Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment®) v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy

Súhrn

Úvod:

Úloha budesonidu MMX (Cortiment®) v indukční léčbě mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC) je již dobře dokumentována, literární data o podávání preparátu v udržovací terapii chybějí.

Cíl:

Zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání léku Cortiment® v dlouhodobé udržovací léčbě pacientů s UC.

Metodika:

Do multicentrického (10 pracovišť) retrospektivního ročního sledování bylo zařazeno celkem  40 pacientů s mírně a středně aktivní UC, kteří po ukončení předchozího 8týdenního projektu zaměřeného na indukční léčbu pokračovali v dlouhodobé medikaci. Efektivita léčby byla sledována pomocí klinického i endoskopického Mayo skóre, bezpečnost, tolerance léčby a adherence k ní byly monitorovány dotazníkovou metodou (vizity po 6 a 12 měsících).

Výsledky:

Při dlouhodobé terapii lékem Cortiment® bylo prokázáno významné přetrvávání efektu léčby na klinickou a endoskopickou aktivitu UC, průměrná hodnota parciálního Mayo skóre byla 2,2 v týdnu 8 a 2,33, resp. 1,03 po 6 a 12 měsících. Průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre v našem souboru činila 0,96 v týdnu 8 a 1,09 a 0,86 po 6 a 12 měsících léčby. Makroskopické známky kompletního slizničního hojení (endoskopické subskóre Mayo 0) vykazovalo při ukončení sledování 19 (48 %) nemocných. V klinické remisi (parciální Mayo skóre ≤ 1) se nacházelo 63, resp. 66 % nemocných po 6 a 12 měsících, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u 80, resp. 85 % pacientů. Výskyt nežádoucích účinků byl relativně velmi nízký, žádný z nemocných kvůli nim neukončil nebo nepřerušil dlouhodobou léčbu.

Závěr:

Zjištěné výsledky dlouhodobé udržovací léčby lékem Cortiment® prokazují velmi dobrou efektivitu a výborný bezpečnostní profil v léčbě nemocných s mírnou až středně závažnou formou UC.

Klíčová slova:

ulcerózní kolitida – udržovací léčba – glukokortikoidy – budesonid MMX

Úvod

Cortiment® 9 mg je relativně novým lékem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC). Účinnou látkou je syntetický topický glukokortikoid budesonid, který má vysokou afinitu ke glukokortikoidním receptorům. Jeho významnou předností je vysoký „first-pass effect“ umožňující odbourání cca 90 % budesonidu vstřebaného ze střeva při prvním průchodu játry. Tím je v podstatné míře eliminována frekvence a intenzita nežádoucích účinků glukokortikoidové medikace. Unikátní vazebný systém, označovaný jako MMX (multi-matrix), pak zajišťuje uvolnění účinné látky až v tlustém střevě.

Účinnost a bezpečnost terapie přípravkem Cortiment® 9 mg v indukční léčbě je dobře dokumentována velkými registračními studiemi 3. fáze nazvanými CORE I a CORE II [1,2]. Obou studií se zúčastnilo více než 1 000 pacientů s mírně až středně aktivní UC a na základě jejich výsledků byl preparát registrován k použití v klinické praxi. Autoři tohoto sdělení publikovali v roce 2016 výsledky své práce [3], ve které sledovali v 10 centrech celkem 81 pacientů, u kterých byl Cortiment® 9 mg použit v indukci remise u mírně a středně aktivních UC pacientů. Data z tohoto retrospektivního sledování potvrdila výbornou efektivitu a velmi dobrý bezpečnostní profil léku.

Všechny zmíněné uveřejněné práce byly zaměřeny na aktivní pacienty a krátkodobou (8týdenní) indukční léčbu. Vedlejším výstupem analýzy dat ze sledování české kohorty bylo zjištění, že téměř u poloviny pacientů byla medikace podávána i po ukončení 8týdenního období sledování, a to i u pacientů, kteří se na konci krátkodobého sledování nacházeli v klinické remisi [3]. O dlouhodobé léčbě přípravkem Cortiment® není dostatek informací, data jsou dostupná v podstatě pouze z analýzy 12měsíčního klinického hodnocení zaměřeného zejména na bezpečnost podávání léku Cortiment® v dávce 6 mg/den (62 pacientů na účinné látce vs. 61 na placebu). Výsledky studie potvrzují přetrvávající benefit léčby při zachování dobrého bezpečnostního profilu podávané medikace [4–6]. Cílem této práce je zhodnotit účinnost a bezpečnost dlouhodobého podávání budesonidu MMX (Cortiment®) v udržovací léčbě v reálné klinické praxi u pacientů s mírnou až středně aktivní UC.

Metodika a soubor pacientů

Jedná se o retrospektivní multicentrické sledování, do kterého bylo zařazeno celkem 40 pacientů s mírně nebo středně aktivní UC z celkem 10 českých pracovišť. Tito nemocní absolvovali v rámci již zmiňované studie (původně 81 aktivních UC pacientů) [3] indukční 8týdenní léčbu budesonidem MMX v dávce 9 mg/den a dále pokračovali v udržovací léčbě. Indikací pro pokračování v udržovací léčbě právě preparátem budesonid MMX bylo nejčastěji selhání jiné udržovací léčby v minulosti, kortikodependence nebo jen parciální terapeutická odpověď indukčního režimu. Iniciálně 35 pacientů pokračovalo na dávce 9 mg/den, 5 pacientů užívalo nadále 9 mg ob den. Během trvání studie docházelo u některých pacientů ke snižování dávky na 9 mg ob den, podíl pacientů na redukované dávce činil na konci studie 50 % (14 z 28 sledovaných nemocných).

K analýze byla u dlouhodobě léčených pacientů převzata data z projektu sledování indukční léčby (týdny 0, 4 a 8) [3] a dále byli tito pacienti monitorováni po 6 a 12 měsících. Sledování bylo realizováno pomocí elektronických kazuistických formulářů, monitorována byla klinická aktivita choroby (parciální Mayo skóre), endoskopická aktivita (endoskopické Mayo subskóre), zaznamenávány byly případné změny v konkomitantní medikaci, výskyt nežádoucích účinků a komplikací léčby, snášenlivost terapie a pacientovo subjektivní vyjádření adherence k medikaci.

Za klinickou odpověď bylo považováno snížení parciálního Mayo skóre ≥ 2 bodů proti výchozí hodnotě v týdnu 0. Klinická remise onemocnění byla definována hodnotou parciálního Mayo skóre 1 nebo 0. Endoskopická hodnocení byla provedena při sigmoideoskopickém vyšetření nebo koloskopii podle klasifikačního systému endoskopického subskóre Mayo indexu [7,8]. Klinická a demografická data sledovaných pacientů jsou uvedena v tab. 1.

Výsledky

Klinický efekt

Do ročního sledování vstoupilo celkem 40 pacientů, po 1 roce bylo stále na medikaci preparátem Cortiment® 28 pacientů (70 %), 7 pacientů ukončilo léčbu po 6 měsících pro dlouhodobou hlubokou remisi, 5 pacientů (12,5 %) ukončilo účast v projektu pro sekundární selhání. Během dlouhodobé léčby preparátem Cortiment® přetrvávala u 35 nemocných z našeho souboru (87,5 %) terapeutická odpověď – průměrná hodnota parciálního Mayo skóre byla 2,2 v týdnu 8 a 2,33, resp. 1,03 po 6 a 12 měsících. Přetrvávala zásadní regrese nebo úplné vymizení krvácení, průměrná hodnota subskóre krvácení byla 0,43 a 0,43, resp. 0,18 v týdnu 8 a po 6 a 12 měsících.

V klinické remisi se nacházelo 58, resp. 63 % a 66 % nemocných v týdnu 8 a po 6 a 12 měsících, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u 85, resp. 80 % a 85 % pacientů. Po dokončení ročního sledování pokračovalo v medikaci Cortiment® 19 (48 %) sledovaných pacientů.

Slizniční hojení

Naše výsledky dokumentují i přetrvávající benefit dlouhodobé léčby na zlepšení endoskopického nálezu, průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre v našem souboru činila 0,96 v týdnu 8, 1,09 a 0,86 po 6 a 12 měsících léčby. Makroskopické známky kompletního slizničního hojení (endoskopické subskóre Mayo 0) vykazovalo při ukončení sledování 19 (48 %) nemocných (graf 1 a 2).

Vedlejší účinky, snášenlivost medikace, adherence

Podávaná léčba vykazovala po celou dobu sledování velmi dobrý bezpečnostní profil, vč. cíleně sledované potenciální glukokortikoidové toxicity, výskyt jednotlivých nežádoucích účinků po 6 i 12 měsících sledování byl relativně nízký, nejčastěji se objevovaly bolesti hlavy (u 7,5 % nemocných) a akné (12,5 %), vždy s maximem v 6. měsíci a poklesem výskytu ve 12. měsíci. Alespoň 1 nežádoucí účinek udržovací terapie referovalo 10 (25 %) pacientů, u žádného z nich nebyla z těchto důvodů dlouhodobá léčba přerušena nebo ukončena. Pacienti reportovali velmi dobrou subjektivní snášenlivost podávané medikace a adherenci k ní, hodnoty bodovacích skóre subjektivního hodnocení léčby byly stabilní po celou dobu trvání studie (graf 3 a 4).

Diskuze

Účinnost a zejména bezpečnost udržovací léčby budesonidem MMX byla zkoumána ve12měsíční studii, do níž bylo zařazeno 123 pacientů v endoskopické remisi po absolvování indukční fáze léčby ve studiích CORE I a CORE II [1,2]. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na to, zda byli původně ve větvi s účinnou látkou, placebem nebo srovnávací medikací, non-respondéři indukční léčby se mohli ještě dodatečně kvalifikovat dosaženou endoskopickou remisí po absolvování open-label vmezeřené 8týdenní studie s přípravkem Cortiment® v dávce 9 mg/den. Zařazení nemocní byli randomizováni v poměru 1: 1 do skupiny placebové a skupiny užívající Cortiment® v dávce 6 mg (toto dávkování preparátu není v současné době komerčně dostupné). Primárním cílem, co se účinnosti týče, byla klinická remise po 1, 3, 6, 9 a 12 měsících. Střední čas do klinického relapsu byl 181 dní v placebové skupině, ve skupině s lékem Cortiment® přesahoval 12měsíční dobu trvání studie (statisticky signifikantní rozdíl; p = 0,02). Pravděpodobnost klinického relapsu byla 59,7 % (placebová větev) oproti 40,7 % u nemocných na účinné léčbě [4]. Rozdíl v procentu pacientů v klinické remisi naproti tomu nebyl statisticky signifikantní, nejspíše kvůli nízké statistické síle souboru [9]. Naše výsledky z reálné klinické praxe jsou ještě příznivější, k sekundárnímu selhání léčby během ročního sledování došlo jen u 12,5 % nemocných, důvodem budou nejspíše méně ambiciózní vstupní kritéria, která umožnila sledovat i pacienty s mírnou aktivitou po indukční fázi projektu, kteří byli v uspokojivém klinickém stavu i při mírně aktivním endoskopickém nálezu (citovaná studie požadovala úplnou endoskopickou remisi) a z pokračování terapie dlouhodobě profitovali. Druhou skutečností, která mohla příznivě ovlivnit výsledky dosažené v našem souboru, je fakt, že se nejednalo o monoterapii, naprostá většina našich pacientů byla kromě MMX budesonidu léčena i další protizánětlivou léčbou, zejména aminosalicyláty, zatímco v uvedené práci tato medikace byla vyloučena. Klinická charakteristika našich nemocných jistě daleko lépe kopíruje běžnou klinickou praxi, uplatňuje se zde také synergický efekt s konkomitantní medikací a podávání MMX budesonidu je další možností dlouhodobé léčby mírnější aktivity onemocnění i u nemocných s UC již na imunosupresivní (v našem souboru 35 %) a dokonce i biologické léčbě (5 %). Oprávněnost kombinace s perorální medikací aminosalicyláty (85 % v našem souboru) byla ověřena například studií CONTRIBUTE [10].

Preparáty s obsahem účinné látky budesonid mají obecně v porovnání se systémovými steroidy zásadně nižší výskyt a intenzitu nežádoucích účinků [11]. Bezpečnost MMX budesonidu při krátkodobém podávání během indukční léčby jednoznačně potvrdila podrobná bezpečnostní analýza provedená v rámci studií CORE I a CORE II [1,2]. Jedinečný bezpečnostní profil při podávání 6 mg Cortiment®/den po dobu 12 měsíců ověřila již opakovaně zmiňovaná dlouhodobá klinická zkouška [4–6]. Kromě standardních klinických bezpečnostních kontrol v jejím rámci probíhaly i podrobné cílené laboratorní testy k ověření možného negativního vlivu na produkci vlastních glukokortikoidů (ranní kortizolemie, ACTH stimulační test), glukózový metabolizmus a kvalitu kostní matrix (denzitometrie). Provedené testy neprokázaly signifikantní rozdíly mezi skupinou placebovou a nemocnými na účinné medikaci MMX budesonidem ani po 12 měsících terapie. Tato data potvrzují i naše výsledky – v našem sledování jsme neprováděli sofistikované laboratorní testy, zaměřili jsme se na cílené vyhledávání klinických symptomů potenciální glukokortikoidové toxicity. Jejich záchyt byl nízký a žádný z pacientů nemusel z těchto důvodů přerušit nebo dokonce ukončit udržovací léčbu MMX budesonidem.

Závěr

Získaná data prokazují velmi dobrou efektivitu i bezpečnost udržovací léčby budesonidem MMX (Cortiment®) u pacientů s mírnou až středně těžkou UC. Dlouhodobé podávání léku vede nejen k přetrvávání pozitivního efektu ve smyslu udržení klinické remise, ale i ke zlepšení endoskopického nálezu při zachování výborného bezpečnostního profilu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 4. 6. 2018

Přijato: 13. 6. 2018

MUDr. Luděk Hrdlička

Gastroenterologie, Medicon, a.s.

Poliklinika Budějovická

Antala Staška 1670/ 80 140 46 Praha 4

ludek.hrdlicka@post.cz