Maligní tumor z pochvy periferního nervu – dvě kazuistiky

Souhrn

Maligní tumor z pochvy periferního nervu (MPNST) představuje vysoce maligní nádor periferního nervového systému, který mnohdy recidivuje a zakládá vzdálené metastázy. Častější výskyt byl zaznamenán u paci entů s ne urofibromatózo u typu 1. Předloženy jso u dvě kazuistiky paci entek s tímto vzácným tumorem. U první paci entky, 74leté ženy rutinní vyšetření hrudníku odhalilo expanzi v levém plicním poli. Z následné magnetické rezonance bylo usuzováno na schwannom Th3, nicméně histopatologické vyšetření po parci ální resekci prokázalo MPNST s proliferační aktivito u 25 %. Paci entka zemřela za šest měsíců na generalizaci nádorového procesu. Druhá paci entka, 35letá žena s ne urofibromatózo u typu 1, si povšimla nárůstu již známé rezistence na pravém lýtku. Histopatologický rozbor po parci ální resekci však prokázal ne urofibrom místy se znaky MPNST. Kontrolní magnetická rezonance ukázala objemno u recidivu; následovala amputace končetiny. Paci entka je 20 měsíců od prvního výkonu v remisi. Vedle těchto kazuistik práce přináší přehled literatury a diskutuje klinické a terape utické aspekty tohoto nádoru.

Klíčová slova:
maligní tumor periferního nervového systému –  maligní schwannom – ne urofibromatóza –  sarkom měkkých tkání

Úvod

Maligní tumor z pochvy periferního nervu představuje vzácný nádor periferního nervového systému. Dle World Health Organization se jedná o maligní tumor vycházející z této části periferního nervu nebo se diferencující jejím směrem. Vyjmuty z této definice jsou tumory vyrůstající z epineuria či cévního zásobení periferního nervu [1]. Dříve používané termíny jako maligní schwannom, neurofibrosarkom, neurogenní sarkom či maligní neurilemmom jsou dnes opouštěny ve prospěch anglického termínu Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor (MPNST).

MPNST se nejčastěji nalézá v oblasti trupu (50 %), končetin (30 %) nebo hlavy a krku (20 %) [2,3], v naší literatuře byl popsán i intrakraniální MPNST [4]. Baehring et al doporučují rozlišovat lokalizaci proximální (míšní kořen, plexus) a lokalizaci distální (periferní nerv, terminální vlákna), lépe totiž odráží možnost radikální resekce [5]. Její dosažení je prakticky nemožné v případě paraspinální lokalizace tumoru [6]. Předkládáme kazuistiku pacientky s MPNST právě v této lokalizaci. Dále pak vzhledem k častějšímu výskytu MPNST u pacientů s neurofibromatózou typu 1 (NF-1) na příkladě pacientky s tímto genetickým syndromem demonstrujeme agresivní chování MPNST v této populaci pacientů. Vedle těchto kazuistik přinášíme přehled literatury a diskutujeme o klinických a terapeutických aspektech tohoto vzácného tumoru.

Kazuistika 1

Žena, 74 let, podstoupila z interní indikace rentgenové vyšetření hrudníku. To odhalilo expanzi levého plicního pole. Z doplněné magnetické rezonance (MR), která prokázala nehomogenně se sytící sutkovitou expanzi Th3 vlevo, bylo usuzováno na schwannom (obr. 1). Pacientka podstoupila parciální resekci, nádor se makroskopicky jevil jako schwannom. Nicméně histologicky se jednalo o značně buněčný nádor z vřetenitých buněk s protáhlými jádry uspořádaných do fasciklů exprimující S-100 protein a neuron-specifickou enolázu (NSE). Přítomnost četných mitóz a MIB-1 proliferační index kolem 25 % svědčily pro vysokou proliferační aktivitu nádoru (obr. 2). Na základě těchto nálezů byl nádor klasifikován jako MPNST. Následně pacientka podstoupila aktinoterapii dané oblasti. Zemřela necelých šest měsíců po operaci na generalizaci nádorového onemocnění.

Kazuistika 2

Žena, 35 let, postižená NF-1, si povšimla postupného nárůstu již dříve známé rezistence na pravém lýtku a rovněž rozvoje hype­stezie na plosce pravé dolní končetiny. MR dolních končetin prokázalo expanzi v oblasti lýtka vpravo (obr. 3A), vzhledem k základnímu onemocnění bylo pomýšleno na neurofibrom. Podstoupila parciální resekci tumoru, který se v histologickém obraze jevil jako celulární schwannom, ale místy se svými rysy blížil diagnóze MPNST. Po operaci bylo rozhodnuto o prozatímní observaci. Na kontrolním MR dolních končetin za tři měsíce byla patrná objemná recidiva procesu (obr. 3B). Následovala další subtotální resekce. Jednalo se o vysoce buněčný tumor fascikulárního uspořádání s ložiskově naznačeným myxoidním charakterem. Imunohistochemická pozitivita na S-100 protein spolu s četnými mitózami a MIB-1 proliferačním indexem kolem 25 % potvrdily diagnózu MPNST (obr. 4). Pacientka posléze podstoupila na doporučení onkologa vysokou amputaci pravé dolní končetiny. V současné době, 20 měsíců od první operace, je pacientka bez zjistitelných známek recidivy nádorového procesu.

Diskuze

MPNST, jehož incidence se v běžné populaci odhaduje na 0,001 % [3,5], postihuje muže zhruba stejně často jako ženy, obvykle ve čtvrtém až šestém deceniu [3,7,8]. Incidence je vyšší u pacientů s NF-1 (4–5 %) [3,5,9]. NF-1 je nejčastější genetický syndrom podmiňující vznik nádorů. NF-1 se vyskytuje s frekvencí 1 : 3 000 nově narozených [10]. Gen NF-1 na 17. chromozomu kóduje protein neurofibromin; při jeho inaktivaci dochází k nekontrolované proliferaci buněk zapříčiněné vysokou aktivitou v systému Ras-GTP [11]. NF-1 funguje jako klasický tumor supresorový gen. Pacienti s NF-1 mají od narození jednu defektní kopii a pokud následná mutace vyřadí druhou, dojde ke splnění podmínek tumorigeneze podle známého Knudsonova modelu [12]. U pacientů s NF‑1 toto vede ke vzniku četných benigních neurofibromů. Za jejich maligní transformaci velmi pravděpodobně nesou odpovědnost následné mutace v dalších genech, např. p53, RB1 či mdm2 [13–18]. Při nepřítomnosti zděděné nefunkční kopie NF‑1 genu je popsaná sekvence velmi nepravděpodobná, což vysvětluje až 4 000× nižší incidenci MPNST v běžné populaci. MPNST se u pacientů s NF‑1 vyskytují zhruba o 10 let dříve, bývají větší, proximálně lokalizované, multifokální a jejich prognóza je závažnější [2,3,8,19]. Časná a objemná recidiva tumoru u naší pacientky s NF‑1 dobře ilustruje tento prognosticky nepříznivý trend. Podobně jako v jejím případě může na maligní transformaci upozornit růst stávajícího neurofibromu nebo nově vzniklá bolest či neurologický deficit [3,8,20,21], přínosná je v tomto případě pozitronová emisní tomografie (PET); vyšší metabolický obrat glukózy svědčí pro maligní lézi [20,22]. Celoživotní riziko vzniku MPNST se u pacientů s NF‑1 uvádí jako 10% [22]. Přibližně u desetiny všech MPNST lze nalézt souvislost s předchozí radioterapií dané oblasti, u pacientů s NF‑1 by se tudíž radioterapie měla používat velmi obezřetně [22–24]. Dlouhodobé sledování po radioterapii je naprostá nezbytnost, byly popsány MPNST vzniklé i za více než 25 let [23].

Vedle již zmíněné symptomatologie u NF‑1 na sebe MPNST nejčastěji upozorní jako narůstající zduření lokalizované v průběhu nervu. V případě centrální lokalizace se poté jedná o symptomatologii vyplývající z útlaku míchy nebo míšních kořenů. Avšak byly popsány i MPNST náhodně odhalené [5], stejně jako v případě naší první pacientky. Vedle pečlivého neurologického vyšetření je zapotřebí věnovat pozornost známým projevům neurofibromatózy (skvrny café au lait, kožní neurofibromy, hyperpigmentace, Lischovy uzlíky atd.) [21,25]. Diagnostický algoritmus by měl zahrnovat ultrazvuk, při podezření na kostní invazi výpočetní tomografii (CT), a samozřejmě MR, která dokonale ozřejmí lokální anatomické poměry. Vzhledem k častému metastatickému postižení (až čtvrtina pacientů v době diagnózy [8]) je vhodné doplnit prostý snímek hrudníku a sonografii břicha, při pozitivním nálezu poté CT nebo PET CT. MR může přispět pro odlišení benigního od maligně transformovaného neurofibromu přítomností tzv. target sign. Tento by měl být přítomen jako hlavní součást tumoru. Jedná se o centrální hypointenzní oblast obklopenou hyperintenzním lemem na T2 vážených sekvencích. Histologicky centrální oblasti odpovídá nahromadění Schwannových buněk a kolagenu, okolí poté tvoří myxoidní stroma. Jeho nepřítomnost nebo pouze okrajový výskyt poté hovoří pro MPNST [26]. U obou pacientek jsme se předoperačně přikláněli ke klasickému schwannomu, z kontrolního MR druhé pacientky je však jasně patrné agresivní chování tumoru.

Konečnou diagnózu s určitostí stanoví až vyšetření histopatologické. MPNST se jeví jako vysoce celulární tumor uspořádaný do fasciklů. Připomíná svou stavbou sarkomy měkkých tkání, nejčastěji pak fibrosarkom [27]. Buňky obvykle vřetenovitého tvaru mívají neostré hranice a jádra s jemným tečkovitým chromatinem [28,29]. Divergentní diferenciace s příměsí epiteliálních, glandulárních, chondrosarkomatózních, rabdomyosarkomatózních či osteosarkomatózních elementů není výjimečná [3,7,30,31]. Imunohistochemicky může MPNST vykazovat pozitivitu pro S-100, NSE, vimentin či Leu 7 [2,30]. Negativita těchto imunomarkerů jeho diagnózu nevylučuje, naopak hovoří pro nízký stupeň diferenciace, a tím pádem i horší prognózu [6]. Výše MIB-1 proliferačního indexu se pohybuje mezi 10–30 %, p53 poté mezi 25–80 % [2]. Kritéria malignity dále zahrnují invazi do okolních tkání, cév, nukleární pleomorfizmus, nekrózu a přítomnost mitotických figur. Hruban et al, stejně jako Wong et al nalezli signifikantní asociaci mezi prognózou a počtem mitóz [7,19] nebo přítomností nekróz [19]. Naopak Kourea et al u těchto dvou parametrů signifikantní asociaci nenalezli [27]. Řada autorů používá různá rozdělení na jednotlivé „grade“ [8,19,27,32], avšak dosud neexistuje obecně přijímaná histologická klasifikace, která by dokázala spolehlivě předpovědět prognózu [33]. Histopatologické vyšetření obou prezentovaných pacientek splňovalo výše uvedená kritéria, vysoká proliferační aktivita byla následně potvrzena generalizací, respektive časnou a objemnou recidivou.

Podobně jako u sarkomů měkkých tkání je základním pilířem léčby radikální bloková resekce tumoru s histologicky negativními okraji [2,3,5,7,8,19,24,31,34–37], a to i za cenu amputace končetiny [31], ke které jsme neváhali přistoupit. Při pozitivním nálezu v okrajích resekce se významně snižuje pětileté přežití, a to z 82 na 41 % [8] či pouze na 22 % [19]. Resekabilita odvisí od lokalizace a pohybuje se od 20 % v případě paraspinálních MPNST do 95 % u končetinových MPNST [3,7,19,27,31,32]. Mezi další nepříznivé faktory se mimo jiné počítá velikost tumoru nad 5cm [3,5,8,34], asociace s NF‑1 [3,7,8,24,31], předchozí radioterapie dané oblasti [19,23,38], neradikální resekce [3,5] a subdiafragmatická či nitrohrudní lokalizace [27].

Cílem resekce je dosažení lokální kontroly nemoci, recidiva významně snižuje přežití [7,8]. U částečné resekce adjuvantní radioterapie, stejně jako intersticiální brachyterapie, zlepšuje lokální kontrolu nemoci a tím i celkovou prognózu [19]. Anghileri et al doporučují radioterapii u všech pacientů [8]. Dávka se pak pohybuje mezi 45–65 Gy v závislosti na citlivosti okolních tkání [2,8,19,39]. Role chemoterapie zůstává kontroverzní [3,7,19,27,32]. Pokud nejsou přítomny metastázy a resekce je radikální, nemá větší přínos [5].

Metastatické postižení v průběhu nemoci se objevuje u 26–65 % pacientů [3,7,8,19,27,31,32], signifikantně častěji pak u pacientů s lokální recidivou a větším tumorem [8]. Nejčastějším orgánem postiženým metastázami jsou plíce následované kostmi [7,8].

Celková prognóza pacienta postiženého MPNST je velmi závažná. Pětileté přežití se v největších studiích pohybovalo mezi 16–60 % [3,5,7,8,19,24,27,30–32,35–37]. Poněkud stranou stojí série Cashenova, 84 % pacientů přežilo při průměrném sledování 6,8 let. Autor se domnívá, že za těmito vynikajícími výsledky stojí radio- a chemoterapie, časnější diagnóza a užití moderních zobrazovacích metod. Jasný léčebný protokol bohužel neudává [40]. Přehled demografických dat, souvislosti s NF‑1, četnost lokálních recidiv, vzdálených metastáz a pětiletého přežití ve významných studiích ukazuje tab. 1.

Závěr

Diagnóza MPNST je prognosticky velmi závažná. Jedná se o vysoce maligní nádor, který často recidivuje a metastazuje. Pětileté přežití se pohybuje okolo 45 %. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat pacientům s NF‑1, u nichž může MPNST vzniknout maligní transformací benigního neurofibromu.

MUDr. Vladimír Beneš
Neurochirurgické oddělení
Krajská nemocnice Liberec
Husova 10
460 63 Liberec
e‑mail: vladimir.benes@nemlib.cz