Mastocytární enterokolitida jako možná příčina chronického průjmového onemocnění

Mastocytic enterocolitis as a possible cause of chronic diarrhea

The importance of mast cells in the gastrointestinal tract is well known. In addition to their role in allergic reactions and in defense against microbial and parasitic infections, they also play an important role in regulating visceral sensitivity and vascular permeability. Several studies have addressed the concentration of mast cells in the mucosa of patients with intractable cryptogenous chronic diarrhea and patients diagnosed with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. A new term, mastocytic enterocolitis, is used for a subset of patients with chronic intractable diarrhea with increased mast cells infiltration into the gut mucosa. The etiology is unclear. It is also unclear whether the accumulation of mast cells in the intestinal mucosa is a consequence or cause of mucosal inflammation. Regarding diagnosis, it is important to consider that intestinal biopsy samples may appear unremarkable on routine hematoxylin-eosin staining but show increased numbers of mast cells after immunohistochemistry for CD117 or mast cell tryptase. In this article we report the case of a 47-year-old female patient suffering from intractable diarrhea for 8 months, where the only pathologic finding was increased mast cell infiltration of gut mucosa. The patient was successfully treated with topical corticoids and antihistamines.

Key words:

mast cells – irritable bowel syndrome – mastocytic enterocolitis – chronic intractable diarrhea

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted: 20. 2. 2018

Accepted: 16. 3. 2018

Autori: M. Bysterská ^1,2; J. Šťovíček ^1,3
Pôsobisko autorov: Gastroenterologická ambulance, ResTrial GastroEndo, s. r. o., Praha ¹; Gastroenterologická ambulance, Poliklinika Budějovická, Medicon, a. s., Praha ²; Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha ³
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 317-319
Kategória: Klinická a experimentální gastroenterologie: kazuistika
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2018317

Súhrn

Důležitá role mastocytů v gastrointestinálním traktu je dobře známa. Kromě obrany proti mikrobiálním a parazitárním infekcím a důležité roli při alergické reakci také hrají významnou roli v regulaci viscerální senzitivity a vaskulární permeability. Studiem koncentrace mastocytů ve střevní sliznici u pacientů s chronickým průjmem v rámci diagnózy dráždivého tračníku nebo u průjmu neznámé etiologie rezistentního na standardní terapii se zabývalo několik prací. Termín mastocytární enterokolitida se používá u pacientů s chronickým průjmem, kteří mají zvýšenou koncentraci mastocytů ve střevní sliznici. Etiologie je nejasná. Není ani jednoznačné, zda je akumulace mastocytů ve střevní sliznici důsledek nebo příčina slizničního zánětu. Z pohledu diagnostiky onemocnění je důležitý fakt, že u pacientů s mastocytární enterokolitidou je střevní sliznice při standardním barvení hematoxilin-eozinem mikroskopicky normálního vzhledu, proto je třeba v tomto případě vyšetřit střevní sliznici imunohistochemickou analýzou pro CD117 receptor mastocytů nebo mastocytární tryptázu. V tomto článku přinášíme kazuistiku 47leté pacientky s chronickým rezistentním průjmem trvajícím 8 měsíců. Jedinou patologií byla zvýšená koncentrace mastocytů ve střevní sliznici. Pacientka byla úspěšně léčena topickými kortikosteroidy a antihistaminiky.

Klíčová slova:

mastocyty – syndrom dráždivého tračníku – mastocytární enterokolitida – chronický rezistentní průjem

Úvod

Chronická průjmová onemocnění jsou etiologicky různorodou skupinou onemocnění. Diferenciálně diagnosticky je nutno zvážit zejména dráždivý tračník s převahou průjmů (IBS-D – irritable bowel syndrome with diarrhea), idiopatické střevní záněty, malabsorbční syndrom různé etiologie, chronické infekce a idiopatický chronický průjem. V případě IBS-D nebo idiopatického chronického průjmu bývá terapie svízelná a obtíže mívají významný negativní dopad na kvalitu života nemocných. Význam mastocytů (žírných buněk) v patogenezi a klinickém průběhu chronického průjmu je popsán v řadě studií [1–4]. Termín mastocytární enterokolitida byl použit poprvé v roce 2006 týmem autorů Jakate et al [1], který zkoumal soubor 160 pacientů (47 pacientů s chronickým rezistentním průjmem suspektně funkční etiologie, 50 zdravých jedinců a 67 nemocných s chronickým průjmem známé etiologie). Ve studii byla prokázána zvýšená koncentrace mastocytů ve střevní sliznici (kolon a duodenum) u 33 (70 %) ze 47 pacientů s chronickým rezistentním průjmem ve srovnání s pacienty z ostatních skupin. Symptomy ustoupily u 22 pacientů (67 %) po podávání antihistaminik. Po zhodnocení výsledků zdravých jedinců z výše zmíněného souboru pacientů byla patologická hodnota stanovena na > 20 mastocytů/1 HPF (High Power Field). I když není zcela jednoznačné, zda je akumulace mastocytů ve střevní sliznici důsledek nebo příčina slizničního zánětu, určitá skupina pacientů s chronickým rezistentním průjmem může profitovat z nových terapeutických možností.

Kazuistika

Prezentujeme kazuistiku 47leté pacient-ky, která byla na našem pracovišti vyšetřena pro 8 měsíců trvající chronický průjem. Jednalo se o pacientku s nevýznamnou rodinnou anamnézou, příležitostnou kuřačku a abstinentku, alergickou na antibiotika penicilinové řady. V osobní anamnéze měla léčbou korigovanou arteriální hypertenzi a hypofunkci štítné žlázy. Byla 8 let po laparoskopické cholecystektomii pro nekomplikovanou cholecystolitiázu. Její průjmové onemocnění vzniklo relativně náhle, bez jasné vyvolávající příčiny, s frekvencí stolic 5–7× denně. Stolice byly kašovité až vodnaté konzistence, bez patologické příměsi. Průjem nebyl doprovázen tenezmy nebo jiným břišním diskomfortem. Celkově za uvedené období pacientka zhubla 10 kg. Vstupní laboratorní vyšetření (krevní obraz, biochemie vč. C reaktivního proteinu a tyreoidálního stimulačního hormonu) bylo v normě. Kultivace stolice neprokázala infekční ani parazitární příčinu onemocnění. Ultrasonografie břicha byla bez patrné nitrobřišní patologie. Sérologicky jsme vyloučili celiakii a potravinové alergie zprostředkované imunoglobulinem E (IgE). Hodnota fekálního kalprotektinu byla 76 µg/g. Následně jsme provedli koloskopii s fyziologickým slizničním nálezem do terminálního ilea a etážově odebrali z tračníku vzorky k histologickému vyšetření a vyloučení mikroskopické kolitidy. Biopsie byla provedena etážově z celého kolon do jedné zkumavky. Terminální ileum bioptováno nebylo.

Histologické vyšetření vyloučilo lymfocytární nebo kolagenní mikroskopickou kolitidu, prokázalo však zvýšenou koncentraci mastocytů v lamina propria kolon (35 mastocytů/1 HPF) (obr. 1 a 2). Proto bylo vyjádřeno podezření na mastocytární enterokolitidu. Diagnóza systémové mastocytózy u pacientky nebyla zvažována z důvodu negativní hodnoty sérové tryptázy a absence systémových klinických příznaků. Biopsie kostní dřeně nebyla provedena.

Detail zánětlivé celulizace v lamina propria střevní sliznice s mastocyty (barvení hematoxylin-eozinem, zvětšení 60×).<br>
Fig. 1. Detail of the colon mucosa with increased inflammatory cells in the lamina
propria with mast cells (Haematoxylin and eosin staining, enlargement 60×). — Obr. 1. Detail zánětlivé celulizace v lamina propria střevní sliznice s mastocyty (barvení hematoxylin-eozinem, zvětšení 60×).
Fig. 1. Detail of the colon mucosa with increased inflammatory cells in the lamina propria with mast cells (Haematoxylin and eosin staining, enlargement 60×).

Imunohistochemický průkaz mastocytů protilátkou CD 117 (klon Y145, Biocare, zvětšení 20×).<br>
Fig. 2. CD 117 immunohistochemical staining of mast cells (clone Y145, Biocare, enlargement 20×). — Obr. 2. Imunohistochemický průkaz mastocytů protilátkou CD 117 (klon Y145, Biocare, zvětšení 20×).
Fig. 2. CD 117 immunohistochemical staining of mast cells (clone Y145, Biocare, enlargement 20×).

Byla nasazena léčba topickými kortikosteroidy (budesonid MMX 9 mg/den) s dobrým efektem. Do 4 týdnů se u pacientky zredukoval počet stolic na 1–2× denně s formovanou konzistencí, nicméně poté jsme byli nuceni terapii přerušit pro nežádoucí účinek medikace (křeče dolních končetin). Medikaci jsme změnili na kombinaci anti-histaminik (cetirizin 10 mg/den a ranitidin 2 × 150 mg/den) s dobrým efektem. Na výše uvedené terapii je pacientka doposud v remisi onemocnění 3 měsíce od začátku léčby.

Diskuze

Mastocyty se diferencují z prekurzorů v kostní dřeni a jsou v mnoha ohledech podobné bazofilům. Podle lokalizace se rozlišují na pojivové a slizniční. Po specifickém podnětu, např. vazbě multivalentního antigenu na povrch mastocytů s navázaným IgE, dojde k iniciaci signálů, které vyvolají degranulaci mastocytů. V cytoplazmě mastocytů jsou velká množství granul, která obsahují celou řadu hydrolytických enzymů, cytokinů, proteoglykanů (heparin, chondroitinsulfát) a hlavně biogenních aminů (histamin a serotonin) [5]. Mastocyty v gastrointestinálním traktu nacházíme převážně v lamina propria střevní sliznice. U zdravého jedince se za normu považuje hodnota < 20 mastocytů/1 HPF [1]. Mastocyty mají v trávicím traktu kromě jiného důležitou funkci v obraně proti mikrobiálním a parazitárním infekcím [1,5]. Díky lokalizaci mastocytů v lamina propria se předpokládá, že též hrají významnou roli ve viscerální senzitivitě [2]. Jejich degranulace ve střevní sliznici může způsobovat zvýšenou peristaltiku, hypersekreci a ovlivňovat střevní permeabilitu, a tím způsobovat průjem a bolesti břicha [1,2,4]. V četných publikacích se zkoumala nebo zmínila role mastocytů např. v souvislosti se syndromem dráždivého tračníku [2–4,6], systémové mastocytózy nebo s potravinovými alergiemi [2].

Z pohledu diagnostiky onemocnění je důležitý fakt, že u pacientů s mastocytární enterokolitidou je střevní sliznice při standardním barvení hematoxylin-eozinem mikroskopicky normálního vzhledu, proto je třeba v tomto případě vyšetřit střevní sliznici imunohistochemickou analýzou pro CD117 receptor mastocytů nebo mastocytární tryptázu.

Při znalosti patofyziologie aktivace mastocytů ve střevní sliznici a empiricky z publikovaných prací se nabízí různé možnosti terapie.

Jsou to v první řadě antihistaminika – H1 a H2 blokátory – empiricky doporučované ve dvojkombinaci (cetirizin 10 mg/den a ranitidin 2 × 150 mg/ den) [1,4]. Další terapeutickou možností jsou inhibitory degranulace mastocytů (kromolyn 100–200 mg/den) [7], v neposlední řadě také kortikoidy (beclomethazon dipropionát 5–10 mg/den, metylprednisolon 16 mg/den) [8] a námi aplikovaný budenosid MMX 9 mg/den.

Délka terapie ve výše citovaných sděleních se pohybovala v rozmezí 6–24 týdnů, pouze v jednom případě byl referován relaps onemocnění [8]. Z výše uvedených údajů nelze prozatím dělat definitivní závěry a přijímat diagnosticko-terapeutická doporučení, protože počet publikovaných kazuistik je limitovaný a délka dispenzarizace pacientů je zatím krátká.

Závěr

Referovaná kazuistika popisuje neobvyklou příčinu chronického rezistentního průjmu u pacientky ve středním věku spojeného se zvýšenou koncentrací mastocytů a jejich možnou aktivací ve střevní sliznici. Pojem mastocytární enterokolitida není akceptován jako samostatná diagnóza, ale z důvodu nových možností terapie chronického průjmu antihistaminiky, stabilizátory degranulace mastocytů a kortikoidy by se i tato možnost měla u těchto pacientů zvážit. Kvůli možnému negativnímu nálezu histologického vyšetření ve standardním barvení hematoxilin-eozinem je nutno u pacientů se suspekcí na mastocytární enterokolitidu vyšetřit střevní sliznici i imunohistochemickou analýzou pro CD117 receptor mastocytů nebo mastocytární tryptázu.

Při zvýšených hodnotách (> 20 mastocytů/1 HPF) je vhodné zvážit terapii antihistaminiky, inhibitory degranulace mastocytů nebo kortikoidy.

Poděkování

Autoři práce děkují MUDr. Markétě Trnkové a MUDr. Lindě Pytlounové z AeskuLab Patologie, k.s., za poskytnutí a popis fotografií z histologického vyšetření.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 20. 2. 2018

Přijato: 16. 3. 2018

MUDr. Martina Bysterská

Gastroenterologická ambulance ResTrial GastroEndo, s.r.o.

Hvězdova 1601 140 00 Praha 4

martina.bysterska@restrial.com

Zdroje

1. Jakate S, Demeo M, John R et al. Mastocytic enterocolitis: increased mucosal mast cells in chronic intractable diarrhea. Arch Pathol Lab Med 2006; 130 (3): 362–367.

2. Ramsay DB, Stephen S, Borum M et al. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010; 6 (12): 772–777.

3. Guilarte M, Santos J, de Torres I et al. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut 2007; 56 (2): 203–209.

4. Hyungil S, Sang Hyoung P, Jeong-Sik B et al. Chronic intractable diarrhea caused by gastrointestinal mastocytosis. Intest Res 2016; 14 (3): 280–284. doi: 10.5217/ir.2016.14.3.280.

5. Hořejší V, Bartůňková J. Základy imunologie. 2. vyd. Praha: Triton 2002.

6. O’Sullivan M, Clayton N, Breslin NP et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2000; 12 (5): 449–457.

7. Ogilvie-McDaniel C, Blaiss M, Osborn FD et al. Mastocytic enterocolitis: a newly described mast cell entity. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101 (6): 645–646. doi: 10.1016/ S1081-1206 (10) 60231-1.

8. Capannolo A, Viscido A, Sollima L et al. Mastocytic enterocolitis: Increase of mast cells in the gastrointestinal tract of patients with chronic diarrhea. Gastroenterol Hepatol 2017; 40 (7): 467–470. doi: 10.1016/j.gastrohep.2016.05.005.