Biologická léčba revmatoidní artritidy a riziko nádorových onemocnění

Souhrn

Dosud neznáme jednoznačnou odpověď na otázku zda léčba antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa zvyšuje riziko vzniku, progrese či reaktivace nádorových onemocnění. V textu jsou představeny teoretické předpoklady možného vlivu blokády TNF na kancerogenezi a dále je podán přehled dostupných publikovaných údajů o riziku maligních onemocnění u nemocných, kteří jsou léčeni antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru.

Klíčová slova:
biologická léčba, nádorová onemocnění

Zvyšuje léčba antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa riziko vzniku, progrese či reaktivace nádorových onemocnění? Tato otázka je opakovaně nastolována a zkoumána od zavedení prvních anti-TNF léků do léčby revmatoidní artritidy (RA) v 90. letech minulého století. Přestože na ni zatím nelze dát jednoznačnou odpověď, pokusíme se zde shrnout dostupná fakta z randomizovaných i observačních studií i teoretické předpoklady možného vlivu blokády TNF na kancerogenezi.

Možné spojitosti mezi TNF a kancerogenezí

Z historického hlediska je třeba připomenout, že TNF získal svůj název právě pro svou schopnost způsobit hemoragickou nekrózu některých tumorů. Na počátku 20. století pozoroval Wiliam Cooley, americký chirurg a pionýr protinádorové bioterapie, rozpad pokročilých nádorů u některých svých pacientů léčených jím připraveným bakteriálním filtrátem (1). Tento jev, jak bylo později prokázáno, je do značné míry způsoben uvolněním TNF z makrofágů po jejich stimulaci endotoxinem obsaženým v Cooleyově lektvaru (2). Vysokodávkovaný TNF (na rozdíl od TNF v nízké hladině, který podporuje tumorovou angiogenezu) zvyšuje permeabilitu či přímo způsobuje destrukci endotelu nově vytvořených cév v nádoru, čímž redukuje jeho cévní zásobení a potencuje průnik cytostatik do nádorové tkáně (3). TNF také patrně přispívá k aktivaci dalších mechanismů protinádorové imunity a podporuje pro-apoptotický efekt některých cytostatik (4). Pokusy léčit nádorová onemocnění systémovým podáním TNF však byly limitovány jeho vysokou toxicitou při systémovém podání, nicméně v lokoregionálním podání je TNF v kombinaci s některými cytostatiky schválen Evropskou lékovou agenturou (EMEA) pro léčbu končetinu ohrožujících sarkomů měkkých tkání. V 80. letech 20. století byl však také prokázán významný podíl TNF na kachektizaci pacientů s nádorovým onemocněním (5) a TNF je považován za hlavní mediátor syndomu nádorové kachexie-anorexie (CACS). V experimentech podporoval nízkodávkovaný TNF růst některých nádorových linií a urychloval proces metastazování tumoru (6). Studie u pacientů se solidními i hematologickými nádory prokázaly asociaci mezi vysokými hladinami TNF a nepříznivým průběhem onemocnění (7, 8). Proběhlo dokonce i několik klinických studií (fáze II) testující účinnost anti-TNF léků u pacientů s hematologickými malignitami i solidními tumory, ale bez zjištění jejich přesvědčivého pozitivního efektu (9, 10). TNF je pleiotropní cytokin a definovat jeho roli v prevenci či vzniku a progresi nádorových onemocnění je obtížné. Dosavadní výzkum naznačuje, že zatímco vysokodávkovaný jednorázově podaný TNF může vést k regresi tumorů, chronicky endogenně tvořený TNF v nízké dávce může být naopak asociován s nádorovou progresí (4).

Obecné riziko nádorových onemocnění u pacientů s revmatoidní artritidou

Při posuzování vlivu anti-TNF léčby na vznik rakoviny je třeba si uvědomit, jaký mají rizikový profil pacienti s revmatoidní artritidou (tedy i anti-TNF naivní) ve srovnání s ostatní populací. Řada studií prokázala, že zatímco celkové riziko vzniku rakoviny není u pacientů s RA dramaticky odlišné od ostatní populace, výskyt jednotlivých druhů nádorových onemocnění se liší velmi podstatně. Podle nedávné metaanalýzy 21 epidemiologických studií zabývajících se touto problematikou (11) je relativní riziko (vyjádřené jako poměr standardizované incidence - standardized incidence ratio, SIR) vzniku jakékoliv rakoviny u RA jen velmi mírně zvýšené (SIR 1,05), riziko lymfomu u RA je však zhruba dvojnásobné (SIR 2,08), výrazně zvýšené je též pro rakovinu plic (SIR 1,63) a naopak snížené pro karcinom prsu (SIR 0,84) a kolorektální karcinom (SIR 0,77). U RA bylo také konzistentně hlášeno zvýšené riziko nemelanomové rakoviny kůže (12). Na dysproporčně zvýšeném výskytu některých tumorů se může podílet kromě rozdílné genetické predispozice, kouření, či imunosupresivní terapie také faktor samotné chronické zánětlivé aktivity – zdá se, že některé lymfomy jsou asociovány s nejzávažněji probíhající revmatickou artritidou (13, 14). To je nutno brát v úvahu při posuzování efektu anti-TNF terapie v observačních studiích, protože právě pacienti s vysokou aktivitou RA jsou indikovaní k biologické léčbě. Snížené riziko kolorektálního karcinomu může být vysvětlitelné protektivním účinkem nesteroidních antirevmatik.

Data z randomizovaných klinických studií

Metaanalýzy randomizovaných klinických studií stran rizika vzniku incidentních malignit byly nejprve provedeny separátně pro anti-TNF protilátky (infliximab a adalimumab) a pro solubilní receptor pro TNF (etanercept). Metaanalýza 9 studií s infliximabem a adalimumabem (15), kde bylo srovnáno 3493 pacientů na antiTNF léčbě s 1512 pacienty na placebu, došla k závěru, že riziko vzniku malignity bylo u pacientů randomizovaných k anti-TNF léčbě signifikantně zvýšené (pooled odds ratio 3,3). Podstatnou část tohoto zvýšeného rizika bylo možné přičíst na vrub pacientům léčeným vyššími dávkami zmíněných anti- TNF léků, zatímco u pacientů na běžných nízkých dávkách toto riziko signifikantně zvýšené nebylo. Toto riziko bylo později po započítání zveřejněných dat z další studie při použití stejné metodiky sníženo na 2,02 (95% CI 0,95–4,29). V metaanalýze 9 studií s etanerceptem (2244 pacientů bylo léčeno etanerceptem a 1072 kontrolní léčbou) bylo riziko malignity také zvýšené (hazard ratio 1,84), ale tento výsledek nebyl statisticky signifikantní (16). Poslední, dosud největší publikovaná metaanalýza 18 randomizovaných studií s infliximabem, adalimumabem a etanerceptem (8808 pacientů s RA) však zvýšený výskyt jednotlivých nádorových onemocnění pacientů léčených standardními dávkami antagonistů TNF neprokázala Odds Ratio (OR) 1,31; 95% CI 0,69–2,48 pro nádory nepostihující kůži + melanomy a OR 1,27; 95%CI 0,67–2,42 pro kožní nemelanomovou rakovinu) (17). I v této studii však pacienti léčení anti-TNF léky v dávkách vyšších než je běžné měli relativně (avšak statisticky nevýznamně) zvýšené riziko výskytu rakoviny ve srovnání s kontrolními pacienty či pacienty na dávkách nízkých.

Data z observačních studií a klinických registrů

Wolfe et al. (18) studoval kohortu 13 000 pacientů s revmatoidní artitidou a logistickou regresí analyzoval riziko vzniku malignity asociované s biologickou léčbou. Zaznamenal pouze zvýšené riziko nonmelanomové rakoviny kůže (OR 1,5 (95% CI 1,2–1,8)) a možné zvýšené riziko melanomu (OR 2,3 (95% CI 0,9–5,4), P = 0,070). Průměrná doba expozice biologické léčbě byla 3 roky. Celkové OR pro všechny malignity však bylo 1,0 (95% CI 0,8–1,3) pro pacienty léčené biologiky.

Askling et al. (19) porovnával riziko rakoviny u kohorty 6366 pacientů léčených biologickou léčbou s několika kontrolními skupinami léčenými syntetickými chorobu modifikujícími léky (DMARD) a také nezjistil zvýšené celkové riziko malignit (relativní riziko 1,00 (95% CI 0,86–1,15) u pacientů léčených anti-TNF léky vs. pacienti naivní k BL). Riziko vzniku nádorového onemocnění také nerostlo s délkou expozice biologické léčbě.

Strangfeldová et al. (20) analyzovala incidentní a rekurentní malignity u 5120 pacientů sledovaných v rámci německého registru biologické léčby (RABBIT) a pozorovala nevýznamně nižší riziko vzniku incidentní malignity u pacientů na anti-TNF léčbě ve srovnání s pacienty léčenými konvenčními DMARD (adjusted HR = 0,70; 95% CI: 0,44 to 1,12, P = 0,13), zatímco riziko rekurentní malignity bylo nesignifikantně zvýšené u pacientů léčených anti-TNF (incidence rate ratio anti-TNFα agents vs. DMARDs: 1,4 (95% CI: 0,5 to 5,5) P = 0,63).

Závěr

Ačkoliv první metaanalýzy randomizovaných studií nasvědčovaly možnému zvýšenému riziku nádorových onemocnění u pacientů s RA léčených biologickou léčbou, data z několika rozsáhlých databází a registrů biologické léčby zvýšené úhrnné riziko malignit v horizontu několikaleté léčby biologiky zatím nepotvrzují. Právě vzhledem k omezené délce sledování těchto pacientů je však třeba předběžné opatrnosti a považovat tuto otázku zatím za nerozhodnutou.

Tato práce byla podpořena: výzkumný záměr MZO 00023728

MUDr. Jakub Závada
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2