Súčasný prístup k anémii u pacientov s nešpecifickými črevnými zápalmi

Súhrn

Nešpecifické črevné zápaly (IBD) – Crohnova choroba a ulcerózna kolitída – sa spájajú s početnými extraintestinálnymi komplikáciami, vrátane anémie. Málokrvnosť je častým klinickým a laboratórnym nálezom u týchto pacientov, keďže postihuje v priemere asi 1/3 z nich. Za jej najčastejšiu príčinu možno označiť deficit železa a prítomnosť chronického zápalu. Nedostatok železa sa vyvíja nielen ako dôsledok chronických alebo akútnych strát krvi, ale aj nechutenstva s insuficientným príjmom železa v strave, ako aj malabsorbcie železa pri Crohnovej chorobe. Druhou najčastejšou príčinou anemizácie IBD pacientov je chronický zápal, ktorý okrem iných mechanizmov znižuje i kapacitu vstrebávania železa. Málokrvnosť má významný negatívny vplyv na kvalitu života. Deplécia zásob železa sa vyvíja ešte pred klinickou manifestáciou anémie, a preto je dôležité, aby boli IBD pacienti screenovaní na deficienciu železa pri pravidelných kontrolách aktivity ochorenia. Intervaly tohto sledovania by mali byť najmenej jednoročné, a to i v tých prípadoch, keď je IBD pacient v klinickej a laboratórnej remisii svojho ochorenia. Perorálne (p.o.) podávané železo je tradične prvolíniovou terapiou anémie z nedostatku tohto prvku, pričom sa oceňuje jeho ľahká dostupnosť a nízke finančné náklady. Avšak práve u IBD pacientov je p.o. forma podávania železa často suboptimálne tolerovaná pre dyspepsiu, bolesti brucha a hnačky. Okrem toho je známe, že p.o. železo môže zhoršiť priebeh IBD. Kvôli týmto dôvodom sa odporúča podávať železo v intravenóznej (i.v.) forme, ktorá je nielen účinnejšia, ale i lepšie znášaná IBD pacientmi. I.v. železo môže byť bezpečne kombinované s inými formami i.v. liečby IBD, napr. s biologikami. Erytropoetín je efektívny v prípadoch liečby anémie pri chronických zápaloch a odporúča sa u tých IBD pacientov, ktorí vykazujú laboratórne príznaky tohto typu málokrvnosti, ďalej pri poklese hemoglobínu (Hb) pod 10,0 g/dl alebo keď neodpovedajú na i.v. terapiu železom do 4 týždňov. Pokiaľ ide o transfúzie erytrocytovej masy, tieto by nikdy nemali nahrádzať liečbu železom, s výnimkou náhrady strát pri akútnom krvácaní.

Kľúčové slová:
anémia – sérové železo – chronické zápaly – sérový transferín – sérový feritín – nešpecifické črevné zápaly

Anémia je najčastejšou extraintestinálnou manifestáciou IBD so závažnými dôsledkami na kvalitu života. Diagnostika a liečba anémie je v súčasnosti jednou z najväčších výziev na poli klinickej praxe IBD. Prevalencia anémie pri IBD kolíše od 15–75 % v závislosti od definície a charakteristiky vyšetrovaných súborov pacientov. Okrem zníženia kvality života je dôležitý aj ekonomický dopad anémie pri IBD, pretože vedie k obmedzeniu práceschopnosti a často spôsobuje predľženie hospitalizácie.

Klinické príznaky

Anémia sa klinicky prejavuje únavou, slabosťou, ospanlivosťou, bolesťami hlavy, závratmi, hučaním a šušťaním v ušiach, mihaním pred očami, dušnosťou, tachykardiou, zníženou svalovou funkciou a poškodením poznávacích funkcií. Závažnosť ťažkostí závisí od stupňa anémie, od rýchlosti vývoja anémie a od veku pacienta. Keď sa anémia vyvíja nenápadne, pomaly, organizmus sa prispôsobuje menšej dodávke kyslíka, takže príznaky anémie nie sú primerané nízkej hodnote hemoglobínu. Naopak, pri náhlej strate krvi nastanú vážne prejavy anémie predovšetkým v súvislosti so zmenšením celkového objemu cirkulujúcej krvi. Tieto však po doplnení volúmenu krvi plazmou alebo náhradnými roztokmi rýchlo vymiznú. Pri postupnej strate krvi sa prejavia príznaky z nedostatku kyslíka až po strate 50 % krvného farbiva. Najmä u starších osôb sa aj ľahká anémia prejaví únavnosťou a už pri menšej námahe môžu nastať anginózne bolesti. Vek pacienta ovplyvní aj povahu príznakov – kar­diálne a mozgové príznaky sú častejšie vo vyššom veku, keď sú už vyvinuté degeneratívne zmeny na kardiovaskulárnom systéme.

Najnápadnejším a najcharakteristickejším objektívnym príznakom málokrvnosti je bledosť kože, spojoviek, slizníc a nechtových lôžok. Zrýchlený prúd krvi cez aortálne a pulmonálne ústia spôsobuje jemný systolický šelest bez propagácie. Ťažká anémia môže spôsobiť aj dilatáciu srdca. Hypoxia myokardu môže viesť až k zlyhaniu srdca. Hyperkinetická cirkulácia sa pri ťažkej anémii prejaví jednak náplňou jugulárnych žíl, jednak znakmi periférnej dilatácie s teplou začervenanou kožou. Ťažká anémia môže poškodzovať aj funkciu obličiek, čo sa môže prejaviť proteinúriou a poruchou koncentračnej schopnosti obličiek [1].

Klasifikácia anémií pri IBD

Hlavnými typmi anémie pri IBD sú anémia z nedostatku železa a anémia pri chronickom zápale, resp. pri chronických chorobách. Málokrvnosť z nedostatku železa, ktorá je najčastejšia, rezultuje zo zníženého vychytávania železa z enterocytov, ako aj z chronických strát krvi z tráviacej trubice. Na druhej strane zápal mediovaný cyto­kínmi vedie k zníženiu hladiny železa v cirkulácii, a tým aj k zníženiu dostupnosti železa pre enterocyty. K multi­faktorialite tohto druhu anémie prispievajú aj ľahké skrátenie prežívania erytro­cytov a relatívne zníženie tvorby erytro­poetínu. Z ďalších faktorov vedúcich k anémii pri IBD neslobodno zabudnúť na deficit vitamínu B12, kyseliny listovej, liekmi indukovanú hemolýzu, myelodyspláziu až apláziu a hemoglobínopatie. Tieto faktory sa síce podieľajú na vzniku anémie v menšej miere, ale ich prehliadnutie by mohlo viesť k omeškanému nasadeniu adekvátnej terapie málokrvnosti.

Obsah železa v ľudskom organizme

Ľudský organizmus obsahuje za normálnych okolností 3–4 g železa, čo zodpovedá 40–50 mg železa/kg hmotnosti. Dá sa vypočítať, že za jednu sekundu sa produkuje a súčasne hynie 3 mi­lióny erytrocytov, teda za 24 hodín sa syntetituje aj katabolizuje 6,3 g hemo­globínu, čo odpovedá 21 mg železa. Asi 60 % železa cirkuluje v erytro­cytoch a ďalších 6–7 mg/kg v podobe myoglobínu, hému a nehémových enzýmov. Transportné železo naviazané na transportný proteín transferín tvorí iba 0,2 % celkového obsahu železa v organizme. Každá molekula transferínu viaže dva atómy trojmocného železa. Zvyšných 15–30 % celkového železa je uskladnených v zásobnej forme najmä ako feritín v cytoplazme a hemo­siderín v lyzozómoch. Hlavným skladovým priestorom feritínu je pečeň, slezina a kostrové svalstvo. Sérový feritín je reaktant akútnej fázy, a teda jeho hladinu zvyšujú akútne i chronické zápaly, vrátane IBD. Jeden mikrogram/l zodpovedá 8–10 mg zásobného železa.

Diagnostika anémie u IBD pacientov

Prečo často nesprávne stanovujeme deficit železa u IBD pacientov?

Koncentrácia sérového železa odráža rovnováhu pohybu železa do plazmatického poolu a od neho. Železo sa v tomto priestore mení veľmi rýchlo a jeho sérová hladina kolíše v závislosti od cirkadiánneho rytmu, absorpcie železa a jeho obratu vo veľkých kompartmentoch. Stanovenie sérovej koncentrácie železa môže narážať aj na laboratórne chyby (sklo, kontaminácia železom, precipitácia plazmatických bielkovín). Vyšetrenie sérovej koncentrácie železa sa preto neodporúča ako ukazovateľ anémie z nedostatku železa u IBD pacientov. Nesprávna diagnostika tohto typu anémie môže viesť k nesprávnej liečbe.

Ktoré vyšetrenia by sa mali používať v správnej diagnóze anémie u IBD pacientov?

Hladina feritínu nižšia ako 28 nanogramov/ml sa ukázala ako dostatočne senzitívny (93,8 %) a špecifický (90 %) indikátor nedostatku železa u anemických pacientov s IBD. Podľa platných diagnostických a liečebných kritérií anémie pri IBD je sérový feritín zaradený medzi screeningové parametre anémie s odporúčaním jeho sledovania v 6–12-mesačných intervaloch u pa­cientov v remisii alebo v ľahkom štádiu IBD, resp. každé tri mesiace u pacientov so strednou alebo vysokou aktivitou ochorenia. Feritín spolu s krvným obrazom a CRP patrí do škály pravidelných vyšetrení IBD pacientov, ku ktorým sa ráta aj hladina rozpustných transferínových receptorov (sTfR). Vysoká hladina sTfR a nízka hladina feritínu spoľahlivo signalizujú deficit železa. Hladina sTfR sa u zdravého jedinca pohybuje medzi 4–6 mg/l, pričom rôzne komerčné sety uvádzajú variantné normálne hodnoty a zatiaľ chýba medzinárodne platná norma. Práva chýbajúca štandardizácia tohto testu a jeho ťažšia dostupnosť pre klinickú prax (vysoká cena) predstavujú prekážku jeho širšieho a častejšieho používania.

Spoľahlivým a najmä dostupnejším parametrom v diagnostike deplécie železa u pacientov s IBD je saturácia transferínu (Tsat). Tsat menej ako 16 % je signálom znížených zásob železa v organizme. Hladina Tsat medzi 16 a 50 % značí primerané zásoby železa a zvýšenie Tsat nad 50 % upozorňuje na potenciálne preplnenie zásob železa.

Feritín pod 30 µg/l v kombinácii s nízkou hladinou Tsat pod 16 % je ďalším ustanoveným a odporúčaným indexom deficitu železa aj pre pacientov bez prítomnosti zápalovej aktivity.

Sérový feritín nad 100 µg/l a súčasne Tsat pod 16 % sú kritériom prítomnosti chronického zápalu.

Ak sa hladina sérového feritínu pohybuje medzi 30 a 100 µg/l, je pravdepodobná skutočná kombinácia anémie z nedostatku železa s málokrvnosťou pri chronických zápaloch (tab. 1).

Pri stanovení zásob železa v organizme vo vzťahu k aktivite zápalu opäť pomáha vzájomné porovnanie týchto dvoch parametrov:

• hladina sérového feritínu pod 30 µg/l pri Tsat pod 16 % hovorí o deplécii železa u pacientov v pokojovom štádiu IBD
• hodnota sérového feritínu pod 100 µg/l pri Tsat pod 16 % znamená depléciu zásob železa u pacientov s aktívnym zápalom
• adekvátne zásoby železa signalizuje sérový feritín nad 100 µg/l a Tsat medzi 16 a 50 %

O potenciálne zvýšených zásobách železa vypovedá sérový feritín nad 800 µg/l pri Tsat viac ako 50 % (tab. 2) [2,3].

Z ďalších sledovaných parametrov možno uviesť sérový transferín, ktorý sprostredkuje výmenu železa medzi tkanivami. Pri normálnom metabolizme železa je transferín saturovaný do 1/3 svojej kapacity. Pomer transferínu a celkovej väzobnej kapacity železa je presnejším ukazovateľom zásob železa než samotná hladina sérového železa, ale menej citlivým než hladina sérového feritínu.

Regulátory metabolizmu železa hepcidín a prohepcidín majú síce úlohu pri vývoji IBD anémie, ale stanovenie ich hladín sa nehodí na diferenciálnu diagnostiku anémie z nedostatku železa od anémie pri chronických zápaloch. Loitsch et al predpokladajú, že nedostatočná absorpcia železa u IBD pa­cientov je podmienená zvýšeným výdajom hepcidínu pečeňou. Túto hypotézu testovali na menšom súbore 64 jedincov, z ktorých bolo 47 pacientov s IBD. U pacientov s aktívnou IBD potvrdili znížené vstrebávanie železa (na rozdiel od pacientov s inaktívnou IBD), čo korelovalo s vysokými hladinami hepcidínu u pacientov s Crohnovou chorobou a s hladinami feritínu a CRP u pacientov s Crohnovou chorobou, ako aj u pacientov s ulceróznou kolitídou [4].

Distribúcia červených krviniek podľa niektorých štúdií [5] signifikantne stúpa (nad 14) pri anémii z nedostatku železa u IBD pacientov, ale nekoreluje s aktivitou zápalu. Rovnako aj ďalšie sledované parametre erytrocytov (percento hypochrómnych erytro­cytov, zinkový protoporfyrín), ako aj retikulocytov (stredný objem, koncentrácia hemo­globínu, frakcia nezrelých retikulo­cytov, faktor veľkosti červených krviniek, distribúcia retikulocytov) v diferenciálnej diagnostike IBD anémie narážajú buď na nedostatok štúdií, alebo na ich nepresvedčivé závery [6–9].

Z uvedeného jednoznačne vyplýva, že k hodnoteniu typu anémie v korelácii s aktivitou IBD postačuje stanovenie hladín sérového feritínu a saturácie transferínu. Oba parametre patria podľa odporúčaní Medzinárodného konsenzu o diagnostike a liečbe anémie u IBD pacientov medzi pravidelne sledované parametre, ktoré by sa spolu s CRP mali vyšetrovať:

• a) každé tri mesiace u pacientov v aktívnom štádiu IBD
• b) každých 6–12 mesiacov u pacientov v štádiu remisie [2]

Liečba

Ako liečime anémiu z nedostatku železa u pacientov s IBD?

344 gastroenterológov z 9 európskych krajín (Nemecko, Švédsko, Taliansko, Rakúsko, Švajčiarsko, Francúzsko, Španielsko, Nizozemsko a V. Británia) sia­hlo do svojich databáz IBD pacientov a v dotazníkoch odpovedali na otázky ohľadom diagnostiky a liečby anémie u týchto pacientov za posledných 6 mesiacov [10]. Celkovo bolo takto vyhodnotených 1 404 IBD pa­cientov s mediánom Hb 9,7 g/dl, feritínu 13,0 ug/l a Tsat 15,0 %. Anémia ľahkého alebo stredného stupňa bola zistená u 56 % IBD pacientov, anémiu ťažkého stupňa malo 15 % pacientov. 76 % pacientov malo zistenú deficienciu železa s hladinou feritínu do 30 ug/l a 61 % pa­cientov malo Tsat pod 20 %, čo signalizovalo nedostatok železa dostupného pre efektívnu erytropoézu.

V súlade so známou všeobecne vysokou incidenciou deplécie železa u IBD pacientov bolo železo podávané takmer všetkým pacientom (92 % pacientov). Železo ako monoterapiu dostalo 76 % pacientov, ďalších 17 % bolo liečených transfúziami erytrocytovej masy a 13 % erytropoézu stimulujúcimi agensami. Železo bolo aplikované v i.v. forme len u 29 % pacientov – naj­menej vo V. Británii, v Taliansku (16 %) a v Španielsku (17 %), najčastejšie vo Švédsku (72 %) a vo Švajčiarsku (52 %). Všetci ostatní pacienti, ktorí boli liečení železom, dostali účinnú látku v p.o. forme. Napriek široko odporúčanému podávaniu i.v. železa u IBD pacientov s anémiou, väčšina týchto pacientov dostáva v súčasnosti železo v p.o. forme. Možno sa domnievať, že ak by boli do tejto štúdie zaradení aj slovenskí IBD pacienti, dosiahnuté výsledky by boli podobné priemerným číslam zisteným v spomínaných 9 krajinách. Autori tejto nesporne zaujímavej štúdie na záver konštatujú, že pokroky v manažmente anémie u IBD pacientov podporené medicínou dôkazov treba naďalej a intenzívnejšie šíriť medzi odbornou verejnosťou.

Ako by sme mali správne liečiť anémiu u pacientov s IBD?

Medzinárodne platné odporúčanie liečby anémie z nedostatku železa pri IBD sa prikláňa k aplikácii intra­venózneho železa, ktoré je v tejto forme efektívnejšie než železo v per­orálnej forme. I.v. železo možno bezpečne kombinovať s inou i.v. terapiou IBD (napr. aj s biologickou liečbou). P.o. forma železa je oceňovaná pre jednoduchosť podávania, dostupnosť a nízku cenu. Avšak najmä internisti a gastro­enterológovia dobre poznajú nežiaduce účinky p.o. železa v podobe dyspepsie, bolestí žalúdka a hnačiek, ako aj hroziacej možnosti zhoršenia priebehu IBD.

Pokiaľ ide o i.v. podávanie železa, vo väčšine štúdií sa pri liečbe anémie u IBD pacientov podávalo i.v. železo naviazané na sacharózu, kedy bola táto forma účinná u 50–91 % pacientov [11]. Nevýhodou tejto aplikačnej formy je potreba podávania väčšieho množstva dávok á 200 mg, keďže deficit železa presahuje u väčšiny IBD pacientov 1 000 mg. Z tohto hľadiska sa javí výhodnejšie podávanie i.v. železa naviazaného na karboximaltózu, ktoré sa aplikuje v jednej 1 000mg dávke počas 15 minút.

Štúdia FERGIcor porovnávala účinnosť a bezpečnosť fixnej dávky karboximaltózy železa s individualizovanou dávkou sacharózy železa u anemických pacientov s IBD. Do štúdie bolo zaradených 485 IBD pacientov s anémiou z nedostatku železa, ktorí mali hladinu feritínu menej ako 100 µg/l a hemoglobínu 7–12 g/dl (ženy), resp. 7–13 g/dl (muži). Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín, z ktorých prvá dostala maximálne tri infúzie karboximaltózy železa v dávke 500 alebo 1 000 mg. Pacienti v druhej skupine dostali najviac infúzií, každú s 200 mg sacharózy železa. Vzostup hemoglobínu zaznamenalo viac pacientov z prvej skupiny (65,8 %) než z druhej skupiny (53,6 %; p = 0,004). Normalizácia hladiny hemoglobínu bola zaznamenaná u 72,8 % pacientov z prvého ramena štúdie v porovnaní so 61,8 % pacientov z druhého ramena štúdie (p = 0,015).

Oba spôsoby terapie anémie boli rovnako dobre tolerované. Nežiaduce účinky sa vyskytovali zriedkavo (13,9 vs 11,3 %; p = 0,413). Závažným nežiaducim účinkom bola pľúcna embolizácia u jedného pacienta z prvej skupiny. Nežiaduce účinky boli dôvodom na prerušenie liečby u 2,9 % pacientov z prvej skupiny a u 0,8 % pacientov z druhej skupiny (p = 0,176). Najčastejšie sa vyskytovala zvýšená hladina feritínu, hypo­fosfatémia, rash a bolesti hlavy.

Ekonomická kalkulácia v USD ukázala, že cena jednej dávky karboximaltózy železa bola síce 4-krát vyššia ako cena jednej dávky sacharózy železa, ale celkové náklady počas 12-týžňového trvania štúdie boli o 238,18 USD nižšie v skupine pacientov, ktorá dostávala železo naviazané na ­karboximaltózu [12].

Ďalšie erytropoetiká sa podávajú v liečbe IBD anémie zriedkavejšie, keďže 70–80 % pacientov priaznivo reaguje na i.v. železo. Náhrada vitamínu B12 a kyseliny listovej sa zahajuje po zistení ich nízkych sérových koncentrácií. Pri anémii z chronického zápalu alebo kombinovanej anémii (deficit železa + chronický zápal) je v niektorých prípadoch indikované aj podávanie erytropoetínu, a to najmä v tých prípadoch, ak je hladina hemoglobínu menej ako 10 g/dl, resp. ak anémia priaznivo neodpovedá na liečbu i.v. železom do 4 týždňov tejto liečby.

Z uvedeného priamo vyplýva aj potreba pravidelného sledovania primeranej odpovede organizmu na liečbu železom. Stúpnutie hladiny hemoglobínu o 2 g/dl možno dosiahnuť prostredníctvom podáva i.v. železa už o 2–4 týždne, čo sa považuje za adekvátnu odpoveď. Keď sa ani štyri týždne po i.v. aplikácii železa nedarí zaznamenať pozitívnu reakciu v zmysle nárastu hladiny hemoglobínu, je potrebné zvážiť pridanie ďalšieho hematinika alebo prehodnotiť príčinu anémie.

Väčšina IBD pacientov trpí anémiou z chronických strát krvi (a teda aj železa), pri ktorých je podávanie transfúzií erytrocytovej masy nevhodné. Ak sa však ošetrujúci lekár predsa rozhodne pre tento krok, mal by tak urobiť až po určení závažnosti krvácania, vyhodnotení hemodynamického stavu, hladiny hemoglobínu, s prihliadnutím na vek a sprievodné ochorenia. Pri väčších stratách krvi sa manažment liečby sústreďuje predovšetkým na lokalizáciu zdroja krvácania a na hemostázu, ako aj na objemovú náhradu, ktorou nemusí byť v každom prípade erytrocytová masa. Krvné transfúzie sa nemajú používať ako substitúcia železa. A navyše, ak IBD pacient spľňa podmienky aplikácie transfúzie erytrocytovej masy pri anémii z nedostatku železa, malo by byť súčasne zahájené podávanie i.v. železa [2].

Závery

Hladina sérového železa je nedostatočným a nepresným markerom anémie z nedostatku železa. Z tohto hľadiska hrá centrálnu úlohu hladina sérového feritínu. Úspešne sa používa spolu s ďalšími markermi, najmä so saturáciou transferínu, na identifikáciu pacientov s anémiou, ktorí budú profitovať z kombinovanej liečby železom a erytropoetínom.

Medzinárodne platné odporúčanie liečby anémie z nedostatku železa pri IBD sa prikláňa k aplikácii intra­venózneho železa, ktoré je v tejto forme účinnejšie, lepšie tolerované a zlepšuje kvalitu života pacientov s IBD. Až 70–80 % anemických pacientov priaznivo odpovedá na túto liečbu do jedného mesiaca. Erytropoetín je efektívny v liečbe anémie z chronického zápalu. S náhradou vitamínu B12 a kyseliny listovej treba začať po zistení ich nízkej sérovej koncentrácie. Transfúzie erytrocytovej masy nemajú nahrádzať liečbu železom.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 12. 2. 2012

Přijato: 26. 2. 2012

doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZU

Gastroenterologická klinika SZU a UNB

UN sv. Cyrila a Metoda

Antolská 11, 851 07 Bratislava

batovsky@pe.unb.sk