypofýza-nadledvina (HHN) i systému oběhového a imunitního. Funkční poruchy těchto funkcí jsou pozorovány u MS i u depresí a vztahy mezi depresí a inzulínovou rezistencí byly opakovaně publikovány (24). U nemocných s depresí je často zjišťována nadprodukce kortikotropního hormonu (CRF – corticotropin-releasing factor), zvýšená hladina kortisolu, porucha suprese jeho sekrece při dexametazonovém supresním testu a dysfunkce osy HHN s poruchou cirkadiánního rytmu (aktivace ve večerních hodinách) (25). Dalšími společnými rysy MS a deprese je porušená funkce autonomního nervového systému. Nesprávná životospráva (zejména nízká fyzická aktivita během dne a příjem potravy v pozdních nočních hodinách) vede k poruše rovnováhy v autonomním nervovém systému, s převahou sympatiku v oblasti hrudníku a v kosterním svalstvu s následným zvýšením krevního tlaku, inzulínové rezistenci ve svalstvu a naopak ke zvýšené aktivitě parasympatiku v břišní oblasti, která vede k hypersekreci inzulínu a akumulaci viscerální tukové tkáně a zvýšenému riziku MS, DM2, dyslipidémie, hypertenze a viscerální obezity (26).

Chronický zánětlivý stav, oxidační stres, hyperhomocysteinémie

V patogenezi inzulínové rezistence a MS se významně uplatňuje oxidační stres (27). Je prokazována zvýšená hladina zánětlivých cytokinů TNFalfa, interleukinu 6 (IL-6) a CRP, které korelují s obezitou, rizikem diabetu i KVO (28). Oxidační stres také může zřejmě v interakci se systémem BDNF ovlivňovat neuroplasticitu a kognitivní funkce, a tak se účastnit v patogenezi deprese (29). Nemocní s obsedantně kompulzivní poruchou (OKP) a současnou depresí měli ve srovnání s pacienty s OKP bez deprese zvýšenou hladinu lipoperoxidace (30). V jiné studii symptomy deprese korelovaly s hladinou lipoperoxidů v séru (31). Dalším faktorem, který má význam v patogenezi degenerativních onemocnění CNS i deprese, je homocystein (Hcy) (32). Hyperhomocysteinémie je považována za rizikový faktor KVO, působení Hcy zde zahrnuje poškození endoteliálních buněk, oxidační stres, změnu exprese transkripčních faktorů, cytoadhezních molekul a chemotaktických faktorů, reaktivitu krevních destiček, ovlivnění koagulace a fibrinolýzy a modifikaci lipoproteinů (33). Zvýšená hladina Hcy a nedostatek kyseliny listové v mozku negativně ovlivňují diferenciaci neuronů a gliálních buněk, tvorbu a funkci synapsí, vedou ke zvýšenému oxidačnímu stresu a k poškození DNA (34).

Deficience PUFA n-3 v patogeneze MS a deprese

PUFA n-3 tvoří podstatnou část lipidové složky mozku a hrají zde významnou strukturální a funkční roli (35). Byly prokázány negativní korelace mezi dietním příjmem PUFA n-3 a výskytem duševních onemocnění (36). U deprese byly nalezeny snížené koncentrace PUFA n-3 ve fosfolipidech a cholesterylesterech séra (37), v membránách erytrocytů (38) i v tukové tkáni (39). Koncentrace kyseliny eikosapentaenové (EPA) v erytrocytech korelovala negativně se závažností deprese, zatímco poměr AA/EPA pozitivně (40). Deficience PUFA n-3 vedla u krys ke změnám v metabolismu mozkových katecholaminů (41). PUFA n-3 snižují v mozku sekreci zánětlivých cytokinů, příznivě ovlivňují neurotransmisi a funkci osy HHN, ovlivňují fluiditu membrán a druhotně tak i jejich strukturu a funkci (42). Příčiny snížené koncentrace PUFA n-3 ve tkáních u nemocných s depresí i MS nejsou jasné. Jednou z možností je snížený dietní přísun v důsledku změněných dietních návyků (43), možná je také jejich zvýšená oxidace. Bylo provedeno několik studií, ve kterých podávání PUFA n-3 příznivě ovlivnilo depresi u bipolární poruchy (44) a zvýšilo účinnost terapie u depresí rezistentních na léčbu (45). U nemocných s depresí perzistující po standardní léčbě bylo úspěšné podávání samotné EPA (46). PUFA n-3 mohou depresi příznivě ovlivňovat také pozitivním působením na neoneurogenezi. Byla zjištěna asociace mezi depresí a defekty v neurogenezi ve specifických oblastech mozku (zejména gyrus dentatus, GD v hippocampu). Oblast GD je anatomicky spojena i s limbickým systémem, který se podílí na mechanismech emocí (47). Pokles objemu hippocampu byl pozorován u chronického stresu a byl nalezen i u depresivních osob. V experimentálních studiích byl opakovaně prokázán pozitivní efekt PUFA n-3 na neoneurogenezi, působený jejich pleiotropními účinky. PUFA n-3 v membránách neuronů ovlivňují prostorovou strukturu membránových proteinů včetně receptorů, transportérů, dále membránovou fluiditu s následným ovlivněním vazby neurotransmiterů a signalizace uvnitř buňky. Roli v působení PUFA n-3 hraje inhibice exprese prozánětlivých cytokinů jako interleukinu 1ß (IL-1ß) a tumor-nekrotizačního faktoru α (TNF-α), které rovněž působí negativně na neurogenezi (48). Podávání PUFA n-3 také příznivě ovlivňuje expresi neurotrofického faktoru BDNF (49), podobně jako podávání antidepresivních farmak.

Závěrem lze shrnout, že dnes je k dispozici řada klinických i experimentálních údajů, které ukazují na možné souvislosti mezi depresivní poruchou a přítomností rysů metabolického syndromu, který je mimořádně významným rizikovým faktorem rozvoje DM2 a KVO. Podstata těchto souvislostí však dosud není objasněna. Mohou se uplatňovat vlivy složení diety či stav chronického subklinického zánětu u obou poruch. V současné době je v popředí zájmu častý nález zmnožení viscerálního tuku u nemocných s depresivní poruchou a dysfunkce autonomního nervového systému, která patří mezi možné příčiny jak deprese, tak i MS. K objasnění těchto souvislostí by mohly přispět prospektivní studie, zabývající se vztahy mezi depresí a komponentami MS nebo intervenční studie, sledující možné současné příznivé ovlivnění MS, zejména inzulínové rezistence na jedné straně, i deprese na straně druhé. Nadějným prostředkem by mohly být přípravky, obsahující PUFA n-3, které příznivě ovlivňují většinu komponent MS a jejichž deficit je prokazován v tkáních depresivních osob.

Zkratky

AA – kyselina arachidonová, 20:4n-6

ACE – angiotenzin-konvertující enzym

BDNF – mozkový neurotrofický faktor (brain-derived neurotrophic factor)

DP – depresivní poruchy

EPA – kyselina eikosapentaenová, 20:5n-3

Hcy – homocystein

KVO – kardiovaskulární onemocnění

IDF – Mezinárodní diabetologická federace (International Diabetologic Federation)

IR – inzulínová rezistence

MS – metabolický syndrom

OKP – obsedantně kompulzivní porucha

PL – fosfolipidy

PUFA – vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids)

TG – triglycerid

CES-D – (Center for Epidemiologic Studies-Depression)

Práce byla podporována grantem IGA MZ ČR, č. NR-8806-3.