Nízkoobjemové metastatické postižení lymfatických uzlin u karcinomu endometria

Souhrn

Cíl studie: Přinést aktuální literární přehled o diagnostickém a terapeutickém významu detekce nízkoobjemového metastatického postižení uzlin u pacientek s karcinomem endometria.

Typ studie: Přehledová práce.

Název a sídlo pracovistě: Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc; Ústav klinické a molekulární patologie LF UP a FN Olomouc.

Úvod: Přítomnost mikrometastáz nebo izolovaných nádorových buněk (ITC) v sentinelové uzlině zjištěné ultrastagingem mění rozsah (stage) onemocnění. Nízkoobjemové metastatické postižení uzlin představuje až 30 % z postižených uzlin u pacientek s karcinomem endometria. Rozšířené vyšetřování sentinelovych uzlin má za cíl přesnější určení rozsahu nemoci ze stadia I na stadium IIIC. Zvláště důležité je odhalení nízkoobjemového metastatického postižení uzlin u low-risk karcinomů, které, jak se zdá, zakládají mikrometastázy dříve.

Závěr: Detekce nízkoobjemového metastatického postižení uzlin snižuje falešnou negativitu uzlinového postižení a umožňuje správné nastavení adjuvantní léčby.

Klíčová slova:

karcinom endometria – nízkoobjemové onemocnění – metastatické postižení uzlin – patologický ultrastaging

ÚVOD

V roce 2018 bylo v Evropě 121 578 nově diagnostikovaných případů zhoubného onemocnění děložní sliznice [13]. V České republice je hlášeno téměř 2000 nově vzniklých případů ročně [30]. Od roku 1988 stále platí FIGO koncept chirurgického stagingu karcinomu endometria, který zahrnuje hysterektomii, oboustrannou salpingo-ooforektomii, pánevní a paraaortální lymfadenektomii a peritoneální laváž [1]. Doporučení ESGO-ESMO-ESTRO skupiny z roku 2018 již nepovažují peritoneální laváž za povinnou součást chirurgického stagingu [14]. I když lymfadenektomie byla doporučenou součástí chirurgického stagingu, indikace k rutinní lymfadenektomii je i po 30 letech praxe předmětem diskusí [4, 5, 16]. Tuto diskusi o přínosu lymfadenektomie podpořily také dvě velké nezávislé randomizované studie, které nepotvrdily pozitivní vliv lymfadenektomie na dobu přežití [3, 19]. Vzhledem k nejednotným výsledkům uváděným v literatuře stále není možné navrhnout konečné doporučení týkající se terapeutického přínosu z disekce lymfatických uzlin [4]. I s ohledem na tuto nejasnot je možné v doporučeních NCCN nalézt heterogenitu v akceptovaných terapeutických postupech u karcinomu endometria [23].

V posledních letech se do popředí zájmu dostává otázka významu detekce a vyšetření sentinelové lymfatické uzliny u karcinomu endometria s ohledem na možnost snížení operační zátěže u pacientek s touto diagnózou. Zcela zásadní u tohoto postupu je úspěšnost detekce, detailní histopatologické zpracování a interpretace výsledků vyšetření sentinelové lymfatické uzliny. Výsledky prací z posledních let ukazují, že disekce sentinelové lymfatické uzliny je relativně spolehlivou metodou k průkazu postižení lymfatických uzlin bez nutnosti provedení systematické lymfadenektomie [27, 28, 32]. Řada retrospektivních studií ukazuje, že doba přežití a onkologické výstupy jsou srovnatelné u obou skupin pacientek [6, 28]. Ultrastaging sentinelové uzliny umožnuje rovněž detekci nízkoobjemového metastatického postižení lymfatických uzlin ve smyslu mikrometastáz (≤ 0,2–2,0 mm) a izolovaných tumorových buněk (ITC) ≤ 0,2 mm). Nicméně prognostický a terapeutický význam přítomnosti mikrometastáz a ITC u karcinomu endometria zatím není dostatečně objasněn [8, 25]. V tomto literárním přehledu přinášíme dosavadní poznatky o významu přítomnosti nízkoobjemového metastatického postižení lymfatických uzlin u karcinomu endometria.

DETEKCE SENTINELOVYCH UZLIN

Děloha má složitou síť odtokových lymfatických cév a drenáž lymfy je komplexním procesem. Existují dvě hlavní odtokové lymfatické cesty. Horní paracervikální cesta (upper paracervical pathway – UPP) běží podél uterinní arterie a drénuje ilické externí a obturatorní uzliny, dolní paracervikální cesta (lower paracervical pathway – LPP) leží na horním okraji sakrouterinního ligamenta mediálně od a. iliaca interna. Touto cestou je odváděna lymfa z nodi lymphatici iliaci interni a z presakrálních uzlin. Obě cesty pokračují do prekaválního a paraaortálního prostoru. Detekována byla ještě třetí odtoková cesta – infundibulopelvická (infundibulo-pelvic pathway – IPP), která běží podél vejcovodu přes ligamentum infundibulopelvicum a drénuje lymfu vysoko do paraaortální oblasti. Tato cesta se zobrazuje po aplikaci značící látky do děložního fundu [15].

Z poslední anatomické studie vyplývá, že optimálně by měla být identifikována alespoň jedna sentinelová uzlina (SLN) z každé odtokové dráhy oboustranně. Podání značicí látky intracervikálně má vyšší úspěšnost v detekci SLN oproti samostatné fundální aplikaci [15]. Úspěšnost oboustranné detekce SLN se zvyšuje použitím methylenové modři v kombinaci s techneciem nebo s použitím indocyaninové zeleně (ICG) [9]. Původní myšlenka lymfatického šíření karcinomu endometria tvrdila, že primárně jsou postiženy lymfatické uzliny pánve a paraaortální lymfatické uzliny až sekundárně [10]. Ve skutečnosti je velká část děložních lymfatik drénovaná přes paracervikální odtokové cesty a zároveň také přímo do paraaortálních uzlin podél infundibulopelvického ligamenta [7]. Úspěšnost detekce paraaortální sentinelové uzliny je vyšší při korporální nebo hluboké intrastromální (3–4 cm) cervikální aplikaci značicí látky [22]. Výskyt izolované pozitivní paraaortální sentinelové lymfatické uzliny je vzácný (< 5% případů) [9].

ULTRASTAGING

Pomocí vyšetření lymfatických uzlin můžeme identifikovat mimoděložní šíření nádoru a správně nastavit další onkologickou léčbu [5]. Ultrastaging spočívá v detailním zpracování lymfatické uzliny za účelem vyhodnocení jejího metastatického postižení. Protokol ke zpracování sentinelové uzliny u karcinomu endometria byl převzat z protokolu zpracování SLN u karcinomu prsu. Standardně kompletně zpracované a sériově prokrájené sentinelové lymfatické uzliny jsou nejdříve vyšetřeny v základním histologickém barvení hematoxylinem a eozinem (obr. 1), které je v případě jakýchkoliv sporných nálezů rozšířeno o potvrzující imunohistochemické vyšetření, např. průkazem exprese cytokeratinu AE1/AE3 nádorovými buňkami (obr. 2). Následný ultrastaging je proveden až v případě, že primární vyšetření neprokázalo metastatické postižení [32]. Tento způsob vyšetření umožňuje odhalit postižení lymfatických uzlin mikrometastázou či výskyt izolovaných nádorových buněk, které mohou být v histologickém vyšetření obtížněji identifikovatelné [21].

AJCC (American Joint Committee on Cancer) definuje mikrometastázu jako nádorové ložisko velikosti 0,2–2 mm v největším průměru. Shluky ITC jsou jednotlivé nádorové buňky nebo malé shluky buněk do 0,2 mm v největším rozměru, které mohou být detekovány běžným H&E barvením nebo imunohistochemickým vyšetřením. Definice ITC je závislá na lokalizaci nádoru. Jako doplňující kritérium bylo navrženo zahrnout shluky obsahující méně než 200 buněk v jednom histopatologickém řezu [17]. Pro ITC je charakteristické to, že nevykazují známky metastatické aktivity (např. proliferaci či reakci stromatu nebo penetraci skrze stěny cévních a mízních splavů). Případy s ITC v mízních uzlinách či vzdálených lokalizacích by měly být klasifikovány jako pN0(i+) [11, 17]. Ultrastagingové protokoly se na různých pracovištích liší. Pro gynekologickou patologii zatím neexistují doporučené postupy pro ultrastaging SLN. Metastázy do lymfatických uzlin jsou klasifikovány podle nomenklatury převzaté z vyhodnocování nálezů v lymfatických uzlinách u karcinomu prsu. Pokud jsou v uzlině přítomny izolované tumorové buňky bez přítomnosti mikrometastáz a makrometastáz, jedná se o stadium pN0(i+) [11].

NÍZKOOBJEMOVÉ METASTATICKÉ POSTIŽENÍ UZLIN – MIKROMETASTÁZY A IZOLOVANÉ NÁDOROVÉ BUŇKY

Patologický ultrastaging u karcinomů endometria zvyšuje záchyt výskytu mikrometastáz v regionálních lymfatických uzlinách. Prevalence nízkoobjemového metastatického postižení uzlin se v různých studiích liší [27, 28, 32]. V prospektivní studii FIRES byla zjištěna přítomnost metastatického postižení v sentinelové uzlině u 35 pacientek. Přítomnost mikrometastázy nebo ITC bylo přítomno u 21 pacientek, z toho u dvou pacientek byla v SLN nalezena mikrometastáza spolu s makrometastázou a u 19 pacientek jenom mikrometastáza nebo ITC. U těchto 19 pacientek (tedy 54 % případů) bylo nízkoobjemové metastatické postižení uzlin identifikováno jenom díky ultrastagingovému vyšetření (vyšetření hematoxylinem-eozinem bylo negativní) [27]. V devíti případech (47 %) se pak jednalo o mikrometastázu, ve zbylých 10 případech (53 %) o ITC. Prevalence nízkoobjemového metastatického postižení uzlin je v této studii 54 % [27].

Kolektiv autorů Plante et al. provedl mapování sentinelové lymfatické uzliny u celkem 519 pacientek, z toho v 85 případech (16 %) s pozitivním průkazem metastastatického postižení do regionálních lymfatických uzlin. Metastáza o rozměru větším než 2 mm byla u analyzovaného souboru přítomna ve 43 případech (51 %), mikrometastáza v 11 (13 %) a ITC v 31 (36 %) případech. Prevalence nízkoobjemového metastatického postižení lymfatických uzlin byla v této studii 49 % [26].

Kim et al. ve své studii popisují data 635 nemocných léčených pro karcinom endometria. U 80 % (508 žen) byla detekována SLN. U 64 (12,6 %) nemocných byla zjištěna pozitivní lymfatická uzlina. Rutinním (H&E) vyšetřením bylo detekováno 35 (6,9 %) postižených uzlin. Dalších 23 (4,5 %) uzlin bylo detekováno pouze pomocí ultrastagingu. Ty se při H&E vyšetření jevily negativní (4 mikrometastázy a 19 ITC). Dále šest pacientek (1,2 %) mělo postiženu jinou než sentinelovou uzlinu. Incidence nízkoobjemového metastatického postižení uzlin u pacientů s EC grade I, II a III byla 3,8 %, 3,4 % a 6,9 %. Přítomnost nízkoobjemového metastatického postižení uzlin vzhledem k hloubce myoinvaze 0, méně než 50 % a více než 50 % byla 0,8 %, 8,0 % a 7,4 % [18].

Sérii případů 350 pacientek, které podstoupily roboticky asistovaný staging pro karcinom endometria popisují Clinton et al. U 187 pacientek (53 %) byla detekována sentinelová uzlina a u 24 z nich (13 %) bylo nalezeno její mestastatické postižení. Makrometastáza byla detekována u 12 (50 %), mikrometastáza u 3 (13 %) a ITC u 9 (38 %) pacientek. Prevalence nízkoobjemového metastatického postižení uzlin byla v této studií 50 % [8]. Přítomnost mikrometastázy nebo izolované nádorové buňky v uzlině mění staging onemocnění ze stadia I na stadium IIIC. Z uvedených dat vyplývá, že více než 30 % pacientek by bylo bez ultrastagingového vyšetření podstážováno a následně neadekvátně léčeno.

Retrospektivní studie potvrzují, že počty pacientek se stadiem nemoci IIIC se při zavedení ultrastagingu zvyšují [6, 12, 28, 32]. Rovněž se v porovnání s konvenční lymfadenektomií zvyšuje záchyt mimoděložního šíření nemoci [32]. Potvrzuje to studie Budy et al., která předkládá výsledky záchytu pozitivní uzliny při mapování sentinelové uzliny v porovnání s provedením konvenční lymfadenektomie (4,1 % vs. 1,5 %) [6]. Je známo, že makrometastázy jsou častěji přítomny v sentinelových uzlinách než v uzlinách nesentinelových. Zda toto tvrzení platí i v případě nízkoobjemového metastatického postižení uzlin, není zatím známo. Proto je potřeba dalších studií s ultrastagingovým vyšetřením všech uzlin. V tuto chvíli není v literatuře dostatek validních dat a studie ve výsledcích nejsou jednotné [2, 24].

Práce Koskase et al. naznačuje, že vlastnosti a charakteristiky primárního nádoru u pacientů s mikrometastázami lymfatických uzlin a makrometastázami jsou výrazně odlišné. Užitím pravděpodobnostního nomogramu autoři argumentují, že mikrometastázy se vyskytují v uzlinách dříve než makrometastázy. Stejně tak mikrometastázy nalezneme v uzlinách dříve u primárních tumorů s nízce agresivním chováním [20]. Je vysoce pravděpodobné, že právě mikromestastázy a ITC stojí za zvýšeným množstvím neočekávaných relapsů nemoci u pacientek ve stadiu I a II [31]. Terapeutický a prognostický význam přítomnosti mikrometastázy nebo izolované nádorové buňky v sentinelové uzlině není zatím dostatečně prokázán. Proto dodnes neexistují guidelines stanovující optimální management léčby pacientek s nízkoobjemovým postižením uzlin.

Další důležitou otázkou, která vyvstává z přítomnosti nízkoobjemového metastatického postižení uzlin, je případná potřeba adjuvantní léčby. V souboru nemocných s ITC, které sledovali Plante et al., bylo zaznamenáno tříleté období bez progrese onemocnění (PFS) u 95,5 % případů, u pacientek s mikromestastázou v 85,5 % a u negativní SLN v 87,6 % případů. Signifikantní rozdíl je u pacientek s přítomností makrometastázy (58,5 %). Je nutno konstatovat, že v této studií nebylo postižení uliny ve smyslu přítomnosti ITC považováno za pozitivní [26]. Zatím největší kohortu pacientek publikovali St. Clair et al. Pacientky PFS, u kterých bylo nalezeno metastatické postižení uzlin (makrometastázy, mikrometastázy nebo ITC), byly ve stagingu zařazovány do stadia IIIC s adjuvantní léčbou. Ve skupině 44 žen s nízkoobjemovým postižením lymfatických uzlin, které podstoupily adjuvantní léčbu, se recurrence rate (RR) blíží výsledkům u pacientek bez postižení uzlin, tedy 6,2 %. Recurrence rate u pacientek s ITC byl 8,7 %, u pacientek s mikrometastázou 9,5 %. U makrometastatického postižení uzlin je RR 34,8 % [29]. U mikrometastatického postižení se nodální i vzdálená recidiva objevila ve stejné míře, a to v 4,7 %. Odlišné výsledky byly zaznamenány u pacientek s izolovanými nádorovými buňkami, kde se nodální recidiva nevystkytla a vzdálená recidiva nastala v 8,7 % případů. Je-li velikost metastázy v SLN ≤ 2 mm (ITC nebo mikrometastáza), riziko postižení další regionální lymfatické uzliny je 5 % s negativní prediktivní hodnotou 95 % [26]. Ke stanovení optimálního managementu léčby těchto pacientek je potřeba dalších studií.

ZÁVĚRY

Přijetím konceptu mapování sentinelových uzlin se zvyšuje záchyt metastatického postižení uzlin. Prospektivní studie ukazují, že nízkoobjemové metastatické postižení uzlin představuje až 30 % metastáz do regionálních lymfatických uzlin u pacientek s karcinomem endometria. Zvláště důležité je odhalení nízkoobjemového metastatického postižení uzlin u low-risk karcinomů, které, jak se zdá, zakládají mikrometastázy dříve. U těchto pacientek obvykle není podávána adjuvantní terapie. Ukazuje se, že pacientky s mikrometastatickým postižením uzlin by mohly z adjuvantní léčby profitovat. K potvrzení těchto dat je však ještě potřeba dalších studií.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892).

MUDr. Jozef Hambálek

Porodnicko-gynekologická klinika

LF UP a FN

I. P. Pavlova 6

775 00 Olomouc

e-mail: jozev.hambalek@gmail.com