Metotrexát – znovu objevený lék pro Crohnovu nemoc

Metotrexát (MTX) – analog kyseliny listové blokující aktivitu enzymu dihydrofolátreduktázy a zabraňující tvorbě tetrahydrofolátu – byl zaveden do klinické praxe v roce 1955. Znemožnění syntézy některých nukleotidů (thimin) a zásah do výstavby nukleových kyselin u rychle se dělících (nádorových) buněk byly po řadu desetiletí využívány jako základ léčby u některých hemoblastóz a u solidních nádorů. Až mnohem později využili revmatologové, dermatologové a neurologové také imunosupresivní efekt MTX. V posledních několika letech se také více rozšiřuje v gastroenterologii v léčbě Crohnovy nemoci (CD), i když zdaleka ne v takové rozsahu, jako je tomu u jiných imunitně mediovaných chorob. Problém byl nejen v ustálené klinické praxi využívající jako hlavní imunosupresivní léčivo azathioprin, ale také proto, že nebyla pro indikaci CD stanovena úhrada pro parenterální podání. Z toho vyplývala řada obtíží a nesnází pro preskripci v klinické praxi u CD, kterou se podařilo v letošním roce definitivně odstranit. Státní ústav pro kontrolu léčiv stanovil úhradu pro preparát Metoject s obsahem MTX 15 mg a 25 mg, platnou od 1. srpna 2018. Nutno podotknout, že ke stanovení úhrady došlo v extrémně krátké době 14 týdnů!

Klinické zkušenosti

Výsledky léčby MTX u nemocných s revmatoidní artritidou indukovaly již před 20 lety snahu využít MTX také v terapii střevních zánětů (IBD). Několik menších studií provedených v průběhu 90. let ale ukázalo, že efektivita MTX u nemocných s IBD je v porovnání s pacienty s revmatoidní artritidou zcela jiná. Prvním zjištěním bylo, že v případě ulcerózní kolitidy není lepší efekt MTX než podávání placeba a od dalších klinických zkoušek se v této indikaci definitivně ustoupilo [1]. U pacientů s CD bylo potřeba k dosažení jednoznačného protizánětlivého efektu podávat významně vyšší dávky MTX, než tomu je u nemocných s revmatoidní artritidou. U pacientů s CD byly totiž efektivní dávky 15 mg týdně a vyšší. Dalším poznáním bylo, že dávky > 10–12,5 mg podávané 1× týdně perorálně vykazují nepravidelné vstřebávání z tenkého střeva, a bylo proto nutné je podávat parenterálně. Zásadním průlomem byla relativně velká Feaganova studie publikovaná již v roce 1995, která ukázala, že dávka 25 mg MTX aplikovaná intramuskulárně po dobu 16 týdnů je u nemocných s aktivní CD spojena s významně vyšší pravděpodobností dosažení remise v porovnání s podáváním placeba (39 vs. 19 %; p = 0,025) [2]. Bohužel k většímu rozšíření MTX v terapii CD zabránila shoda několika okolností. Daleko snadnější byla preskripce azathioprinu, který se podával perorálně a o jehož možných nežádoucích účincích ještě nebylo zdaleka tolik informací, jak je tomu nyní. Jedná se především o projevy intolerance, hepatotoxicity, myelotoxicity, riziko lymfoproliferativních chorob, vznik nemelanomových kožních nádorů a možných infekčních (virových) komplikací. Druhou pro MTX osudovou okolností byl počátek „biologické éry“ a určitá nereálná očekávání odborné veřejnosti od ní. Až po 15 letech po zavedení anti-TNF terapie do klinické praxe u CD, kdy došlo k vystřízlivění a k reálnějšímu chápání možností biologické léčby, se vracíme k lékům, na které jsme kdysi zapomněli. V současné době je léčba MTX indikována u nemocných s mírně až středně aktivní CD, neodpovídající na terapii kortikoidy (prednison 20 mg nebo ekvipotentní dávkou jiného steroidu), v dávce 15–25 mg subkutánně 1× týdně po dobu 3–4 měsíců, a je-li dosažen příznivý efekt, je možné pokračovat v zavedeném parenterálním podání nebo se může uvažovat o převedení na terapii perorální, i když data pro takovou formu aplikace u CD zatím chybí [3]. Subkutánní podávání je snadněji proveditelné samotným pacientem a především je méně bolestivé než aplikace intramuskulární, od které se již ustoupilo. Typickou indikací k zavedení terapie MTX u CD je nesnášenlivost azathioprinu, závažné vedlejší účinky nebo závažné koincidující choroby (např. neoplazie), které představují riziko závažných nežádoucích účinků nebo recidivy základního onemocnění při léčbě azathioprinem. MTX je také možné využít jako součást tzv. kombinované terapie s anti-TNF léčivy, u kterých potencuje jejich protizánětlivý efekt a snižuje imunogenitu těchto látek. Nástup protizánětlivého účinku MTX je podobně jako u azathioprinu opožděný a vyžaduje několikatýdenní aplikaci, než se může klinicky projevit [4].

Lékové interakce

K farmakodynamickým interakcím MTX dochází zejména v kombinaci s kotrimoxazolem, sulfasalazinem, trimetoprimem (synergizmus), kyselinou listovou a leukovorinem (antagonizmus). Antagonizmus s kyselinou listovou a leukovorinem se v praxi uplatnil jako substituční léčba v prevenci a terapii nežádoucích a toxických účinků terapie MTX. Synergizmu v protizánětlivém účinku využívají revmatologové v kombinaci MTX s protizánětlivými farmaky (antimalariky, sulfasalazinem), s imunofarmaky (cyklosporinem A, etanerceptem, infliximabem) a s antimetabolity (leflunomidem). Vzhledem k vysoké interindividuální variabilitě farmakokinetiky a farmakodynamiky MTX se doporučuje kontrola nemocného cestou terapeutického monitorování (jaterní testy, krevní obraz, renální funkce) na začátku léčby MTX a poté pravidelně v několikaměsíčních intervalech a dále při změně terapeutických postupů a při současném podání dalšího léku.

Nežádoucí účinky

Léčba MTX je obvykle dobře tolerována. K časným a relativně častým nežádoucím účinkům patří nauzea a event. zvracení, únava nebo mukositida (stomatitida). Léčba kyselinou listovou minimalizuje vznik mukositidy, před aplikací je vhodné podat antiemetika nebo prokinetika. K přerušení léčby z důvodů intolerance nebo vedlejších účinků dochází cca u 10 % pacientů, což je v porovnání s azathioprinem významně méně (cca 30 %). Mezi vzácné, ale závažné nežádoucí účinky patří intersticiální pneumonie (pneumonitida) a poškození jater (jaterní fibróza). V současné době se ustoupilo od stanovení celkové (kumulativní) dávky MTX, protože podávání malých dávek není spojeno s rizikem kumulace dávky a vyvolání jaterní fibrózy. Léčba MTX v graviditě a v laktaci je kontraindikována. U párů, které plánují početí dítěte, je doporučeno min. na 3 měsíce před tím terapii MTX přerušit.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty

ISCARE I.V.F., a. s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz