Jak vybrat preparát mezi biologickými léky?

Souhrn

Rostoucí počet dostupných biologických preparátů pro léčbu revmatických onemocnění staví revmatology často před otázkou, podle čeho vybírat. Zatím nebyla provedena přímá srovnání biologických léků mezi sebou. Při výběru biologického léčiva pro konkrétního nemocného je třeba zohledňovat kromě diagnózy i mechanismus účinku a riziko nežádoucích účinků daného preparátu. Následující článek, který se opírá o doporučení České revmatologické společnosti, na konkrétních příkladech ukazuje jaké benefity nabízí konkrétní léky a co vše je nutné brát v potaz při rozhodování o terapii.

Klíčová slova:
biologická léčba, kazuistiky, revmatoidní artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida

Dostupnost stále většího počtu moderních preparátů pro léčbu revmatických onemocnění (tab. 1) otevírá mnoho terapeutických možností a vybrat mezi nimi pro pacienta ten nejvhodnější je složité. Avšak na otázku jestli existuje jeden ideální preparát pro konkrétního pacienta lze mnohdy najít částečnou odpověď. U řady nemocných může být určitá okolnost (komorbidita, sociální prostředí, funkční fyzická nebo duševní schopnost), která si žádá právě jeden preparát ze skupiny biologik. Pokud připustíme poněkud schematický přístup, lze toto demonstrovat na příkladech.

Případ 1.: Pan XA je 50letý muž, který trpí ankylozující spondylitidou, je HLA B27 pozitivní a zároveň má diagnostikovaný idiopatický střevní zánět. Pacient se bojí samostatné aplikace injekcí.

U tohoto pacienta je prvním biologikem, na které budeme myslet nejspíše, infliximab.

Infliximab je rekombinantní chimérická IgG1 lidská-myší monoklonální protilátka proti TNFα. Má schopnost fixovat komplement, což vede k lýze buněk a tím ovlivňuje apoptózu imunitních efektorových buněk. Při podávání v intravenózním bolusu dosahuje vysokých sérových koncentrací nutných pro průnik buněčnou membránou. Tyto vlastnosti mezi jinými zakládají na významné účinnosti tohoto preparátu nejen u revmatických nemocí jako je ankylozující spondylitida, ale i u idiopatických střevních zánětů (1, 2).

Případ 2.: Pan XB je 30letý muž, který také trpí ankylozující spondylitidou, je HLA B27 pozitivní a má rovněž diagnostikovaný idiopatický střevní zánět. Důležitým rozdílem oproti předchozímu případu je jeho pracovní náplň, pro kterou je nucen trávit pravidelně v zahraničí krátké pobyty cca 10 až 12 týdnů dlouhé.

Za těchto okolností je lékem volby adalimumab. Tato rekombinantní humanní IgG1 monoklonální protilátka proti TNFα má taktéž schopnost fixovat komplement, vede tedy rovněž k lýze buněk a ovlivňuje apoptózu imunitních buněk, ale umožňuje pacientovi samostatnost při dlouhých cestách díky aplikaci s prokázanou dostatečnou sérovou koncentrací preparátu po subkutánním podání (2, 3).

Případ 3.: Paní XC je 30letá žena s psoriatickou artritidou. Důležitým faktorem při výběru biologického preparátu bude v tomto případě její zaměstnání. Je totiž zdravotní sestrou v tuberkulózní léčebně, což významně zvyšuje risk akvizice specifické infekce. Proto bude zde nejvhodnějším lékem etanercept.

Preparáty blokující TNFα mají tzv. class effect zvyšující riziko specifické infekce, z tohoto důvodů existují přísná pravidla sledování nemocných na terapii s pravidelnými preventivními kontrolami.

Solubilní IgG TNFα váže převážně a reverzibilně solubilní TNFα, neaktivuje komplement, nevede k lýze buněk. Riziko tuberkulózní infekce je dle literárních údajů u tohoto preparátu nižší a proto by za stejně přísných kontrol mohl být vhodnějším lékem (4; 5).

Případ 4.: Paní XD je 45letá žena s vysoce aktivní séropozitivní a anti-CCP pozitivní revmatoidní artritidou. V její osobní anamnéze je ovšem i lymfom. Nejedná se ovšem o vzácnou výjimku. V populaci nemocných s revmatoidní artritidou významně stoupá riziko lymfomů dle aktivity revmatického onemocnění a u vysoce aktivních je to riziko až pětadvacetinásobní (tab. 2) (6).

Rituximab je protilátka proti B buňkám-anti CD20 pozitivním. Je indikován u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou po selhání TNFα léčby avšak má prokázanou účinnost i jako lék 1. linie. U pacientů s revmatoidní artritidou s přítomnou protilátkovou aktivitou (revmatoidní faktory, anticitrulinové protilátky) jsou výsledky jeho účinnosti ještě výraznější (7).

Vzhledem k anamnéze malignity u této pacientky jsou blokátory TNFα kontraindikovány (minimální odstup je 5 let) (8). Rituximab byl však původně použití u „non-Hodginských“ lymfomů (9, 10) z čehož vyplývá pro nemocnou jednoznačný benefit a proto je v tomto případě indikován právě tento preparát.

Případ 5.: Paní XE, 36letá pacientka se séronegativní, anti-CCP negativní revmatoidní artritidou má za sebou léčbu řadou chorobu modifikujícími léky a také blokátorem TNFα bez dostatečné účinnosti.

Abatacept je biologický preparát s jiným mechanismem účinku než je blokáda TNFα. Zabraňuje kostimulačnímu signalu pro T-lymfocyty zprostředkovanému molekulami CD28 na T buňkách a CD80/86 na povrchu antigen prezentující buňky. Má prokázanou bezpečnost a účinnost (nejen) u pacientů s neadekvátní odpovědí na TNFα inhibitory bez závislosti na přítomnost či nepřítomnost protilátkové aktivity (11; 12).

Případ 6.: Paní XF, 56 let stará nemocná byla pro velmi aktivní revmatoidní artritidu léčena různými chorobu modifikujícími léky (sulfasalazin, metotrexát, leflunomid), po kterých měla vždy těžkou leukopenii. Je indikována k biologické léčbě avšak může ji pro tuto komplikaci užívat jen v monoterapii.

Jediný preparát, který má prokázanou lepší účinnost v monoterapii než metotrexát je tocilizumab, humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu 6 (13; 14) a proto by měl být v tomto případě zvažován právě on.

Případů, kdy je volba preparátu jednoznačná je však menšina. U ostatních pacientů je možnosti více a v tomto smyslu vyzní též doporučení České revmatologické společnosti, kde je přímo uvedeno, že „Nebylo zatím prokázáno, že by některý z biologik byl účinnější než jiný a neexistuje tedy důvod k doporučení látky, která by měla být používána prioritně“ (8). V procesu volby je nutné dát také prostor preferencím pacienta, což zdůrazňuje jak doporučení České revmatologické společnosti (8), tak i Evropské ligy proti revmatismu (15). Pacient může dát přednost určitému způsobu nebo časovému schématu aplikace. Je třeba proto probrat charakteristiku každého indikovaného léku a brát v potaz i názor nemocného.

Neméně důležitou při výběru nebo změně léčby je otázka účinnosti. Cílem terapie by měla být remise, nebo alespoň velmi nízká aktivita choroby hodnocena pomocí indexu DAS 28 (disease aktivity score). Nepodaří-li se při prvním výběru tohoto cíle dosáhnout, nebo dojde-li ke ztrátě účinnosti, měla by následovat změna (tzv. switch) na jiný preparát.

Vzhledem k tomu, že byly popsány individuální rozdíly mezi pacienty v reaktivitě na různé TNFα inhibitory není vyloučeno, že pacient nereagujícím nebo reagující nedostatečně na jeden lék blokující TNFα bude mít dobrou odpověď na léčbu jiným preparátem z této skupiny. Při relapsu po ukončení jednoho preparátu, který vedl k remisi, by nejdříve měli být nasazen opět tento lék.

Rituximab a abatacept jsou indikovány u nemocných, u kterých selhala anti-TNFα terapie a dle posledních literárních zdrojů není mezi není mezi nimi v účinnosti v této indikaci rozdíl (16). Abatacept je již též registrován pro použití v 1. linii.

Rozhodnutí o tom, zda dalším biologickým preparátem bude jiný anti-TNFα lék nebo preparát s jiným mechanismem účinku je individuální a závisí na několika okolnostech, mezi které patří např. charakteristika nemoci pacienta, komorbidita, opět preference nemocného, předcházející nežádoucí účinky a případně i ekonomické aspekty terapie.

Pro srovnání biologických preparátů mezi sebou by byly za potřeby tzv. head to head studie, které nejsou k dispozici. Poslouží proto zatím metaanalýzy, jejichž výpověďní hodnota je ovšem omezena. Vždy bude proto při rozhodování nejdůležitější podrobný rozbor konkrétního případu, včetně názoru nemocného.

Poděkování tato publikace vznikla za podpory výzkumných záměrů MZ ČR NO: 000 000 23728

MUDr. Liliana Šedová
Revmatologický ústav
Na Slupi 4,
128 50 Praha 2
sedo@revma.cz