Příspěvky z kongresu Biologická léčba

Vážené kolegyně a kolegové,

Biologická terapie se stala velmi rychle základním nástrojem v léčbě onemocnění, ve kterých převládá zánětem zprostředkované poškození. Rychlost, s kterou je uplatňována v různých oborech medicíny je pozoruhodná a svědčí především o účinnosti používaných preparátů s často řádovým rozdílem mezi konvenčními léky a biologiky. Je určitě jedním z největších úspěchů moderní medicíny a klasickou ilustrací vědeckého přístupu v lékařství – od objevu mechanismu vzniku nemoci u laboratorního stolu přes experimentální ovlivnění modelů zánětu in vitro a in vivo, až po výrobu a klinické zhodnocení efektivity biologických preparátů. Otevřela se tak nová oblast medicíny, ve které se objevují čerstvé a často zásadní údaje v podstatě každý měsíc. Biologická léčba se týká řady oborů medicíny a sdílení bezprostředních zkušeností mezi různými specializacemi má vždy obohacující účinek. V listopadu 2010 se proto sešli v Praze odborníci oborů revmatologie, gastroenterologie a dermatologie k 1. kongresu biologické léčby. Ve 2 dnech odezněly přednášky ve společných i separátních sekcích, včetně sekce pro střední zdravotnické pracovníky. Některé z těchto přednášek přinášíme ve formě kratších přehledných článků v tomto čísle časopisu Česká revmatologie. Nemohou jistě pokrýt celou problematiku biologické léčby, ale reprezentují tu část kongresu, ve které odezněly příspěvky patřící mezi ty nejzajímavější.

Víme, že biologická léčba nemá dostatečnou účinnost minimálně u 30 % pacientů a při použití nových doporučení EULARu k cílené léčbě se zdá, že dosáhnout takového čísla rozhodně vyžaduje neustálý aktivní a flexibilní přístup k léčbě pacienta. Je přirozené, že se hledají parametry, které by dokázaly předpovědět, zda pacient na daný lék odpoví nebo ne, a jaký preparát případně zvolit jako první. V tomto směru byla provedena celá řada studií, především na úrovni zděděné dispozice. Dá se totiž předpokládat, že u pacienta, který nese geny asociované s např. s vyšší tvorbou TNF, nebo se závažnějším typem onemocnění, případně s predispozicí tvořit autoprotilátky, bude terapie zaměřená právě na tyto aspekty účinnější. Z tohoto hlediska je nutné konstatovat, že nějaký jednoznačný, široce konsensuální parametr, dosud nalezen nebyl. Ani důkazy svědčící pro možnou úlohu polymorfismu v promotorové oblasti genu pro TNF alfa, související s variabilní schopností tvořit tento cytokin, nenašly dostatečnou oporu pro rutinní použití. Na druhou stranu se zdá nepochybné, že na terapii zaměřenou na eliminaci B lymfocytů odpovídají především autoprotilátkově pozitivní pacienti, případně ti, s vyšší hladinou IgG. Budoucnost je pravděpodobně v kombinovaném přístupu zhodnocení rozsáhlejších genomických a proteomických parametrů, které umožní přesnou charakteristiku pacienta a výběr nejvhodnějšího preparátu. Jednodušší situaci máme u pacientů, kteří již na léčbě jsou. Zde se začíná jednoznačně ukazovat, že rychlost nástupu účinku terapie v prvních 3 měsících léčby docela dobře koreluje s následným dlouhodobým úspěchem léčby. To platí především pro TNF neutralizující preparáty a pro některé z nich je tato skutečnost již zohledněna v SPC. Výběr preparátu nám trochu usnadňuje zařazení léků do 1. a 2. linie. Nicméně, všechny biologické preparáty neutralizující TNF mají indikaci v 1. linii a jejich selekce se řídí souborem celé řady okolností. Volba by měla být výsledkem pečlivého zvážení celé zdravotní situace nemocného, individuálních rizik a pohovoru s pacientem, jehož preference může hrát významnou úlohu.

Biologické léky všech typů, které máme k dispozici, zpomalují vývoj rentgenových změn v kloubech (eroze, zúžení štěrbiny) a jsou v tom úspěšnější než syntetické bazální léky, včetně methotrexatu. Ukazuje se, že na individuální úrovni, při stejném poklesu klinické aktivity, vidíme výraznější zpomalení či zástavu rentgenové progrese po terapii biologikem, než po samostatné léčbě bazálním lékem. Část pacientů, kteří dosáhnou klinické remise, nemusí mít remisi rentgenologickou a tento stav je podstatně častější při léčbě syntetickými léky a minimální při léčbě biologiky. Jak tyto skutečnosti včlenit do obecných doporučení k léčbě je však zatím nejasné a neexistují návody, které by doporučovaly hodnocení efektu a následnou případnou adjustaci léčby jen na základě strukturální progrese nemoci. Je to jistě dáno jednak tím, že progrese při léčbě biologiky je většinou minimální a také tím, že její hodnocení není jednoduché, patří do rukou specializovaného rentgenologa, a je také dlouhodobé. Zdá se, že však nastává doba k diskusi o zohlednění rychlé strukturální progrese jako jednoho z indikačních kritérií biologické léčby pro určitou část pacientů, kteří mají klinicko-strukturální disociaci choroby. Destrukce kloubů je totiž nejvýraznějším prediktorem funkční neschopnosti pacientů.

Mimokloubní projevy či komplikace onemocnění jsou důležitou součástí chorob, které ovlivňujeme biologickými léky. Kupříkladu u psoriatické artritidy jsou součástí indikačních kritérií pro jejich zavedení, protože se ukázalo, že např. daktylitida či mnohočetné entezitidy neodpovídají dostatečně na bazální léky, a terapie biologiky je vlastně jedinou možností, jak stav ovlivnit. U části nemocných s ankylozující spondylitidou musíme také zohlednit případný, i subklinicky probíhající střevní zánět nebo uveitidy. Několik registrů biologické léčby sleduje pozorně případný vliv terapie na výskyt kardiovaskulárních komplikací. Zejména u revmatoidní artritidy víme, že úmrtnost na tyto komplikace je zvýšená. První přehledy opatrně hovoří o možném prospěšném efektu anti-TNF terapie. Situace ale není jednoznačná a bude jí možné identifikovat jen za použití rozsáhlých a dlouhodobých pozorování, pravděpodobně jen při shromáždění kombinovaných údajů z několika registrů. To je momentálně jedním z důležitých úkolů, ke kterému se hlásí EULAR a připravuje proto koordinované sledování kardiovaskulárních parametrů v řadě evropských registrů biologické léčby.

Léčba biologiky má svá bezpečnostní úskalí. Jednotlivé léky cílí většinou na jedinou, poměrně specifickou molekulu; dopady na fungování celého imunitního systému však mohou být zásadní. Obranyschopnost proti různým infekcím, někdy i těm oportunním, je snížená. Výskyt případů tuberkulózy nás přinutil k vyhledávání rizikových pacientů a případnému podávání preventivní léčby. Stejně tak ale musíme myslet na možnost reaktivace hepatitidy B a zamyslet se nad případným pokračováním léčby či změnou preparátu u nemocných s herpes zoster. V některých případech se zdá, že potence indukovat nežádoucí účinky tohoto typu je větší u monoklonálních protilátek, než u TNF receptoru, i když i zde je opatrnost na místě. Prospěch biologické léčby ve většině případů vysoce převažuje možná infekční rizika. Znalost těchto rizik, okolností, které je zvyšují a současně plná informovanost pacienta před započetím léčby jsou nutnou součástí přípravy k terapii.

Stále diskutovanou a pozorně sledovanou oblastí biologické léčby je její vztah k možnému růstu novotvarů. Týká se to především TNF neutralizujících léků, kde je údajů k dispozici nejvíce. Hodnocení je nesmírně obtížné, protože pro řadu nádorů se zdá, že jejich frekvence je u revmatických pacientů zvýšená, ať už vlivem nemoci, nebo předcházející imunosupresivní léčby. Nezbývá než dlouhodobě sledovat výskyt maligních onemocnění, všímat si možného vzniku kožních nádorů, lymfomů, dalších novotvarů, a naprosto důsledně hlásit jejich výskyt. Poslední ovšem platí i pro pacienty neléčené biologickými léky, protože jedině srovnání nemocných se stejnou diagnózou může napovědět zda variabilita ve způsobu terapie přináší zvýšené onkogenní riziko. Zda zde existuje nějaká zvýšená vnímavost směrem k určitému preparátu a genetickému pozadí či stavu organismu individuálního pacienta je úkolem budoucnosti k vytvoření nějakého vyhledávacího systému, trochu podobně jako se snažíme identifikovat vhodného pacienta k léčbě pomocí genomických, proteomických a dalších technik.

Zavedení biologické léčby je mezníkem v medicíně. V revmatologii ji můžeme přirovnat minimálně k objevu léčebného účinku glukokortikoidů. Zažíváme tedy období se zásadní změnou léčby, která významně mění k lepšímu život řadě nemocných. Prohlubování znalostí o biologické léčbě, které vede k jejímu správnému indikování, sledování účinku, včasnému odhalení nežádoucích reakcí i ekonomickému zhodnocení její prospěšnosti se budeme věnovat stále častěji a doufám, že 1. kongres biologické léčby a publikace vybraných příspěvků přispívají k tomuto cíli.

Jiří Vencovský