Naše zkušenosti s léčbou masivního krvácení u Crohnovy nemoci pomocí anti-TNF terapie

Souhrn

Masivní krvácení do gastrointestinálního traktu (enteroragie) je vzácnou komplikací Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease) vyskytující se přibližně u 4 % pacientů. Nejčastější příčinou bývají hluboké ulcerace v zánětem postižené části gastrointestinálního traktu. Dosud nebyly identifikovány rizikové faktory masivního krvácení. Předpokladem úspěšné léčby je určení zdroje krvácení a rozsahu zánětlivého postižení. Na základě výsledků vyšetřovacích metod pak můžeme udělat rozhodnutí o optimálním léčebném postupu. V této práci popisujeme případy dvou pacientek s CD hospitalizovaných na našem pracovišti v letech 2016–2017. V prvním případě se jedná o pacientku, jejíž relaps CD v oblasti tlustého střeva si vyžádal hospitalizaci. V průběhu hospitalizace však konvenční terapie nevedla k navození remise a i přes tuto léčbu se objevila významná enteroragie. V druhém případě se masivní enteroragie objevila jako prvotní manifestace relapsu CD v oblasti terminálního ilea a tlustého střeva. Konvenční terapie nevedla k zástavě krvácení a navození remise. Naopak, i přes tuto léčbu enteroragie výrazně progredovala. Na těchto vybraných kazuistikách chceme demonstrovat účinnost anti-TNF léčby při zástavě krvácení do gastrointestinálního traktu u pacientů s CD. Chceme poukázat na výhodu rychlého nástupu účinku této léčby při neúčinnosti konvenční terapie či nemožnosti (rizikovosti) jiných terapeutických metod (miniinvazivní přistupy, chirurgická léčba) při rozsáhlém zánětlivém postižení trávicího  traktu.

Klíčová slova:
Crohnova nemoc – enteroragie – anti-TNF – infliximab

Úvod

Crohnova choroba (CD – Crohn’s disease) je chronické zánětlivé onemocnění postihující segmentálně či plurisegmentálně kteroukoli část gastrointestinálního traktu (GIT). Nejčastějšími lokálními komplikacemi CD jsou perforace, píštěle, abscesy, stenózy. Masivní krvácení je poměrně vzácnou komplikací CD a patří, i v dnešní době, mezi život ohrožující stavy. Příčinou krvácení u CD může být zánětlivý pseudopolyp, fistulace do větších cév (aorty), solitární ulcerace v oblasti střeva či žaludku, vícečetné ulcerace nebo difuzní zánětlivé postižení. Mezi konkrétní úkony, které poskytují informace potřebné k rozhodnutí o výběru nejvhodnějšího terapeutického postupu, patří lokalizace zdroje krvácení, posouzení rozsahu a aktivity zánětlivého postižení GIT, posouzení dosavadního průběhu CD a reakcí pacienta na již v minulosti prodělanou léčbu, a hlavně na celkový stav pacienta a očekávanou kvalitu životu.

Kazuistika 1

Žena, 28 let, s anamnézou primární hypotyreózy, asthma bronchiale a polyvalentní alergií byla léčena od srpna 2015 pro CD s postižením tlustého střeva. V počátcích onemocnění se povedlo navodit remisi kombinací kortikoidu a mesalazinu. Zahájená imunomodulační léčba azathioprinem musela být ukončena pro lehkou pankreatitidu již v 1. týdnu užívání. Od podzimu 2015 do jara 2016 u pacientky přetrvávala remise na terapii mesalazinem v dávce 4,0 g denně. Koncem března 2016 nastal relaps onemocnění manifestovaný průjmy a bolestmi břicha. Ambulantně zahájená léčba kortikoidy (prednison 40 mg denně) nevedla ke zlepšení klinického stavu pacientky, který si vyžádal hospitalizaci na jednotce intenzivní metabolické péče.

Při přijetí pacientka udávala průjmovité stolice (až 10× denně) s příměsí jasně červené krve a váhový úbytek cca 3 kg v posledním týdnu. Ve vstupním laboratorním vyšetření byl zvýšený C reaktivní protein (CRP) na hodnotu 17,3 mg/l, počet leukocytů 8,9 × 10⁹/l a hodnota hemoglobinu (Hb) 139 g/l, ostatní výsledky byly v mezích normy. Zahájená léčba zahrnovala podávání kortikoidů parenterálně (metylprednisolon 60 mg denně) a bowel-rest formou enterální výživy. Při této terapii se klinický stav pacientky zlepšil jen přechodně. Druhý týden hospitalizace došlo ke zhoršení stavu – objevily se subfebrilie, bolesti břicha, nárůst frekvence stolic se zvyšující se přítomností krve. Laboratorně došlo k vzestupu leukocytů na 17,2 × 10⁹/l a CRP na 72 g/l a poklesu Hb na 115 g/l. Kultivace stolice i průkaz klostridiového toxinu byly negativní. Provedená vyšetření – CT břicha a enterografie využívající magnetické rezonance (MR) – prokázaly postižení tračníku s maximem zánětlivých změn v oblasti colon transversum a descendens, volnou tekutinou parakolicky vlevo a v malé pánvi, bez jasného zdroje krvácení na zobrazovacích metodách. Následně provedená totální koloskopie prokázala segmentální kolitidu s četnými hlubokými, rozsáhlými ulceracemi v terénu zánětlivě změněné sliznice, sliznice v terminálním ileu byla intaktní. Zdroj krvácení ošetřitelný endoskopicky patrný nebyl, předpokládaným zdrojem bylo difuzní krvácení z vícečetných ulcerací a zánětlivě změněné sliznice. Přidání antibiotik k terapii (metronidazol a ciprofloxacin parenterálně) a převedení na totální parenterální výživu byly bez efektu. Pokračující krvácení si vyžádalo podání osmi krevních transfuzí během 4 dnů (nejnižší hodnota Hb 66 g/l), další dvě erymasy dostala v následujícím průběhu hospitalizace. Osmnáctý den hospitalizace byl podán infliximab (Remicade®) v dávce 10 mg/kg. To vedlo k rychlému zlepšení stavu pacientky, již 2. den od podání léku došlo jak ke snížení četnosti stolic, tak i přítomnosti krve ve stolici. Od 4. dne již příměs krve nebyla patrná. Vysazování kortikoterapie jsme zahájili týden od podání anti-TNF terapie současně s přechodem na enterální výživu, kdy jsme snížili dávku 60 mg metylprednisolonu podávanou parenterálně na 48 mg perorálně. Dále jsme kortikoidy snižovali o 8 mg týdně. Druhou dávku infliximabu jsme podávali v dávce 5 mg/kg 2. týden dle standardního dávkování iniciační léčby [1]. Při koloskopickém vyšetření provedeném před dimisí, 7. den od podání druhé dávky infliximabu, byly patrné reparativní změny sliznice bez známek aktivního zánětu. Pacientka byla propouštěna z hospitalizace s hodnotou Hb 121 g/l, počtem leukocytů 12,1 × 10⁹/l a CRP 2,2 mg/l. Další aplikace anti-TNF terapie již pokračovala ambulantně ve standardním schématu, tedy 5 mg/kg 6. týden a dále à 8 týdnů. Od relapsu v dubnu 2016 je pacientka v remisi. Léčba anti-TNF byla ukončena v létě 2017 ve 2. trimestru gravidity. Porod v říjnu 2017 proběhl per vias naturales a bez komplikací. Pacientka je 6 měsíců od porodu bez známek relapsu CD či recidivy krvácení.

Kazuistika 2

Žena, 37 let, byla léčená pro ulcerózní kolitidu od roku 2009, kdy se tato choroba manifestovala enteroragií. Diagnóza byla stanovena na základě histologického nálezu. Léčba mesalazinem vedla k remisi. V květnu 2010 byl popisován koloskopický nález bělavých jizev po zhojených ulceracích v oblasti colon transversum, descendens a sigmoideum. Remise trvala až do prosince 2016, kdy se objevily krvavé stolice. Při parciální koloskopii provedené na spádové gastroenterologické ambulanci byla popisována sliznice normálního vzhledu do 20 cm od anu, dále orálně vícečetné okrouhlé ulcerace velikosti asi 10 mm obklopené makroskopicky nezánětlivou sliznicí. Pacientka byla přijata k hospitalizaci na spádovém interním oddělení, kde zahájili systémovou léčbu kortikoidy (prednison v dávce 20 mg/den) a mesalazinem (3,2 g/den) a antibiotickou terapii (ciprofloxacin s metronidazolem). Po částečném klinickém zlepšení byla pacientka propuštěna, avšak přetrvávající enteroragie si vyžádala brzkou rehospitalizaci na původním pracovišti. Prednison byl navýšen na 40 mg denně, ostatní léčba byla ponechána.

V lednu 2017 byla pacientka přijata na naši kliniku. Vstupně dominovala výrazná zánětlivá aktivita s CRP 172 mg/l, anémie s Hb 96 g/l, celkový váhový úbytek od začátku potíží činil 10 kg. I přes zavedenou komplexní terapii – totální parenterální výživa, intravenózní kortikoidy (metylprednisolon 60 mg), antibiotika (metronidazol 750 mg/den, ciprofloxacin 400 mg/den) – došlo k významné anemizaci. Pokles Hb (min. hodnota Hb 52 g/l) si vyžádal podávání 3–4 erymas denně a mražené plazmy (celkem podáno 17 erymas během 5 dnů a 12 jednotek mražené plazmy). Koloskopie prokázala aktivní krvácení s hojnou přítomností krve a koagul v lumen. Zdrojem bylo krvácení z mnohočetných okrouhlých ulcerací v rozsahu od 20 cm od anu orálně až na dno céka, přítomny byly ulcerace i v terminálním ileu (obr. 1–3). Endoskopicky ošetřitelný zdroj krvácení nebyl patrný. Zdroj aktivního krvácení neobjasnila ani provedená CT angiografie. Histologické vyšetření vzorků odebraných při koloskopii odpovídalo těžké chronické aktivní enteritidě/kolitidě s rysy favorizujícími diagnózu CD. V některých histologických vzorcích byly popsány známky vaskulitidy. Pro možnost systémové vaskulitidy (v diferenciální diagnostice zvažována např. Behcetova nemoc) však nesvědčila imunologická laboratorní vyšetření, a zejména absence klinických projevů (např. ulcerace v dutině ústní, kožní projevy apod.).

Vzhledem k pokračující anemizaci byla zvažována chirurgická léčba či podání systémového hemostatika – rekombinantního faktoru VIIa. Sedmý den hospitalizace po doplnění nezbytných vyšetření jsme zahájili záchrannou biologickou léčbu – anti-TNF – infliximab (Remicade^®) v dávce 10 mg/kg s promptním efektem. Již 2. den po podání vymizela příměs krve ve stolici. Pacientka byla postupně převedena na enterální výživu a posléze na normální stravu, parenterální kortikoterapie na perorální formu a dávka postupně redukována. Jednadvacátý den jsme pacientku propouštěli z hospitalizace s hodnotou Hb 114 g/l a CRP 1,0 mg/l.

Do srpna 2017 pokračovala ambulantní léčba infliximabem v dávce 5 mg/kg à 8 týdnů a mesalazinem v dávce 3,2 g/den. V této době pacientka referovala mírné zhoršení klinického stavu ve dnech těsně před aplikací infliximabu. Při kontrolní koloskopii byly patrné aktivní zánětlivé změny v oblasti terminálního ilea, Bauhinské chlopně a colon sigmoideum, s nálezem četných aft a drobných ulcerací. Do medikace byl přidán azathioprin a vzhledem k výsledku laboratorních odběrů (hladina infliximabu před aplikací < 0,4 mg/l, protilátky proti infliximabu negativní) eskalována léčba infliximabem na 10 mg/kg à 8 týdnů. V současné době je pacientka bez klinických potíží, s 1–2 formovanými stolicemi, bez recidivy krvácení.

Diskuze

CD je často spojena s mírným gastrointestinálním krvácením, masivní krvácení je však vzácnou komplikací. V publikovaných souborech je hlášen výskyt závažného krvácení u CD v rozmezí od 0,6 do 4 % [2].

Zdrojem krvácení bývají nejčastěji ulcerace erodující větší cévy ve střevní stěně. Popisovány jsou i hemoragie z pseudopolypů či fistulací [3,4]. Rizikové faktory v současnosti nejsou známy – v dosud publikovaných souborech pacientů s masivním krvácením do GIT při CD nebyl nalezen statisticky významný rozdíl ve věku, délce trvání CD, pohlaví či medikaci [5].

Základem úspěšné léčby je určení zdroje krvácení a posouzení celkové aktivity nemoci a rozsahu zánětlivého postižení. Vzhledem k závažnosti této komplikace využíváme kombinace dostupných diagnostických modalit zahrnujících endoskopii trávicího traktu, vč. enteroskopie, sonografické vyšetření, radionuklidové vyšetření krvácení, mezenterickou angiografii, enterografii pomocí CT či MR a endoskopii  kapslí [6–11].

Léčba masivního krvácení při CD nabízí možnosti konzervativní, miniinvazivní a chirurgické. Miniinvazivní terapeutické techniky vyžadují jednoznačné určení zdroje krvácení pomocí endoskopických či radiologických metod. Endoskopické možnosti stavění krvácení zahrnují standardní mechanické či termokoagulační techniky. U radiologických intervencí lze užít mikrokatetrů či embolizačních látek, při krvácení z difuzních lézí se využívá intraarteriální aplikace vazopresinu. Nevýhodou radiologických invazivních metod je riziko ischemického postižení střeva.

Chirurgická léčba je nedílnou součástí léčby CD. Při nedostatečné předoperační lokalizaci krvácení může být nevýhodou delší doba operačního výkonu v důsledku hledání zdroje krvácení a také nadbytečný rozsah resekčního výkonu. Dalšími riziky chirurgického výkonu jsou, kromě operačních a pooperačních komplikací, syndrom krátkého střeva či stomie (ať již dočasné či  trvalé).

Konzervativní farmakologická léčba zahrnuje obecnou intenzivní léčbu (katecholaminy, krystaloidy, krevní deriváty apod.) a konvenční léčbu CD – kortikoidy, imunosupresiva. Ačkoli efekt konvenční léčby dosahuje až 80 %, nese s sebou vysoké riziko relapsu krvácení (až u 40 % pacientů) [5]. K zástavě masivního krvácení je kazuisticky popsána i účinnost rekombinantního faktoru VIIa [12]. Publikovány jsou i práce prokazující efekt podání thalidomidu [13].

Anti-TNF protilátky jsou již 20 let součástí konzervativní farmakologické léčby idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease). Efekt anti-TNF na hojení sliznic je rychlý a vede k endoskopickému zhojení ulcerací během prvních dnů po podání infliximabu [14]. Poprvé bylo použití tohoto efektu při léčbě masivního krvácení u CD publikovaného týmem belgických autorů v roce 2002 [15]. Od té doby přibývá publikací dokazujících efekt anti-TNF terapie na zástavu krvácení při CD [16–22]. Ve většině případů došlo k zástavě krvácení v prvních 4 dnech od podání infliximabu (tab. 1). Užití infliximabu nevedlo jen k zástavě krvácení, ale i ke snížení rizika opětovného krvácení. Riziko recidivy krvácení je v éře před anti-TNF terapií uváděno 19–41 % [2]. Riziko opětovného krvácení při léčbě infliximabem na základě dostupných dat je 9,1 % [22].

V dosud publikovaných kazuistikách bylo při léčbě použito standardní dávkování infliximabu pro léčbu CD – iniciační léčba v dávce 5 mg/kg v intervalu 0., 2., a 6. týden. V případě našich kazuistik jsme použili úvodní dávku 10 mg/kg užívanou jako záchrannou léčbu při fulminantně probíhající ulcerózní kolitidě [1]. Tento postup jsme zvolili s přihlédnutím k celkovému stavu pacientek, vysoké spotřebě krevních derivátů a rozsahu zánětlivého postižení, který neumožňoval využití minimálně invazivních metod. Chirurgické řešení by u obou pacientek jistě vedlo k rozsáhlému resekčnímu výkonu. Předpokládali jsme vyšší účinnost oproti dávce 5 mg/kg. U obou pacientek jsme tedy zahájili léčbu infliximabem v dávce 10 mg/kg a dále pak pokračovali ve standardním dávkování 5 mg/kg ve 2., 6. týdnu a dále à 8 týdnů. Použitím vyšší úvodní dávky infliximabu se lišíme oproti dosud publikovaným kazuistickým sdělením [15–22]. Efekt na zástavu krvácení byl u obou pacientek rychlý a odpovídá i reakci na podání infliximabu v dosud publikovaných kazuistikách, kde pouze u jedné pacientky došlo k zástavě krvácení až po podání druhé dávky infliximabu. Srovnatelného efektu jsme dosáhli i udržovací léčbou infliximabu. Ani u jedné z pacientek uvedených v tomto sdělení nedošlo k recidivě masivního krvácení po dobu sledování (tab. 2). Podaná vyšší dávka infliximabu nevedla k žádným  komplikacím.

Nelze posoudit, zda by reakce na nižší dávku infliximabu (5 mg/kg) byla srovnatelná s námi podanou dávkou 10 mg/kg. Ke zhodnocení účinnosti jednotlivých dávek infliximabu by při řešení této komplikace CD pomohly srovnávací studie. Vzhledem k nízkému výskytu masivního krvácení při CD však nelze očekávat možnost srovnání pomocí randomizovaných studií.

Závěr

Masivní krvácení u CD je vzácnou akutní komplikací tohoto chronického onemocnění. Dle zkušeností plynoucích z našich kazuistik i dle publikované literatury by lékem první volby měla být léčba pomocí anti-TNF protilátek, a to zejména v případě krvácení, které neumožňuje minimálně invazivní terapii, či tam, kde není efekt konvenční farmakologické léčby. Možnost užití anti-TNF terapie v této indikaci by mohlo vést ke zkrácení délky hospitalizace, snížení spotřeby krevních derivátů a nutnosti chirurgického řešení.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 29. 1. 2018

Přijato: 24. 4. 2018

MUDr. Jan Ulbrych

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Pekařská 664/ 53 656 91 Brno

jan.ulbrych@fnusa.cz