Akutní poškození ledvin u pacientů s akutní pankreatitidou

Súhrn

Úvod:
Akutní poškození ledvin je poměrně častým a závažným stavem v klinické medicíně, který může komplikovat primární chorobu pacienta v téměř všech medicínských oborech, hlavně však u kriticky nemocných pacientů hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče.

Východisko:
Patofyziologie selhání ledvin u pacientů s akutní pankreatitidou je kombinací mnoha spolupůsobících faktorů a procesů, z nichž jsou nejdůležitější: uvolnění pankreatických enzymů s následným narušením renální mikrocirkulace, hypoxie, snížení renálního perfuzního tlaku na podkladě intraabdominální hypertenze, břišního kompartment syndromu a hypovolemie. Neméně důležitá je také iniciace zánětlivé odpovědi organizmu.

Cíle:
Včasná diagnostika závažnosti základního onemocnění – akutní pankreatitidy, diagnóza akutního poškození ledvin a vhodná preventivní/terapeutická opatření mohou zabránit progresi onemocnění s nežádoucím rozvojem syndromu multiorgánové dysfunkce. Léčba akutního poškození ledvin u pacienta s akutní pankreatitidou by měla zohlednit primární onemocnění i potřebu adekvátně podpořit či nahradit renální funkce u kriticky nemocného.

Závěr:
Včasně indikované preventivní i terapeutické postupy mohou zlepšit nebo navrátit renální funkce, zlepšit klinický stav a v neposlední řadě prodloužit život pacienta.

Klíčová slova:
pankreatitida – akutní poškození ledvin – náhrada renálních funkcí

Úvod

Akutní poškození ledvin (AKI – acute kidney injury) je jednou ze závažných komplikací kritického stavu s obecně vysokou incidencí i mortalitou. Typicky se projeví náhlým poklesem renálních funkcí následovaným vzestupem dusíkatých katabolitů a/nebo poklesem diurézy. Oba faktory jsou důležitými indikátory poklesu glomerulární filtrace, které nastupují s relativní časovou prodlevou po inzultu. S tíží akutního onemocnění ledvin (AKD – acute kidney disease) stoupá potřeba zahájení léčby mimotělní eliminační metodou (RRT – renal replacement therapy), zhoršuje se stav i prognóza nemocného a v neposlední řadě vzrůstají ekonomické náklady na terapii. Vzhledem k tomu, že je AKI jedním ze základních prediktorů mortality kriticky nemocných pacientů v intenzivní péči, mají zde správná preventivní a terapeutická opatření nezastupitelné místo. Rizikovými faktory vedoucími ke vzniku AKI jsou všechny šokové stavy s hypotenzí způsobující pokles perfuzního tlaku ledvin, velké operační výkony s potřebou mimotělního oběhu, velké intraabdominální operace, traumata nebo podání nefrotoxické medikace. Preventivní opatření vedoucí k zábraně vzniku AKI jsou jednak obecné pro všechny kritické stavy, ale i specifické pro daný typ primárního onemocnění.

Akutní poškození ledvin – etiologie

Příčiny vzniku AKI jsou rozmanité a velké rozdíly vyplývající z kulturních, ekonomických a geografických faktorů jsou zřejmé hlavně mezi rozvinutými a rozvojovými krajinami. Z epidemiologického hlediska je AKI rozděleno do tří skupin: 1. v komunitě získané, 2. nozokomiální a 3. AKI u kriticky nemocných. Zatímco v rozvojových krajinách se na vzniku v komunitě získaného AKI významně podílí vliv toxinů (rostlinných i živočišných), průmyslové otravy, závažné infekce a sepse, v rozvinutých krajinách má prvenství urosepse a pneumonie. Výjimkou jsou přírodní katastrofy (např. zemětřesení) s následným crash syndromem a rhabdomyolýzou, které nezávisí na ekonomických možnostech jednotlivých krajin, ale na jejich geografické poloze. Nozokomiální AKI je u obou typů krajin stále častěji podmíněno aplikací nefrotoxické medikace (antibiotika, chemoterapeutika, jodová kontrastní látka) a septickými komplikacemi velkých chirurgických nebo kardiochirurgických výkonů. Poslední zmíněná forma AKI – u kriticky nemocných – je nejčastěji zapříčiněná sepsí a multiorgánovým selháním [1,2].

Akutní poškození ledvin u akutní pankreatitidy – etiologie a epidemiologie

Etiologie AKI u akutní pankreatitidy (AP) je z obecného hlediska kombinací prerenální a renální formy a vyvolávající příčinou je samotná AP, ale i přidružená hypovolemie, šok a sepse. V tomto případě je uvedené poškození a selhání ledvin řazeno ke skupině vyskytující se u kriticky nemocných, kde nejvyšší incidenci zaujímá již zmíněná sepse.

Vývoj AKI je přímo ovlivněn závažností AP. Incidence AKI u těžké AP je velmi vysoká, až 70 %, a udávaná mortalita pacientů s AP komplikovanou AKI je vyšší než 40 %. Nicméně, při oligurické formě AKI (stadium III) přesahuje mortalita i 55 % [3]. Preexistující renální onemocnění, vývoj multiorgánového selhání s vyšším počtem selhaných orgánů, věk pacienta a tíže onemocnění ledvin se na celkové mortalitě podílejí nemalou mírou.

Doporučení pro stratifikaci pacientů s AP je stanoveno na základě Atlantské klasifikace z roku 2012, které rozděluje AP z hlediska průběhu a komplikací na lehkou, středně těžkou a těžkou AP. AKI provází zejména středně těžkou a těžkou formu AP, které jsou typicky asociovány se vznikem orgánových komplikací. Středně těžká AP se manifestuje tranzientním orgánovým selháním trvajícím < 48 hod a/nebo lokálními a systémovými komplikacemi. K systémovým komplikacím jsou řazeny interní komorbidity exacerbovány AP, např. AKI v terénu chronické nefropatie v předchorobí. Lokální komplikace jsou spojeny se samotným zánětem pankreatu provázeným tvorbou pankreatických a peripankreatických kolekcí. Těžká AP je charakterizována selháním některého z orgánů/systému, které přetrvává déle než 48 hod. Protože přítomnost orgánového selhání je zásadní v diagnostice závažnosti AP, byla přidána do diagnostiky těžké AP tzv. Marshallova kritéria, kde je nedílnou součástí stanovení hodnoty sérového kreatininu (tab. 1) [4].

Vyšší skóre v uvedených kritériích znamená horší prognózu AP a těžký průběh nemoci. V kritickém stavu jsou používaná i jiná skórovací a stratifikační kritéria pro hodnocení závažnosti onemocnění a k predikci orgánového selhání a mortality, např. SOFA (Sequential organ failure assessment) skóre a APACHE IV (Acute physiology and chronic health evaluation) skóre.

Klasifikace akutního poškození ledvin

Nedílnou součástí v posuzování závažnosti kritického stavu pacienta je vždy stanovení stupně renálního poškození. Hodnocení vzniku AKI jen podle koncentrace sérového kreatininu by bylo mírně zkreslené, nicméně fakt, že oligurie odráží již závažné renální poškození, může rychlejší diagnostice výrazně napomoct. Komplexní klasifikace AKI je tedy založená na hodnocení dvou parametrů: vzestupu sérového kreatininu a/nebo poklesu diurézy podle doporučení KDIGO (Kidney diseases improving global outcomes) z roku 2012. (tab. 2).

V časovém měřítku doby trvání selhání ledvin rozlišujeme AKI trvající ≤ 7 dní, AKD trvající 7–90 dní a chronické onemocnění ledvin, pokud trvá porucha renálních glomerulárních a tubulárních funkcí > 90 dní [5]. Včasná diagnostika a predikce AKI v intenzivní medicíně je v současné době předmětem trvalého vědeckého snažení. Důvodem je poměrně pozdní nástup elevace sérového kreatininu po vyvolávajícím inzultu, typicky v rozmezí ≥ 24 hod, což může vést k opoždění diagnostiky a zahájení event. léčebných postupů. Perspektivní v predikci AKI u pacientů s AP se jeví neutrofilní s gelatinázou asociovaný lipokalin (NGAL) měřený v séru nebo v moči nemocných. U pacientů s AP a AKI koncentrace NGAL pozitivně korelovaly s ureou, kreatininem, množstvím leukocytů a C reaktivního proteinu v séru [6].

Patofyziologie akutního poškození ledvin u akutní pankreatitidy

V patofyziologii obou nemocí je důležité, že stejný inzult vyvolávající AP může způsobit i selhání ledvin. Ale na druhé straně, onemocnění pankreatu spouští celou kaskádu patofyziologických procesů, které přímou nebo nepřímou cestou poškodí ledviny. Se vznikem AKI u AP je spojeno několik patofyziologických mechanizmů [7]:

1. uvolnění pankreatických enzymů ze zánětem změněného pankreatu, což vede k narušení renální mikrocirkulace;
2. hypoxie;
3. pokles renálního perfuzního tlaku na podkladě intraabdominální hypertenze (IAH), břišního kompartment syndromu a na podkladě hypovolemie při hypotenzi.

Neméně důležitou roli také hraje uvolnění cytokinů a reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) s iniciací zánětlivé reakce organizmu.

Uvolnění pankreatických enzymů a tkáňová hypoxie

Poškozené acinární buňky pankreatu procházejí stadiem koagulační nekrózy až po úplné zkapalnění působením hydrolytických enzymů. Uvolnění lipázy a fosfolipázy do intersticia dutiny břišní vede k destrukci přilehlé tukové tkáně a dalších orgánů. Zmíněné uvolnění enzymů a nekrotické tkáně vyvolává akutní zánět se známým histologickým obrazem akutní nekrotizující pankreatitidy. V raném stadiu pankreatitidy jsou v séru nemocného typicky detekovány pankreatické amylázy a lipázy, přičemž vývoj nekróz bývá zpravidla rychlý, v rozmezí 12–48 hod. Absorbované produkty rozpadu tkáně s aktivací systémové zánětlivé odpovědi u AP mají vliv na vznik orgánové dysfunkce, zejména plicní a renální tkáně. Následně vzniklá buněčná hypoxie může přispívat ke vzniku těžkého šokového stavu, kdy se na vývoji AKI podílí kombinace patofyziologických procesů [8]. Samotná hypoxie může způsobit renální vazokonstrikci se snížením tkáňové perfuze a vznikem AKI. Obzvláště citlivé k hypoxii jsou renální tubulární buňky, jež mohou zaniknout pod obrazem akutní tubulární nekrózy s tvorbou válců, obstrukcí tubulů a poruchou zpětné absorpce filtrátu [9]. Buňky renálních tubulů mohou navíc zaniknout různou formou buněčné smrti – apoptózou, nekrózou, ale i tzv. programovanou nekrózou v závislosti na mnoha faktorech, jako je např. dostatek ATP pro energeticky závislé procesy, ale i míra závažnosti a trvání inzultu.

Hypovolemie

Profuzní zvracení nepřinášející úlevu, provázené dehydratací a hypotenzí, vede k prerenální formě AKI se snížením efektivního renálního průtoku. Na mikrovaskulární úrovni může být bazální mechanizmus způsobující renální ischemii, buněčné poškození a akutní tubulární nekrózu nebo apoptózu stejný, bez ohledu na vyvolávajícího činitele. Zhoršený renální krevní průtok, který je sekundární při hypotenzi, šoku a ztrátě renální autoregulace v nefronu, způsobuje zejména v tubulárních buňkách poruchu v uvolňování kyslíku, v dodávání živin a metabolických potřeb. Vnější část renální dřeně udržuje za fyziologických podmínek nízké napětí kyslíku při mechanizmu protiproudové výměny, který se vyskytuje jako součást normální tubulární resorpční funkce. Normálně nízké napětí kyslíku ve vnější části dřeně ledvin činí tuto oblast nejvíce rizikovou pro vznik ischemického poškození [10].

Aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron

Snížení renálního průtoku způsobené hypotenzí nebo volumovou deplecí a zvýšená aktivita sympatikového systému jsou hlavními fyziologickými spouštěči sekrece reninu. Pokles tlaku v aferentní arteriole snížením systémového krevního tlaku vede k aktivaci juxta-glomerulárních buněk s tvorbou reninu a spuštěním aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron. Dalším iniciátorem produkce reninu je snížení přívodu NaCl do oblasti macula densa distálního tubulu nebo aktivace b1-adrenergních receptorů s tvorbou katecholaminů [11]. Angiotenzin II, vzniklý z angiotenzinu I pomocí angiotenzin konvertujícího enzymu, participuje na patogenezi renálního poškození regulací dvou klíčových procesů – zánětu a fibrózy. Působením na AT1 receptory v ledvinách vede k vazokonstrikci, retenci solí a vody, aktivaci proliferace a ke zvýšení tvorby ROS. Patogeneze a progrese AKI je v tomto případě převážně výsledkem procesů zahrnujících interakci mezi zánětlivými cytokiny a chemokiny, které jsou primárně odpovědné za aktivaci leukocytů a endoteliální dysfunkci. Tyto zmíněné faktory zvyšují expresi adhezivních molekul, další leukocytární infiltraci a poškození renální mikrocirkulace [12].

Intraabdominální hypertenze a břišní kompartment syndrom

Tlak v břišní dutině se za fyziologických okolností pohybuje v rozmezí 5–7 mm Hg s mírně vyššími hodnotami obvykle měřenými u velmi obézních lidí. IAH je definována přetrvávajícím a opakovaně naměřeným tlakem v nitrobřišní dutině (IAP – intraabdominal pressure) > 12 mm Hg, který je zároveň hraniční hodnotou pro vznik a vývoj AKI. Syndrom IAH je rozdělen podle hodnot naměřeného tlaku do čtyř stadií:

• stadium I – IAP 12–15 mm Hg,
• stadium II – IAP 16–20 mm Hg,
• stadium III – IAP 21–25 mm Hg,
• stadium IV – IAP > 25 mm Hg [13].

V případě, že IAP překročí a setrvává na hodnotách > 20 mm Hg a zároveň je stav doprovázený snížením abdominálního perfuzního tlaku (APP – abdominal perfusion pressure) < 60 mm Hg, lze hovořit o abdominálním kompartment syndromu (ACS). APP je rozdílem středního arteriálního tlaku (MAP – mean arterial pressure) a IAP [14].

APP = MAP – IAP

Patofyziologický proces v průběhu IAH, jenž vede k rozvoji AKI, není doposud dostatečně vysvětlen a jedná se pravděpodobně o souhru mnoha faktorů. Podle recentních výsledků je v tomto případě snížení renálního perfuzního tlaku hlavním spouštěcím mechanizmem vzniku AKI [15]. Zánětlivý proces, který v průběhu těžké AP vede k lokálním nebo systémovým komplikacím s otokem a nekrózou vlastní tkáně pankreatu i okolních orgánů, bývá často provázený paralytickým ileózním stavem. Tekutinová resuscitace, která je jedním ze zásadních terapeutických kroků v léčbě AP, přispívá ke zvýšení množství tekutin v tzv. třetím prostoru – v dutině břišní a v intersticiu. Na jedné straně musí být šokový stav při hypovolemii a snížené perfuzi ledvin korigován adekvátní tekutinovou resuscitací – tento postup, na straně druhé, může vést k nežádoucímu přetížení tekutinami s poklesem renálního krevního průtoku a zvýšením intersticiálního tlaku v renálním parenchymu. Důsledkem je snížení glomerulární filtrace a retence vody a soli [16]. Oba hraniční patofyziologické stavy – hypovolemie i hyperhydratace – mají za následek snížení funkce ledvin a vznik AKI. Obzvlášť velké opatrnosti je třeba u rozhodovacího procesu v terapii gravidní ženy s AP. Třetí prostor pro únik tekutin do intersticia v abdominální dutině je prakticky velmi snížen, zejména ve 3. trimestru gravidity. Hypertriglyceridemická (hyperTAG), ale i biliární forma AP se může vyskytovat kdykoli v průběhu gravidity. Při nesprávném způsobu vedení volumové terapie hlavně ve vysokých stadiích těhotenství hrozí vývoj ACS, ztráta plodu a úmrtí matky. Včasné ukončení gravidity, příprava matky výměnnou plazmaferézou (PF; u hyperTAG formy) a pediatrického týmu k rychlé léčbě respirační tísně novorozence tvoří nedílnou součást terapie.

Iniciace zánětlivé odpovědi

Systémová inflamace je charakterizována aktivací vrozené imunitní odpovědi přes monocyty a adaptivní imunitní odpovědi přes CD4⁺ a CD8⁺ Th lymfocyty a CD19⁺ B lymfocyty. Buněčná aktivace vede k systémovému uvolnění pro-a protizánětlivých cytokinů, jako jsou např. TNF-α a IL-10. Na molekulární úrovni je proces systémové inflamace a následné imunosuprese zprostředkován mnohými transkripčními faktory a jejich signálními drahami, např. přenašeč signálu a aktivátor transkripce (STATs), nukleární faktor kappa B (NFkB) a mitogen – aktivované proteinkinázy [17]. Intracelulární signální dráhy v leukocytech vykazují u těžké AP komplikované multiorgánovou dysfunkcí několik aberací. Srovnáním těchto procesů u pacientů s těžkou sepsí a AP komplikovanou orgánovým poškozením se zjistilo, že aberace signálních drah v leukocytech jsou téměř identické v obou případech. To znamená, že procesy na buněčné úrovni vedoucí k multiorgánovému selhání zahrnující i poškození ledvin nebudou velmi závislé na typu vyvolávajícího faktoru. Navíc, u pacientů s AP je prokázána souvislost závažnosti onemocnění s poměry aktivace s projevem fosforylace (měřenou průtokovou cytometrií) STAT1 a STAT3 monocytů a lymfocytů podporovaných uvolněním IL-6 a s fosforylací STAT3 v neutrofilech. Po stimulaci IL-6 došlo ke snížení STAT3 pozitivity monocytů a jejich koncentrace negativně korelovala se závažností AP. Naopak, aktivace neutrofilů a jejich fosforylace byla vyšší u sepse i AP a korelovala pozitivně se závažností onemocnění. Je možné, že společně se zhoršením systémového zánětu se protizánětlivé nebo imunosupresivní mechanizmy stanou významnějšími v cirkulujících monocytech, čímž je vysvětlena deprese fosforylace STAT3 indukovaná IL-6 [18]. V recentní humánní studii u pacientů s akutní hyperTAG formou AP znamenal zjištěný poměr neutrofilů k lymfocytům > 10 vyšší incidenci AKI, sepse a perzistujícího orgánového selhání [19].

Prevence akutního poškození ledvin s ohledem na akutní pankreatitidu

Prevence vzniku AKI u pacientů s těžkou AP se v mnohem řídí společnými pravidly pro všechny kriticky nemocné pacienty [20,21]:

 

• Monitoring renálních funkcí – sérového kreatininu a diurézy v pravidelných časových intervalech (12–24 hod).
• Úprava hemodynamiky s balancovanou volumovou expanzí krystaloidy, ale s nutností vyvarovat se tekutinovému přetížení, kde by naopak hrozilo zhoršení renálních funkcí se všemi výše uvedenými důsledky. Při aplikaci roztoků obsahujících chloridy je nutná kontrola acidobazické rovnováhy a chloremie z důvodu nežádoucího vzniku hyperchloremické metabolické acidózy.
• Udržení MAP na 65–70 mm Hg, s výjimkou u pacientů s chronickou hypertenzí a v septickém šoku, kde jsou požadovány vyšší hodnoty MAP 80–85 mm Hg.
• Korekce hypovolemie nebo dehydratace použitím izotonických roztoků krystaloidů u pacientů, kteří podstoupili vyšetření s intravaskulárním podáním jodové kontrastní látky.
• Upřednostnění aplikace lidského albuminu v případě nutnosti podání koloidů u pacientů v septickém šoku.
• Vyvarování se podání nefrotoxické terapie, pokud je to možné. V případech, kdy musí být u kriticky nemocného rizikového pacienta aplikována aminoglykosidová antibiotika, je vhodná úprava jejich aplikace v jednorázové dávce a ve 24hod intervalu s terapeutickým monitorováním koncentrace léčiva. Terapeutický monitoring léčiva je vyžadován i při nutnosti terapie glykopeptidovými antibiotiky (např. vankomycin).
• Udržení normoglykemie s prevencí hyperglykemického poškození ledvin. Aplikace inzulinu k parenterální výživě je nevyhnutelná pro jeho anabolické a hypolipidemické účinky.
• Prevence kontrastem indukované nefropatie u pacientů s opakovanou potřebou provedení CT/angiologického vyšetření s použitím jodové kontrastní látky. Žádný preventivní postup ale nemá přednost před život zachraňujícím diagnosticko-terapeutickým postupem v indikovaných případech, např. krvácení do dutiny břišní nebo syndrom IAH. Pokud lze, je vhodným opatřením dostatečná hydratace pacienta parenterálně podávanými krystaloidy před výkonem a po něm s dosažením diurézy 100–150 ml/hod. Aplikace N-acetylcysteinu je kontroverzní, nicméně má své zastánce na mnoha pracovištích (dávka 600–1 200 mg před výkonem a po něm i.v.). V uvedeném případě není indikována akutní hemodialýza nebo hemofiltrace z tzv. preventivního hlediska.

 

Specifická prevence AKI u pacientů s těžkou AP zahrnuje mimo jiné i adekvátní léčbu infekčních komplikací a měření intraabdominálního tlaku při IAH s včasnou indikací chirurgické intervence.

Možnosti léčby akutního poškození ledvin u pacientů s těžkou akutní pankreatitidou

V komplexním přístupu ke kriticky nemocnému pacientovi s těžkou AP je zásadní léčba základního onemocnění, která je založena na:

1. úplném zastavení perorálního příjmu potravy;
2. adekvátní tekutinové resuscitaci s přiměřenou snahou o úpravu iontového a metabolického rozvratu (hypokalemie, hypokalcemie, hypomagnezemie a poruchy v acidobazické rovnováze) s kontrolou bilance tekutin, centrálního žilního tlaku, diurézy a známek orgánových komplikací;
3. dostatečné a účinné analgetizaci;
4. podávání antibiotické terapie v indikovaných případech (biliární, těžká hemoragicko-nekrotizující forma s infikovanými nekrózami, sepse, orgánové komplikace);
5. adekvátní nutriční podpoře;
6. snížení žaludeční sekrece;
7. léčbě komplikací.

Terapie komplikací AP je založena na cílené drenáži a antibiotické léčbě infikovaných pankreatických a peripankreatických kolekcí a na přístupu k již rozvinuté IAH. Ten spočívá v úpravě tekutinové resuscitace, zavedení nazogastrické sondy a, pokud dojde k selhání konzervativních opatření, ve včasné chirurgické indikaci laparotomie [22].

Možnosti léčby kriticky nemocných pacientů s rozvinutým AKI jako komplikací základní nemoci jsou dvojího rázu – konzervativní anebo invazivní s použitím RRT. Konzervativní léčebné postupy je možné použít u pacientů s lehkou až střední formou AKI (stadium I a II podle KDIGO), pokud to klinický a laboratorní stav pacienta dovoluje. Obecně se ve včasné indikaci RRT neřídíme pouze renálními funkcemi pacienta, svou roli hraje mnohem více faktorů. V zásadě lze konstatovat, že mimo poškození ledvin má nedílný vliv na rozhodovací léčebný algoritmus v indikaci RRT celkový klinický stav pacienta, ale i funkce dalších orgánů. V případě, že jsou RRT metody používány v tzv. nonrenálních indikacích, např. sepse a septický šok, jsou označovány jako mimotělní očišťovací metody krve.

Konzervativní léčba AKI u kriticky nemocných pacientů s AP vyplývá z výše uvedených preventivních opatření se sledováním dynamiky markerů poškození renálních funkcí, s úpravou dávkování léků eliminovaných primárně renální cestou a se stabilizací hemodynamických parametrů. V léčbě tekutinového přetížení u AKI a zároveň k podpoře diurézy > 0,5 ml/kg/hod jsou obvykle podávána kličková diuretika, nejčastěji intravenózní furosemid v dávce 500–1 000 mg/24 hod kontinuálně nebo rozděleně do čtyř dílčích dávek. Vyšší dávky furosemidu již mohou mít vedlejší ototoxické a metabolické účinky, z nichž nejsou žádoucí hypokalemie a hypokalcemie. Podmínkou aplikace furosemidu je zachovaná diuréza u nemocného s AP a AKI anebo potřeba jejího potencování, proto se více uplatňuje u mírnějších forem AKI. Navíc mohou kličková diuretika napomoct prevenci retence tekutin a snížit potřebu zahájení umělé plicní ventilace [23]. Pozitivní tekutinová bilance a snížená diuréza jsou nezávislými prediktory mortality u kriticky nemocných pacientů s AKI [24]. Stabilizace hemodynamiky a úprava perfuzního tlaku ledvin jsou v koincidenci s předchozími postupy. U šokových stavů, nereagujících na tekutinovou resuscitaci parenterálním podáním izotonických roztoků v úvodní dávce min. 35 ml/kg, je na zvážení parenterální aplikace vazopresoricky působících látek. Z hlediska AKI je preferována aplikace noradrenalinu k udržení MAP na hodnotách 65–70 mm Hg. Výjimkou jsou pacienti s chronickou hypertenzí, kdy by měl být MAP optimálně udržován na vyšších hodnotách (80–85 mm Hg), k zajištění dostatečného perfuzního tlaku ledvin. Pokud jsou tedy známy premorbidní hodnoty krevního tlaku, je možné léčbu u pacienta lépe individualizovat [21].

Vazopresin, terlipresin nebo argipresin jsou vazopresoricky působící látky používáné stále častěji u pacientů v těžkém septickém šoku nebo po kardiochirurgickém výkonu ke stabilizaci systémového tlaku a k navození dostatečné diurézy. Jejich dávkování se řídí klinickou odpovědí u pacienta. Nicméně, léčba těmito preparáty ve zmíněné indikaci je rezervována pro stavy s refrakterním septickým šokem, který může být i komplikací těžké AP, ale vzhledem k jejich účinku s navozením splanchnické vazokonstrikce je nelze doporučit v 1. linii léčby šokového stavu u AP a AKI.

Podávání koloidů mimo hemoragického šoku není v případě AKI doporučováno, výjimkou je aplikace albuminu u pacientů v těžkém septickém šoku. Nicméně, nízká koncentrace albuminu v séru pacientů s AP je nezávisle asociována se zvýšeným rizikem vzniku syndromu multiorgánového selhání a zvýšené mortality [25]. Intravenózní dávka lidského albuminu by obecně neměla překračovat 1 g/kg/den, zvyklá dávka je 20–40 g/den a řídí se potřebou pacienta.

Dalším léčebným opatřením v obecné populaci kriticky nemocných je udržení normoglykemie k prevenci hyperglykemického poškození ledvin parenterální aplikací inzulinu. U hyperTAG formy AP je aplikace inzulinu velmi důležitá také pro jeho hypolipidemizující efekt. K léčbě inzulinem je samozřejmostí i pomalá parenterální aplikace glukózy nebo enterální nutrice u pacientů se zavedenou nazojejunální sondou. Při znalosti, že AP je asociována s těžkým katabolickým a hypermetabolickým stavem, který může být ještě zhoršen přidruženými orgánovými komplikacemi, je adekvátní nutriční podpora zásadní součást terapie. Základem nutrice u AP je dieta s nízkým obsahem tuků, což lze tolerovat i u pacientů s AKI. Obecně u kriticky nemocných by měl celkový příjem energie dosáhnout 20–30 kcal/kg/den v kterémkoli stadiu AKI, někteří autoři doporučují dokonce vyšší kalorický příjem 40 kcal/kg/den [26]. Příjem bílkovin se v žádném stadiu AKD neredukuje, naopak dávky bílkovin jsou normální 1–1,2 g/kg/den nebo vyšší (1,5–1,8 g/kg/den), pokud je pacient navíc léčen RRT. Podle recentních doporučení pro nutrici je žádoucí také suplementace některých aminokyselin, např. argininu a glutaminu. Arginin je neesenciální aminokyselina, která má velký význam v syntéze močoviny, v imunitních reakcích, v hojení ran, v růstu a diferenciaci buněk a ve vazodilataci. Odůvodnění suplementace argininu u AP je založeno na jeho relativním deficitu, jenž může vzniknout v kritickém stavu a v sepsi. Tvorba oxidu dusnatého při metabolizmu argininu může zlepšit krevní průtok a tkáňovou perfuzi s udržením dostatečné gastrointestinální bariéry. Glutamin je další neesenciální aminokyselina s antioxidačními vlastnostmi a se schopností zlepšit gastrointestinální bariéru k prevenci bakteriální translokace u kriticky nemocných. Podle mezinárodních guidelines – ASPEN (American association for parenteral and enteral nutrition) není suplemetantace glutaminu paušálně doporučována u AP, vzhledem ke smíšeným výsledkům u kriticky nemocných [27,28]. Výjimkou je jeho podávání u pacientů léčených kontinuálními RRT (CRRT).

Parenterální výživu, při které je kladen velký důraz na suplementaci kalia, magnézia a kalcia, podáváme vždy do centrální žíly systémem all-in-one. Nedostatek těchto minerálů může vést k nežádoucím poruchám srdečního rytmu, svalové a střevní paralýze anebo k tetanii. Dávky sacharidů by měly být zpočátku spíše nízké, 2–3 mg/kg/min, a podávány pomaleji, aby nedocházelo ke vzniku metabolického stresu. Dávka lipidů by v akutním stadiu AP neměla překročit 0,7 g/kg/den a až po stabilizaci stavu mohou být dávky lipidů upraveny max. na 2 g/kg/den [29].

V enterální nutrici při zavedené nazojejunální sondě jsou preferovány polymerní anebo parciálně hydrolyzované formule. Vhodným a včasným zahájením enterální nutrice lze u pacientů s AP i AKI udržet stabilní intestinální bariéru, která by jinak vedla k uvolnění enterotoxinu do cirkulace s těžkými důsledky pro pacienta [28].

Invazivní léčba nebo léčba RRT je obvykle zahajována ve II. a III. stadiu AKI nebo při splnění klinických či biochemických kritérií k této léčbě (tab. 3).

K dispozici je několik možností RRT léčby typu intermitentních (IRRT) nebo CRRT. Kritériem, podle kterého indikujeme IRRT nebo CRRT, je hemodynamická stabilita pacienta, kdy IRRT jsou preferovány u hemodynamicky stabilních pacientů a CRRT u nestabilních. Z intermitentních způsobů terapie je v intenzivní péči u kriticky nemocných nejčastěji používanou metodou intermitentní high-fluxová hemodialýza (IHD) nebo hybridní metoda typu nízkoúčinné prodloužené dialýzy. Tato metoda je vhodná i jako náhrada za CRRT, jen s tím rozdílem, že je provedena na přístroji pro intermitentní hemodialýzu s nízkým dialyzačním průtokem (100–300 ml/min). Účinnost IRRT metody je běžně určována podle clearance urey. Nicméně je nutno dodat, že vysoká koncentrace urey je u pacientů s AP mírou proteinového katabolizmu a také nezávislým prediktorem mortality a nejen známkou nedostatečně vedené dialýzy. Stanovení dusíkové bilance, a tím i proteinového metabolizmu může napomoct ve správném vedení hemodialýzy i výživy u kriticky nemocného.

Komplikací nešetrně vedené IHD léčby může být postdialyzační disekvilibrační syndrom, který nastupuje po rychlé eliminaci urey – osmoticky aktivní látky – z krve. Vzniklý koncentrační gradient urey v oblasti hematoencefalické bariéry vede k průniku vody do mozkové tkáně se vznikem otoku mozku. První hemodialyzační procedury by měly být vždy šetrné s použitím membrány s malou účinnou plochou (1–1,3 m²) a v délce trvání 2,5–3 hod [30].

CRRT se navzájem liší ve fyzikálním principu léčby, a tím i v možnosti odstraňování látek malé a střední molekulární hmotnosti, kam patří mimo jiné i cytokiny a myoglobin. K dispozici jsou venovenózní hemodialýza, hemofiltrace anebo kombinovaná hemodiafiltrace. Používány jsou přednostně u hemodynamicky nestabilních pacientů s nutností podávání vazopresorické terapie k udržení krevního tlaku. CRRT léčba, při její dostatečné účinnosti a rezervách pacienta, může napomoct ke snížení potřeby vazopresorů se stabilizací kardiovaskulárního oběhu.

Konvenční doporučená dávka kontinuální hemodialýzy nebo hemofiltrace při léčbě AKI, jiné než septické etiologie, je 25–35 ml/kg/hod [31]. Vyšší dávky (např. 40–50 ml/kg/hod) mohou být používány při léčbě těžké sepse a septického šoku, nižší dávky jsou naopak preferovány u pacientů s kardiorenálním selháním (20–25 ml/kg/hod).

K CRRT léčbě jsou nejčastěji používány high-fluxové hemofiltry nebo dialyzátory s účinnou plochou 1,4–2,1 m² u dospělých pacientů a bikarbonátové substituční nebo dialyzační roztoky. Z důvodu prevence srážení krve v mimotělním okruhu je používána regionální citrátová antikoagulace za pravidelné kontroly (à 6 hod) acidobazické rovnováhy a ionizovaného kalcia. Aplikovaný citrát brání hemokoagulaci v mimotělním oběhu chelací kalcia, čímž způsobuje hlubokou hypokalcemii. Do venózní části setu je pacientovi navráceno kalcium k dosažení fyziologických hodnot ionizovaného kalcia v séru. Citrát může rovněž způsobit změny v acidobazické rovnováze pacienta z důvodu jeho metabolizmu v Krebsově cyklu na bikarbonát. Nicméně z hlediska možných krvácivých komplikací u pacientů s hemoragicko-nekrotizující formou AP nejsou v prevenci srážení v systému preferovány hepariny.

Nutriční podpora by měla být upravena u všech kriticky nemocných pacientů léčených CRRT s ohledem na základní onemocnění, ale v mnoha případech i s ohledem na intenzitu RRT terapie. Obecně je u pacienta léčeného jakýmkoli typem CRRT doporučen kalorický příjem 25–35 kcal/kg tělesné hmotnosti/den s příjmem bílkovin 1,5–1,8 g/kg/den, přičemž 60–70 % kalorického příjmu by měly tvořit sacharidy a 30–40 % lipidy [32]. S ohledem na AP by měl být příjem lipidů u těchto pacientů snížen s podílem 15–20 % a dávka sacharidů by měla být upravena podle aktuálních metabolických potřeb [29]. Suplementace aminokyselin činí 0,2–2,5 g/kg/den s doporučeným přidáním glutaminu k výživě v dávce 0,3–0,6 g/kg/den. Nevyhnutelná je dostatečná náhrada vitaminů rozpustných ve vodě, iontů a stopových prvků – mědi, zinku a selenu [32].

Na závěr je důležité zmínit, že léky eliminované renální cestou jsou v různé míře odstraňovány také RRT a jejich dávkování by mělo být upraveno. Zásadně mohou být ovlivněny některé farmakokinetické parametry léčiva – clearance, distribuční objem a eliminační poločas. Zvláštní důraz je kladen na antibiotickou léčbu u kriticky nemocných s nežádoucími subterapeutickými nebo toxickými koncentracemi antibiotik. V případě nutnosti terapie s použitím těžkých nefrotoxických antibiotik (vankomycin, aminoglykosidy) lze využít individuální terapeutický monitoring léčiva ve spolupráci s klinickým farmakologem, a tím i s přesnější farmakokinetickou predikcí. Postup úpravy terapie jednotlivých léků při různém typu eliminační metody přesahuje rozsah této práce.

Z dalších mimotělních očišťovacích metod krve je možné uvést PF, která je využívána zejména v léčbě AP s hyperTAG [33]. Vedle konzervativních terapeutických postupů se zvýšením aktivity lipoproteinové lipázy a inhibicí hormon-senzitivní lipázy v adipocytech, pomocí parenterálně aplikovaného inzulinu, je metodou volby i odstranění triglyceridů výměnou plazmy [34]. Výměnná PF může být provedena v membránové nebo centrifugační formě s náhradou objemu eliminované plazmy 5% albuminem anebo čerstvou mraženou plazmou. Procedury lze provádět denně až do požadovaného poklesu TAG < 12–15 mmol/l.

Hemoperfuze (HP) je RRT, která umožňuje adsorpci látek s vysokou molekulární hmotností na adsorpční kolonu při dostatečném průtoku krve. Adsorpce na uhlí nebo syntetickou pryskyřicí (Amberlit) byla základem prvních typů HP léčby u těžkých intoxikací [35]. Recentní HP léčba v případě těžkého endotoxinového šoku využívá vazbu endotoxinu a cytokinů na Cytosorb s navozením plné hemodynamické stability a snížením potřeby vazopresorů u těžké sepse. Potřeba hemoadsorpce cytokinů z cirkulující krve vychází z patofyziologie těžké sepse s excesivním vyplavením cytokinů a jiných prozánětlivých mediátorů s navozením hypotenze, orgánového poškození, metabolické acidózy a syndromu multiorgánové dysfunkce. V tomto kontextu se jeví slibnou cestou použití Cytosorbu k odstranění cytokinů a navození požadované hemodynamické stability [36,37].

Po 24hod léčbě s Cytosorb kolonou lze u pacienta s těžkou pankreatitidou a sepsí pozorovat významný pokles zánětlivé odpovědi, který přetrvává různě dlouhou dobu. U pacienta primárně imunosuprimovaného, např. po transplantaci, je nezbytné trvalé sledování klinického stavu s event. využitím dostupných neinvazivních zobrazovacích metod (sonografie) pro možnou nepřiměřeně chabou imunitní laboratorní i klinickou odpověď organizmu na další komplikaci (perforace střeva, pneumonie). Nicméně cílem zmíněné terapie je zastavení přehnané imunitní reakce organizmu na vyplavení endotoxinu, která může vést až k vývoji multiorgánového selhání. Na komplexní závěry a doporučení k této nákladné terapii budeme muset vyčkat do ukončení probíhajících klinických studií.

Prognóza pacientů s akutním poškozením ledvin

Vývoj a prognóza AKI závisí na závažnosti primárního onemocnění a v neposlední řadě i na tíži renální insuficience. Návratnost renálních funkcí je definována jako komplexní úprava renálních funkcí po ukončení hospitalizace pacienta, bez nutnosti dočasné nebo trvalé hemodialyzační terapie. V zásadě je popisováno pět možných typů úpravy renálních funkcí:

1. včasná úprava (do 7 dnů),
2. pozdní úprava (> 7 dnů),
3. včasná úprava s ≥ 1 relapsem, ale s konečným návratem,
4. včasná úprava s ≥ 1 relapsem, ale bez návratu renálních funkcí,
5. selhání ledvin bez úpravy renálních funkcí [38].

Závěr

AKI je závažnou komplikací u kriticky nemocného pacienta a v různé míře doprovází středně těžkou a těžkou formu AP. Patofyziologie selhání ledvin u AP je kombinací mnoha koincidujících faktorů a procesů. Léčba AKI u pacienta s AP musí zohlednit terapii primárního onemocnění i potřebu adekvátně podpořit či nahradit renální funkce. Stává se tak nemalou výzvou pro lékaře na jednotkách intenzivní péče. Znalost použití a dostupnost RRT anebo očišťovacích metod krve v této indikaci, při zohlednění možných komplikací a benefitu léčby, je vhodným doplněním poznatků v intenzivní péči o kriticky nemocného pacienta. Včasně indikované preventivní i terapeutické postupy mohou zlepšit renální funkce, stabilizovat hemodynamiku, respirační parametry a v neposlední řadě prodloužit život pacienta.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 13. 3. 2018

Přijato: 9. 4. 2018

MUDr. Nadežda Petejová, Ph.D., MSc.

Interní klinika LF OU a FN Ostrava

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava

petejova@seznam.cz