Výskyt infekcí při léčbě antagonisty TNF alfa v registru ATTRA

Souhrn

Problematika infekcí u biologické léčby je široce diskutovaným problémem. Anti-TNF alfa léčba zvyšuje náchylnost k běžným infekcím, jak je zřejmé z klinických studií. Podíváme-li se však na otázku blíže, už ne zcela jednoznačný názor panuje u výskytu závažných infekcí, zvláště pokud jsou pacienti srovnávaní se skupinou pacientů užívajících běžné léky a jsou zohledněny další rizikové faktory. Z publikovaných studií vyplývá, že riziko infekce je nejvyšší po zahájení léčby a častější výskyt přetrvává v prvním roce léčby. Z hlediska lokalizace jsou nejčastěji postihovány dýchací cesty. Pokud je porovnávána skupina pacientů s anti-TNF alfa léčbou oproti skupině pacientů na standardní léčbě je popisována častější infekce kůže, měkkých tkání a kloubů. Obecně je zvýšena tendence ke granulomatózním infekcím. Vedle prokazatelně zvýšeného rizika tuberkulózy, která ale není zpracována v rámci tohoto článku, je během anti-TNF alfa léčby zvýšeno i riziko mykotických a některých dalších infekcí. Z virových infekcí byl popisován vyšší výskyt herpes zoster v souvislosti s léčbou monoklonálními protilátkami. Rovněž byly v literatuře prezentovány případy reaktivace hepatitidy B. V následujícím článku budou ukázány údaje z registru biologické léčby v České republice (ATTRA). Údaje z registru ATTRA se v některých aspektech s publikovanými studiemi rozcházejí. Nicméně čísla jsou zatím orientační, protože je potřeba sjednotit a upřesnit některé zadávané parametry a provést doplnění chybějících údajů.

Klíčová slova:
blokátory TNF alfa, infekce, revmatická onemocnění

ÚVOD

Dlouhodobé podání biologické léčby může vést k rozvoji řady závažných nežádoucích účinků. Jednou z obávaných komplikací biologické léčby je zvýšená náchylnost k infekcím a to ať už se jedná o infekce bakteriální, virové, mykobakteriální či oportunní infekce. Základní klinické randomizované studie většinou dopodrobna mapují efekt léčby, a poskytují údaje o výskytu nežádoucích účinků. Jedná se však o menší soubory pacientů, kratší dobu sledování a o populaci primárně selektovanou (jsou vyloučeni vážněji nemocní pacienti či například pacienti s prodělanou hepatitidou B či C atd.). Proto jsou přínosné nové údaje přicházející z národních registrů pacientů, kde už jsou léčeni všichni pacienti, bez ohledu na přidružené komplikace a zároveň se jedná o větší počty pacientů i delší dobu sledování. Je zde i vyšší pravděpodobnost záchytu některých méně častých komplikací.

V následujícím článku bych vám chtěla ukázat, jak vypadá současná situace stran výskytu infekcí v českém registru. Čísla jsou zatím orientační, protože je potřeba sjednotit a upřesnit některé zadávané parametry, poté požádat jednotlivá centra biologické léčby o provedení kontroly v jejich dokumentaci a upřesnit vzniklé nesrovnalosti. Toto je situace, která si vyžádá ještě několik měsíců práce, ale zdá se, že bude nezbytná pro napojení se na Evropské registry.

INFEKCE A LÉČBA ANTAGONISTY TNF ALFA

Infekce a autoimunitní onemocnění

Při léčbě pacientů s autoimunitními chorobami si musíme uvědomit, že větší riziko infekce u nich vzniká již jen samotnou přítomností onemocnění. Doran a kolektiv publikoval sledování z Mayo Clinic, které prokázalo dvakrát častější výskyt infekcí u pacientů s RA než u zdravých osob (1). Zvýšení rizika infekce je pravděpodobně způsobeno jak samotným onemocněním, tak i jeho léčbou. Rizikovými faktory pro vznik infekce jsou vyšší věk, extraartikulární manifestace onemocnění, leukopenie, steroidní terapie a komorbidity (diabetes mellitus, CHOCHBP, alkoholismus a další) (2). Další studie ukázaly, že i léčba tradičními chorobu modifikujícími léky (DMARDs) je rizikovým faktorem pro vznik infekce (3, 4).

Běžné infekce a léčba antagonisty TNF alfa

Anti-TNF alfa léčba zvyšuje náchylnost k běžným infekcím (5). Data z německého registru udávají výskyt 22,6/ za 100 pacient-roků oproti 6,8 u kontrol (pacienti na standardních DMARDs) (6).

Infekci v průběhu léčby v českém registru prodělalo 20,9 % pacientů (graf 1). Vyšší výskyt běžných infekcí byl u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) oproti pacientům s ankylozující spondylitidou (AS) a pacientům s psoriatickou artritidou (PSA) (tab. 1). Z registru nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu infekcí mezi jednotlivými anti-TNF alfa preparáty (tab. 1, 2, 3, 4). Hodnocen byl infliximab, etanercept a adalimumab, ostatní anti-TNF alfa léky nemají zatím v registru dostatek dat.

Závažné infekce a léčba antagonisty TNF alfa

V otázce výskytu závažných infekcí nepanuje shoda. Údaje z jednotlivých publikací, registrů i metaanalýz přinášejí rozdílné výsledky.

Co je vlastně považováno za závažnou infekci? Nejčastěji přijímaná definice: Jedná se o infekce, které vyžadují hospitalizaci, vedou k úmrtí pacienta nebo je doporučeno intravenózní podání antibiotik (7). Již z výše uvedené definice si můžeme uvědomit, že není úplně jednoznačná. Například zvyklosti stran nutnosti hospitalizace, se mohou v jednotlivých státech mírně lišit.

Bongartz zaměřil svou metaanalýzu a systematický přehled nejen na výskyt závažných infekcí, ale i na výskyt nádorů u pacientů léčených anti-TNF alfa protilátkou. Do metaanalýzy bylo zahrnuto 9 studií, čítajících 3492 pacientů na biologické léčbě oproti 1512 pacientům na placebu. Metaanalýza prokazuje zvýšený na dávce preparátu nezávislý výskyt závažných infekcí a na dávce závislé zvýšené riziko nádorů u pacientů na anti-TNF alfa léčbě (8). Bernatskyho metaanalýza randomizovaných klinických studií s anti-TNF alfa léky, udává rovněž zvýšené riziko závažných infekcí - RR 1,37 (95% CI1,18-1,61) (9).

Naproti tomu britský registr neprokazuje zvýšení po vztažení na rizikové faktory v porovnání s pacienty užívajícími DMARDs (10). Vyšší frekvenci závažných infekcí oproti kontrolní skupině ukazuje německý registr (6). Podle informací ze švédského registru jsou závažné infekce častější jen v prvním roce léčby (11).

V českém registru se celkem vyskytlo 71 závažných infekcí mimo TBC, závažná infekce tedy postihla 2% pacientů.

Vzhledem k tomu, že v českém registru není vhodná kontrolní skupina pacientů léčených běžnými DMARDs, lze data porovnávat jen mezi jednotlivými diagnózami či porovnat výskyt mezi jednotlivými anti-TNF alfa preparáty. Výskyt závažných infekcí se mezi pacienty s RA, AS a PSA nelišil (tab. 1, 2, 3, 4). Rovněž byl srovnatelný výskyt závažných infekcí mezi anti-TNF alfa preparáty (tab. 1, 2, 3, 4), (graf 2). V porovnání s jinými registry (např. v německém) byl výskyt závažných infekcí nižší (graf 3). Toto souvisí pravděpodobně s již zmíněným neúplném vyplnění v registru ATTRA a bude třeba případná chybějící data doplnit.

Výskyt infekcí v závislosti na době od zahájení léčby antagonisty TNF alfa

Vyšší frekvence výskytu závažných infekcí, která přetrvává v prvním roce léčby, udává švédský registr (11). I z údajů z dalších registrů se zdá, že infekce jsou častější v prvních 6 měsících po zahájení léčby. Důvod častějšího výskytu infekcí na počátku není zcela jasný. Jedna z teorie udává, že pacienti náchylní k infekčnímu onemocnění onemocní časně po zahájení léčby a z obavy ze vzniku nové infekce již v léčbě dále nepokračují (11).

Na zvýšení rizika pooperační infekce u pacientů léčených anti-TNF léčbou upozorňuje ve svém článku Giles (12). Anti-TNF alfa léčba je spojena se statisticky významným nárůstem rizika pooperační infekce (OR 4,4, 95% CI 1,10–18,41). Rozdíl zůstává signifikantní po adjustaci na věk, pohlaví, trvání choroby, léčbu prednisonem, DM a RF pozitivitu. Častější výskyt infekcí u pacientů do 30 dnů po chirurgickém zákroku než u kontrolní skupiny udává britský registr (10).

Dobu do výskytu první závažné infekce mimo TBC v ATTRA registru udává tabulka 5. Po častějším výskytu závažných infekcí v prvním roce anti TNF alfa léčby dochází v českém registru k poklesu počtu závažných infekcí v druhém roce. Ve třetím roce je však výskyt závažných infekcí vyšší, dokonce je vyšší než výskyt závažných infekcí v prvním roce (graf 4). Zvýšení může být způsobeno chybou malých čísel vzhledem k nižšímu počtu pacientů ve třetím roce sledování.

Výskyt infekcí podle místa postižení

Německý registr udává zvýšený výskyt nezávažných infekcí dýchacího ústrojí oproti kontrolám (pacientům. na DMARDs). Pneumonie zde byla 2,4–4,7x častější. Dále je zde častěji pozorován výskyt infekcí kůže a podkoží nebo kloubních a kostních infekcí (10).

V českém registru se z 71 zjištěných závažných infekcí nejčastěji vyskytovaly infekce dolních cest dýchacích (22 pacientů), kůže a měkkých tkání (13 pacientů) a močového ústrojí (11 pacientů) (tab. 6). Dále následují tonzilitidy a infekce kloubů a kostí.

Liší se frekvence výskytu závažných infekcí mezi jednotlivými TNF alfa antagonisty?

Frekvence závažných infekcí se mezi anti-TNF alfa inhibitory se v britském registru neliší (6). Rovněž údaje z českého registru neprokazují statisticky významné změny ve výskytu závažných infekcí mezi anti-TNF alfa inhibitory (tab. 1, 2, 3, 4).

Etiologie infekce

V poslední době je zdůrazněno nebezpečí infekce histoplazmózou a dalšími invazivními mykotickými infekcemi (5). Infekce mohou být jak systémové, tak lokalizované. Tyto infekce nebyly v českém registru zaznamenány.

Není pochyb o tom, že je zvýšena tendence ke granulomatózním infekcím. Vedle tuberkulózy (TBC) a již jmenovaných mykotických infekcí může jít o listeriózu, kandidózu či nokardiózu a infekci netuberkulózními mykobakteriemi (7, 13). Zvýšení oproti pacientům na standardních DMARDs potvrzují údaje z britského registru. Německý registr zvýšený výskyt listeriózy, histoplasmózy a nokardiózy neudává (6). V českém registru nebyl výskyt zaznamenán.

Virové infekce

Nová observační studie z německého registru RABBIT udává, že při léčbě monoklonálními protilátkami je zvýšen výskyt infekce herpes zoster. Vyšší výskyt byl zaznamenán u pacientů léčených infliximabem a adalimumabem oproti pacientům na etanerceptu, ale hodnoty byly na hranici statistické významnosti (14). Jiné observační studie však toto riziko nepotvrzují (15).

Herpes zoster se v českém registru vyskytuje u 0,8 % pacientů (graf 1). Výskyt a incidence herpes zoster u pacientů s RA v registru ATTRA při porovnání dle preparátů se nelišil (tab. 7). Při porovnání jeho výskytu mezi diagnózami byl častější u PSA a RA než u AS. Jedná se však v případě PsA a AS o nižší počty pacientů v českém registru (tab. 8).

V průběhu anti-TNF alfa terapie je zvýšené riziko reaktivace hepatitidy B, které přetrvává ještě 10–12 měsíců po ukončení léčby (16). Před zahájeným testováním pacientů indikovaných k léčbě anti-TNF alfa preparáty na hepatitidu B byly popsány případy se závažným až fulminantním průběhem po reaktivaci infekce. Před nasazením anti-TNF alfa léčby je tedy nezbytný screening hepatitidy B.

Rozdílná je situace u hepatitidy C. Retrospektivní studie potvrdily, že anti-TNF alfa léčba neměla vliv na úroveň virémie u chronické HCV infekce (17). Etanercept byl ve studii u pacientů s hepatitidou C podáván v kombinaci s virostatiky a pravděpodobně může zlepšit naději na zastavení replikace viru hepatitidy C. Přesto je doporučeno i testování na hepatitidu C (16).

ZÁVĚR

Jaký závěr si vzít z výše uvedených údajů? Závažné infekce rozhodně nesmíme podcenit. Je vždy nutné udělat podrobné vyšetření a vyloučit infekci před nasazením léčby i znovu vyhodnocovat stav pacienta při průběžných kontrolách. Nepodávat anti-TNF alfa inhibitory u pacientů s prokázanou infekcí včetně oportunních infekcí, systémových mykotických infekcí či listerióze. Potvrzené infekce je nutné důsledně léčit a s opětovným nasazením biologické léčby u pacientů vyčkat až do jejich úplného vyléčení. Zvýšenou pozornost musíme věnovat období po zahájení léčby a nezapomínat na rizikové lokalizace (měkké tkáně, kůži, klouby, DCD, močový trakt). Zvýšenou pozornost bychom měli věnovat rizikovým skupinám (např. starším pacientům a pacientům užívajícím kortikosteroidy).

Nicméně i pokud přijmeme horší z variant, že závažné infekce jsou zvýšené, jedná se o zvýšení mírné a pravděpodobně akceptovatelné, vzhledem ke zlepšení, které biologická léčba přináší. Národní registry přinášejí důležité výsledky sloužící k vyhodnocení nežádoucích účinků léčby. V českém registru je počet zaznamenaných infekcí nižší než udávají jiné registry. Tato diskrepance může být způsobena nedostatečným hlášením komplikací léčby a je důvodem ke kontrole zadávaných paramentů a k jejich doplnění.

Tato práce vznikla za podpory výzkumných záměrů MZ ČR 00023728.

MUDr. Olga Šléglová
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2
e-mail:sleg@revma.cz