Remsima™ – první biosimilární infliximab

Korejská firma Celltrion před časem vyvinula první biosimilární monoklonální protilátku zaměřenou proti TNFα označenou pracovním názvem CT-P13. V České republice je přípravek distri­buován společností Egis pod označením Remsima™ a společností Hospira s názvem Inflectra^®. Firma Celltrion disponuje jednou z největších kapacit savčích buněčných kultur na světě a na vývoji a výrobě monoklonálních protilátek spolupracuje i s firmou Sanofi-Aventis a vyrábí pro firmu BMS abatacept. Je až neuvěřitelné, jak široké portfolio má v této oblasti, protože pracuje na vývoji dalších osmi biosimilárních přípravků zahrnujících mimo jiné také adalimumab, etanercept a další léčiva využívaná v onkohematologii, revmatologii a také v onkologii. Vedle toho firma vyvíjí i vlastní originální produkty určené především pro onkologické pacienty. Určité rozpaky při zavádění biosimilárního infliximabu na evropském trhu, které jsou patrné ze stanovisek některých odborných skupin (ECCO), jsou pochopitelné a odůvodnitelné především tím, že jde vůbec o první monoklonální biosimilární protilátku a kritéria pro zhodnocení a posouzení bioekvivalence s originálním produktem musela být nejprve na úrovni Evropské agentury pro kontrolu léčiv (EMA) vytvořena. Vzhledem k rozdílnosti patentové ochrany originálního infliximabu v jednotlivých zemích Evropské unie byla zatím první biosimilární monoklonální protilátka povolena pouze v některých zemích, jako je Česká republika, Polsko, Maďarsko, Slovensko, Rumunsko, Bulharsko, Litva, Lotyšsko, Norsko, Portugalsko, Finsko a Irsko. Biosimilární infliximab ­CT-P13 je léčivo podle biologických a chemických kritérií velmi podobné (biosimilar) originálnímu infliximabu, avšak nejde o totožnou látku, a proto se nejedná o generikum. ­CT-P13 je produkován geneticky modifikovanými buněčnými liniemi vaječníků čínského křečka a má identickou sekvenci aminokyselin (primární struktura imunoglobulinu). V řadě preklinických testů bylo potvrzeno, že CT-P13 má srovnatelnou afinitu k monomerní i trimerní podobě lidského TNFα, velmi podobné nebo shodné vlastnosti farmakokinetické a farmakodynamické. S originálním přípravkem je srovnatelná také nepřítomností afinity k lidskému TNFβ, nepřítomností cytotoxicty a apoptotických účinků.

Podle doporučení EMA pro hodnocení biosimilárních přípavků byla provedena studie PLANETAS (Programme Evaluating the Autoimmnune ­Disease Investigational Drug CT-P13 in Ankylosing Spondylitis Patients). I když byla studie označena jako hodnocení I. fáze, zcela se od studií I. fáze, tak jak je známe u originálních léčiv, odlišuje. Jednalo se o komplexní studii, která monitoruje nejen farmakokinetiku léčiv, ale také posuzuje efektivitu a vedlejší účinky u biosimilární látky v porovnání s originálním přípravkem. V této randomizované, dvojitě slepé, multicentrické a mezinárodní studii byla srovnána řada parametrů ve dvou skupinách pacientů léčených CT-P13 (n = 123) a originálním infliximabem (n = 125). Indukční režim byl standardní v 0., 2. a 6. týdnu, následovaný udržovací fází s podáváním infuze v dávce 5 mg/kg každých 8 týdnů, a to až do 30 týdne. Primárním cílem bylo posoudit farmakokinetické ukazatele (AUC – plocha pod křivkou a C_max – maximální plazmatické koncentrace) v ustáleném stavu, tj. mezi 22. a 30. týdnem léčby. Sekundárními cíli byly parametry účinnosti (ASAS20 nebo ASAS40), což jsou specifické ukazatele efektivity léčby používané u nemocných s ankylozující spondylitidou (Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group). Druhým sekundárním endpointem byla bezpečnost léčby. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v hodnotách farmako­kinetických ukazatelů (AUC – 32 765,8 µgh/ml vs 31 359,3 µgh/ml; ani v průměrné C_max 147,0 µg/ml vs 144,8 µg/ml). Efektivita léčby u nemocných s ankylozující spondylitidou nebyla odlišná, hodnoty ASAS20 a ASAS40 byly ve skupině léčených CT-P13 70,5 %, resp. 51,8 %, a ve skupině léčených originálním přípravkem 72,4 %, resp. 47,4 %. Z hlediska bezpečnosti nebyl nalezen žádný nepříznivý signál, resp. počet alergických intrainfuzních reakcí byl v obou skupinách stejný (3,9 %, resp. 4,9 %); stejně jako tvorba ADA (anti-drug) protilátek (27,4 %, resp. 22,5 %).

Studie PLANETRA (Programme Evaluating the Autoimmune Disease Arthritis Investigational Drug CT-P13 in Rheumatoid Arthritis Patients) měla jako primární cíl potvrdit terapeutickou shodu a bezpečnost přípravku CT-P13 v porovnání s originálním infliximabem u nemocných s revmatoidní artritidou. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě slepou, multicentrickou a mezinárodní studii III. fáze klinického hodnocení. Pacienti s revmatoidní artritidou na bazální terapii metotrexátem byli randomizováni do dvou ramen k terapii CT-P13 (n = 302) nebo originálním ­infliximabem (n = 304). Dávka byla 3 mg/kg a indukční režim byl proveden v 0., 2. a 6. týdnu a dále v osmitýdenních intervalech až do 30. týdnu studie. Terapie metotrexátem nebyla přerušena. Primárním cílem studie bylo dosažení 20 % léčebné odpovědi ACR20 (American College of Rheumatology 20%) ve 30. týdnu studie. Terapeutická ekvivalence byla stanovena jako dosažení léčebné odpovědi s menším rozdílem ± 15 %. Sekundárními cíli byly rozdíly v terapeutické odpovědi hodnocené pomocí ACR a některé farmakokinetické a farmakodynamické parametry. Ve 30. týdnu byla odpověď podle ACR20 u 60,9 % ve skupině ­CT-P13 a 58,6 % ve skupině léčené originálním infliximabem. Rovněž sekundární endpointy a bezpečnost nebyly v obou sledovaných skupinách rozdílné. Závěr studie PLANETRA byl, že CT-P13 má ekvivalentní účinnost jako originální infliximab ve 30. týdnu léčby; se srovnatelným farmakokinetickým a farmakodynamickým profilem. Vedlejší účinky byly v obou skupinách srovnatelné, včetně imunogenicity.

Na základě platné legislativy registrovala EMA biosimilární infliximab CT-P13 ve všech indikacích, ve kterých je registrován originální infliximab. Jde o Crohnovu chorobu u dospělých, luminální i fistulující formu, u těch pacientů, kteří nereagují na terapii kortikosteroidy a (nebo) imunosupresivy nebo u kterých je tato léčba spojená s významnými nežádoucími účinky. Crohnova nemoc u dětských pacientů ve věku od šesti let, kteří splňují indikační kritéria; ulcerózní kolitida se střední až vysokou aktivitou nereagující na předcházející léčbu kortikosteroidy a (nebo) imunosupresivy nebo u těch pacientů, kteří ji netolerují nebo je u nich léčba kortikoidy nebo imunosupresivy kontraindikována. Ostatní indikace představují revmatoidní artridita, ankylozující spondylitida, pso­riáza a psoriatická artritida.

Remsima amp 100 mg obsahuje prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Dávkování (IBD): 5 mg/kg ve formě intravenózní infuze, indukční režim zahrnuje tři infuze v intervalech 0, 2 a 6 týdnů; udržovací léčba spočívá v podávání jedné infuze 1× za 8 týdnů. Před zahájením terapie přípravkem Remsima amp je vyžadováno zhodnocení aktivity střevního zánětu, vyloučení komplikace (toxické megakolon, střevní perforace, hnisavé komplikace v perianální krajině nebo intraabdominálně a aktivní infekce); nutné je provedení screeningu na latentní tuberkulózu a hepatitidu B. Preparát je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je podáván v centrech pro biologickou léčbu.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz