Celiakie a její vztah ke kostnímu metabolismu

Souhrn

Celiakie (netropická sprue) je autoimunitní onemocnění střevní sliznice, které obvykle vzniká u jedinců přecitlivělých na lepek. Objevit se může v kterémkoliv věku, nejčastěji však v rané dospělosti. Kromě střevní symptomatologie – distenční bolesti břicha, průjmy a hubnutí – bývá celiakie často provázena komplikacemi extraintestinálními, mj. také osteopenií, osteoporózou nebo osteomalacií. Nadprodukce cytokinů IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa zvyšuje resorpci kosti, jež je dále akcelerována hyperparatyreózou související s malabsorpcí kalcia a vitaminu D. Důsledkem interakce obou těchto mechanismů je zrychlení úbytku kostní hmoty.

Podobně jako klasická (symptomatická) celiakie je s rizikem osteoporotických nebo osteomalatických fraktur spojena i okultní forma onemocnění, častá zvláště ve stáří. Diagnóza je založena na pozitivitě IgA a IgG antigliadinových a endomysiálních protilátek a charakteristickém endoskopickém nálezu zánětu a atrofie sliznice duodena. Plošný screening celiakie u nemocných s osteoporózou je považován za velmi dubiózní. Vyšetření by však mělo být vždy provedeno u pacientů s nevysvětlitelnou hyperparatyreózou nebo dalšími autoimunitními chorobami (diabetes mellitus 1. typu, chronická tyreoiditida), u premenopauzálních žen a u mužů, kteří nedosáhli přiměřeného vrcholu kostní hmoty. Naopak podrobná analýza metabolismu kalcia včetně ukazatelů kostní remodelace a rentgenová denzitometrie kosti (DXA) jsou doporučovány u všech nemocných s prokázanou celiakií. V práci je diskutována efektivita bezlepkové diety, suplementace vitaminem D a kalciem a léčba bisfosfonáty. Příslibem do budoucnosti je nová molekula s reparačním účinkem na střevní sliznici (AT-1001).

Klíčová slova:
celiakie, genetika, zánět, malabsorpce, hyperparatyreóza, osteoporóza.

ÚVOD

Chronický zánět kdekoliv v organismu aktivuje prostřednictvím cytokinů kostní resorpci a ohrožuje pacienta zrychlením úbytku kostní hmoty. S vysokým rizikem osteoporózy je spojena také celiakie (gluten-senzitivní enteropatie, netropická sprue). Toto autoimunitní onemocnění vzniká u predisponovaných jedinců přecitlivělých na gluten. Postihuje sliznici tenkého střeva zánětem, vilózní atrofií a rozšířením až hyperplazií krypt s následnou poruchou vstřebávání živin (1). K histologickým změnám ve střevní sliznici většinou dochází při denní dávce glutenu přesahující 10 mg (2). Spouštěcím mechanismem vzniku celiakie je působení zevních nebo vnitřních faktorů (viz dále). 

GENETIKA CELIAKIE

Celiakie je onemocnění do značné míry podmíněné geneticky. Často komplikuje vrozené anomálie – Turnerův a Dawnův syndrom (3). Izolovaný výskyt celiakie je vázán na HLA systém II. třídy (chromozom 6p21). Zhruba 90 % nemocných má haplotyp DQ2, zbývajících 10 % DQ8 (4). Polymorfismus beta57 v genu HLA-DQ8 bývá asociován se zvýšenou citlivostí organismu na gluten, který amplifikuje aktivaci T-buněk (5). Symptomatičtí nositelé genotypu HLA-DQB1*02 mívají vysoké titry protilátek proti transglutamináze I (6) (viz níže). Na geny pro celiakii může být vázán i výskyt extraintestinálních autoimunitních onemocnění, u nichž se celiakie vyskytuje častěji. Zajímavé je zjištění, že děti trpící diabetes mellitus 1. typu a celiakií jsou častěji heterozygoty v genu HLA-DQ 2/8 než děti s izolovanou celiakií nebo děti zdravé (7). Významnějšími geny se vztahem k celiakii jsou geny mimo HLA systém. Společné geny pro celiakii a diabetes mellitus 1. typu byly identifikovány v lokusech RGS1(na chromozomu 1q31), IL18RAP (na chromozomu 2q12) a TAGAP (na chromozomu 6q25). Další rizikové geny pro obě onemocnění byly identifikovány také na chromozomech 3p21, 18p11, 2q33 a 12q24 (8). Vznik celiakie může ovlivnit i variace v nově objeveném genu MAG12, který moduluje integritu střevní buňky (9). V nedávné době byly identifikovány genetické rizikové faktory pro řadu autoimunitních onemocnění včetně celiakie s použitím nové technologie genotypizace v GWAS (genome-wide association studies) (10). Teoretický význam genetiky spočívá v možnosti predikce rizika celiakie (a posléze i závažných komplikací včetně osteoporózy) u disponovaných jedinců, například u diabetických dětí. 

EPIDEMIOLOGIE A SYMPTOMATOLOGIE CELIAKIE

V Evropě a v USA postihuje celiakie zhruba 1 % populace (11, 12). První projevy choroby se mohou objevit již v dětství, nejčastěji však v rané dospělosti gastrointestinální symptomatologií (průjmy, malabsorpční syndrom), zpomalením růstu, hubnutím a celkovým neprospíváním. Přibývá však případů diagnostikovaných později v dospělosti, nebo dokonce ve věku nad 60 let, u nichž klasické projevy nebývají plně vyjádřeny a průvodný malabsorpční syndrom je většinou přičítán fyziologickému stárnutí. Nemoc tak ve stáří zůstává dlouho nerozpoznána (13). Mnohdy je na celiakii pomýšleno až v souvislosti s manifestací některého průvodného onemocnění, nejčastěji autoimunitního charakteru (diabetes mellitus 1. typu, chronická tyreoiditida, onemocnění pojiva), jejichž prevalence u celiakie je 25,6% (14). Vyšší výskyt autoimunitních chorob včetně revmatoidní artritidy byl pozorován i u příbuzných 1. linie pacientů s celiakií (13). Medina et al. (16) a Chęng et al. (17) proto doporučují provádět screeningové vyšetření na celiakii u všech nemocných postižených jakýmkoliv autoimunitním onemocněním.

U celiakie byl pozorován i vyšší výskyt dalších extraintestinálních onemocnění (lymfom z T-buněk, herpetiformní dermatitida, neuropatie, Sjögrenův syndrom, mužská infertilita, hypochromní hyposideremická anémie, k níž přispívá i nedostatečná produkce erytropoetinu (18).

Mimořádně závažnou komplikací celiakie jsou fraktury související s osteoporózou a osteomalacií. Snížená hodnota kostní denzity byla zaznamenávána u 50 % dětí s histologicky verifikovanou celiakií a pouze u 8 % klinicky suspektních dětí s ještě normálním endoskopickým nálezem (19). Lze očekávat, že díky moderním sérologickým metodám prováděným u všech těchto rizikových skupin bude nemocných s dospělou variantou celiakie přibývat. 

PATOGENEZE OSTEOPORÓZY KOMPLIKUJÍCÍ CELIAKII

Úbytek kostní hmoty u celiakie je vysvětlován součinností dvou základních mechanismů – chronického zánětu a malabsorpce (20).

Škodlivému vlivu zánětlivých cytokinů IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa produkovaných střevní sliznici podléhá především skelet vystavený dalším negativním vlivům, jakými jsou u žen mnohočetná těhotenství a laktace nebo dlouhotrvající amenoroea, u mužů hypogonadismus s hyperprolaktinémií nebo deficit somatotropinu, u obou pohlaví pak nedostatečnost vitaminu D a hyperparatyreóza. Potencující negativní vliv může mít i dlouhodobé podávání některých léků, jež aktivují osu RANK/osteoprotegerin, především glukokortikoidů a také sarkopenie. Častější výskyt osteoporózy u zdravých příbuzných pacientů s celiakií lze vysvětlit vyššími hladinami IL-1beta (21). Význam cytokinů při vzniku druhotné osteopenie podporuje i studie Morena et al. (22), ve které nemocní postižení celiakií s alelou T v genu pro interleukin-1beta měli významně nižší hodnotu celkové kostní denzity a větší prevalenci snížené hodnoty kostní hmoty. Manifestace osteoporózy u těchto nemocných tedy souvisí nejen s vysokými hladinami cytokinů produkovaných zánětlivou střevní sliznicí, ale i s jejich genetickou variabilitou. Zánětem aktivovaná kostní resorpce je dále akcelerována hyperparatyreózou, jež je důsledkem hypokalcémie související s malabsorpcí kalcia a vitaminu D (23). 

DIAGNOSTIKA OSTEOPENIE INDUKOVANÉ CELIAKIÍ

Z hlediska prevence osteoporózy a dalších komplikací celiakie má význam časný záchyt onemocnění stanovením sérových hladin IgA a IgG antigliadinových a IgA a IgG endomysiálních protilátek (24) a protilátek IgA proti tkáňové transglutamináze (25). Kubincová et al. (26) na souboru 52 náhodně vybraných premenopauzálních a časně postmenopauzálních žen s osteoporózou prokázali pozitivitu protilátek proti gliadinu, transglutamináze a endomyziu u 41 % případů. Naopak Kavuncu et al. (24) u souboru 192 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo osteopenií zjistili pozitivitu antigliadinových a endomysiálních IgA protilátek pouze u 0,5 % těchto žen. Vzhledem k nízké specificitě sérologických metod (27) se doporučuje provádět zmíněná vyšetření pouze u vybraných nemocných s nevysvětlitelnou druhotnou hyperparatyreózou (která může být důsledkem necitlivostí zánětlivé střevní sliznice na 1,25(OH)₂ vitamin D) nebo u premenopauzálních žen s osteoporózou, které neodpovídají na běžnou antiresorpční léčbu.

Sekundární osteoporózou je více ohrožena také mužská populace. Uvádí se, že až 30 % fraktur postihuje právě muže, u nichž morbidita a mortalita na důsledky atraumatické fraktury je vyšší než u žen. Přitom onemocnění je u mužů diagnostikováno většinou pozdě. Po vyloučení vlivu farmak (převážně glukokortikoidy), nízkého BMI, fyzické inaktivity, alkoholismu a kuřáctví je třeba zvážit existenci endokrinopatie (hypogonadismus, tyreotoxikóza, primární hyperparatyreóza) nebo jiného závažného interního onemocnění včetně subklinické celiakie. Efe et al. (28) popsali případ 72letého muže s algickým vertebrogenním syndromem s extrémně nízkou kostní denzitou a kompresivními frakturami obratlů, které byly důsledkem „němé“ formy celiakie. Kostní postižení se u tohoto případu zlepšilo po zavedení bezglutenové diety a suplementaci kalcia a vitaminu D.

Ekonomicky nákladné stanovení rizikových genů, které by identifikovalo pacienty ohrožené osteoporózou, zatím zůstává pouze předmětem výzkumu. 

LÉčBA A PREVENCE CELIAKIÍ INDUKOVANÉ OSTEOPORÓZY

Prvním krokem v prevenci osteoporózy je léčba samotné celiakie, tj. včas zavedená bezlepková dieta, která normalizuje hladiny 25(OH) vitaminu D a parathormonu u dětí i dospělých a objem kostní hmoty může významně zvýšit (29–31). Pozdější zavedení dietních opatření má z hlediska plné normalizace kostní denzity již efekt sporný. Bezlepková dieta je u dětí doporučována i v období dlouhodobé latence onemocnění, kdy vysoké riziko nedostatečného vývoje kostní hmoty trvá (32, 31). U případů, které na bezlepkovou dietu neodpovídají normalizací hladin vitaminu D a parathormonu, je doporučována suplementace kalcia a cholekalciferolu. Příslibem do budoucnosti jsou nové molekuly – proteázy snižující toxicitu glutenu (zatím prokázáno in vitro) (32) nebo inhibiční imunomodulátor – rekombinantní alfa-gliadin (33). Zkoumán je i účinek larazotidu (AT-1001), který přímo stimuluje funkci střevní epiteliální buňky. Využitelnost těchto molekul v léčbě celiakií indukované osteoporózy zatím nebyla klinicky ověřena.

Při závažnější ztrátě kostní hmoty je třeba zvážit nespecifickou antiresorpční léčbu bisfosfonáty (34). 

ZÁVĚREČNÉ POZNÁMKY

Celiakie je autoimunitní onemocnění střevní sliznice geneticky disponovaných jedinců přecitlivělých na lepek. Často bývá asociována s dalšími extraintestinálními chorobami převážně autoimunitního původu. Homeostázu organismu včetně skeletu ohrozí i celiakie sama. Základními mechanismy, kterými poškozuje kost, jsou zánět a malabsorpce. Nejzávažnější důsledky pro integritu skeletu má onemocnění manifestující se již v dětském věku, kdy bývá příčinou nedostatečného nárůstu vrcholu kostní hmoty. Nicméně i „němé“, a tedy obtížněji diagnostikovatelné formy celiakie dospělého a vyššího věku akcelerují fyziologickou ztrátu kostní hmoty a mohou vést ke vzniku druhotné osteoporózy. Včasné odhalení tohoto nikoliv vzácného onemocnění a jeho cílená léčba může zabránit vzniku patologických fraktur. 

Práce byla podpořena granty NS/ 9831-4 a NR/9055-4 Ministerstva zdravotnictví ČR.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

e-mail: izofkova@endo.cz