Progresivní multifokální leukoencefalopatie jako komplikace léčby lymfomu – kazuistika

Progressive Multifocal Leukoencephalopathy as a Complication of Lymphoma Therapy – a Case Report

We are describing the case of a 69- ye ar- old male pati ent who had been tre ated since the ye ar 2000 for chronic lymphocytic le ukemi a. Initi ally, he was tre ated with cytostatic agents and rituximab. After the third progressi on of the dise ase, the pati ent received fo ur cycles of FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab) since May 2006 with the achi evement of complete remissi on. Two months after the completi on of the therapy, the pati ent developed organic psychosyndrome with right- sided hemiparesis. Evalu ati on of the pati ent’s brain using magnetic resonance imaging (MRI) reve aled multiple non‑expanding lesi ons in the white matter in both frontal lobes, non‑opacifying after the administrati on of a contrast agent. Electron microscope examinati on demonstrated JC virus in the cerebrospinal fluid and also in the blo od and urine. Despite antiviral tre atment with high dose of aciclovir, the pati ent’s clinical conditi on progressed into qu adriplegi a during several days. Subsequently the pati ent developed a comatose conditi on with fatal septic shock. Immunohistochemical examinati on of the white matter demonstrated presence of the JC virus and massive demyelinati on. The case was concluded as a rare progressive multifocal le ukoencephalopathy in an immunocompromised pati ent tre ated for a lymphoproliferative dise ase.

Key words:
progressive multifocal le ukoencephalopathy – immunosuppressi on – rituximab – JC virus – lymphoproliferative disorders

Autoři: M. Vališ ¹; D. Belada ²; R. Taláb ¹; M. Hrudková ²; J. Masopust ³; H. Hornychová ⁴; L. Klzo ⁵; M. Kanta ⁶; J. Malý ²
Působiště autorů: LF UK a FN Hradec Králové: 1Ne urologická klinika, 2II. interní klinika, 3Psychi atrická klinika, 4Fingerlandův ústav patologie, 5Radiologická klinika, 6Neurochirurgická klinika
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2009; 72/105(2): 159-161
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Popisujeme případ 69letého muže léčeného od roku 2000 pro chronicko u lymfocytární le ukemii. Byl zpočátku léčen cytostatiky a rituximabem. Pro třetí progresi onemocnění byly od května 2006 podány čtyři cykly FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) s dosažením kompletní remise. Po dvo u měsících od ukončení terapi e došlo k rozvoji organického psychosyndromu s pravostranno u hemiparézo u. Vyšetření mozku magneticko u rezonancí (MR) odhalilo mnohočetná neexpandující ložiska v bílé hmotě v obo u frontálních lalocích, ne opacifikující se po podání kontrastní látky. Elektronmikroskopicky i pomocí PCR byl prokázán JC virus v likvoru a také v krvi a moči. I přes zahájeno u virostaticko u léčbu acyklovirem ve vysokých dávkách klinický stav během několika dnů progredoval do obrazu kvadruplegi e. Následoval komatózní stav s fatálním septickým šokem. Imunohistochemické vyšetření bílé hmoty mozku prokázalo přítomnost JC viru a masivní ložiska demyelinizace. Jednalo se o vzácný případ progresivní multifokální le ukoencefalopati e u imunosuprimovaného paci enta léčeného pro lymfoproliferativní onemocnění.

Klíčová slova:
progresivní multifokální leukoencefalopati e – imunosuprese – rituximab – JC virus – lymfoproliferativní onemocnění

Úvod

Progresivní multifokální leukoencefalopatie je vzácné demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS) způsobené infekcí JC virem. Infekce JC virem jsou v lidské populaci velmi rozšířené (seropozitivita u 80 % dospělých), přenášejí se především respirační cestou [1]. Primární infekce jsou u imunokompetentních osob zpravidla mírné až asymptomatické. Poté virus dlouhodobě latentně přetrvává na různých místech v těle. JC virus patří mezi oportunní patogeny, vyskytuje se ve své neaktivované formě až u 90 % jedinců zdravé populace. JC virus způsobuje také progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) – lytickou virovou infekci oligodendrocytů vedoucí k ložiskové demyelinizaci. Toto onemocnění postihuje predilekčně pacienty s imunodeficitem, při hematologických onemocněních nebo léčené radioterapií. Popsány byly případy nemocných s lymfomem při léčbě cytostatiky a rituximabem [2]. Jedná se o fatální onemocnění s mediánem přežití zhruba šest měsíců [3].

Tato klinická jednotka byla poprvé pozorována v roce 1952 Adamsem a morfologicky popsána Astromem v roce 1958 [4]. Nejčastěji se vyskytuje u pacientů s klinicky rozvinutým AIDS [5]. PML je onemocnění, které probíhá pod obrazem subakutně zánětlivé leukoencefalopatie s maximem postižení subkortikální bílé hmoty. Etiologicky je vznik ložisek způsoben změnami při reaktivaci latentní polyomavirové infekce na imunodeficitním terénu. Tento lidský polyomavirus nazývaný „JC virus“ (podle iniciál pacienta Johna Cunnighama, u kterého byl poprvé virus izolován) způsobuje typický histologický obraz demyelinizace, deformované oligodendroglie se změnou chromatinu s masivní přítomností JC viru s absencí nekrózy a akutního zánětu [6].

Nejcitlivějším nástrojem pro skríning možné PML je vyšetření magnetickou rezonancí (MR) mozku. Je významně senzitivnější než počítačová tomografie (CT) mozku. Typickým nálezem jsou rozsáhlé, neohraničené a vícečetné kortikosubkortikálně uložené hypersignální léze na T2 vážených snímcích. V T1 vážených snímcích jsou ložiska hyposignální [7]. Nejčastější lokalizace je fronto-parieto-okcipitálně. Infratentoriální uložení a mozková atrofie jsou méně časté. Vzácně může být pozorován postkontrastní enhancement [3]. Expanzivní chování s edémem svědčí spíše proti této diagnóze. Na CT mozku nacházíme nespecifický nález nehomogenních solitárních či vícečetných hypodenzních ložisek připomínající postischemické postižení.

Likvorologickým vyšetřením ve většině případů zjistíme oligocytózu s nesignifikantní lehkou proteinorachií. Detekce JC viru metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) v likvoru výrazně podporuje diagnózu PML s dostatečnou senzitivitou a velmi vysokou specificitou [8]. Potvrzujícím testem zůstává mozková biopsie.

Kazuistika

69letý muž byl léčen pro indolentní lymfoproliferativní onemocnění. V červnu 2000 byla diagnostikována chronická lymfocytární leukemie ve stadiu I dle Raie. Pro přítomnost B-symptomů byla zahájena léčba chlorambucilem s dosažením nodulární parciální remise.

V červenci 2003 došlo k progresi choroby. Histologické vyšetření krční uzliny ale prokázalo infiltraci folikulárním lymfomem (FL), grade 1. Jednalo se tedy o souběh dvou indolentních lymfoproliferativních onemocnění. V léčbě lymfomu bylo podáno šest cyklů CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednizon) s dosažením parciální remise (PR) a čtyři dávky rituximabu po jednom týdnu jako konsolidační terapie. Přes mírnou regresi onemocnění přetrvávala PR. Následně byl v udržovací terapii podáván interferon alfa (3krát týdně šest MU) po dobu jednoho roku. V červnu 2005 došlo k druhé progresi onemocnění. Opět byl histologicky verifikován FL. Pacient byl léčen čtyřmi dávkami rituximabu v monoterapii. Restagingové vyšetření prokázalo stabilní onemocnění. Bylo vyhověno přání nemocného nepokračovat v další terapii.

Pro třetí progresi onemocnění byly od května 2006 podány čtyři cykly FCR p.o. (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab). Výsledkem léčby bylo dosažení nejisté kompletní remise.

O osm týdnů později byl pacient přeložen na II. interní kliniku FN HK ze spádového neurologického oddělení. Důvodem byla postupně se zhoršující hybnost pravé horní a dolní končetiny a rozvoj organického psychosyndromu. Vyšetření mozku magnetickou rezonancí odhalilo mnohočetná neexpandující ložiska v bílé hmotě v obou frontálních lalocích, neopacifikující se po podání kontrastní látky. Pro tento obraz demyelinizace bylo vysloveno podezření na PML (obr. 1, 2). Vyšetření likvoru vyloučilo infiltraci lymfomem. Elektronmikroskopické vyšetření ale prokázalo přítomnost JC viru, původce PML. Elektronmikroskopicky byly JC viry prokázány též v krvi a moči. Nález JC viru byl poté ověřen i pomocí PCR diagnostiky z likvoru. I přes zahájenou virostatickou léčbu acyklovirem ve vysokých dávkách klinický stav v průběhu několika dnů progredoval do obrazu kvadruplegie a následně komatózního stavu s rozvojem septického šoku. Po třech týdnech hospitalizace pacient zemřel v důsledku multiorgánového selhání. Imunohistochemickým vyšetřením bílé hmoty mozku byla prokázána přítomnost JC viru a ložiska demyelinizace. Přímou příčinou smrti byla smíšená mykotická pneumonie (Candida glabrata, Aspergilus fumigatus).

**Obr. 1. Typické T2 hyperintenzní zóny bilaterálně v bílé hmotě symetricky těsně podkorově, bez expanzivního chování (šipky).**

**Obr. 2. Po podání paramagnetické kontrastní látky bez známek patologického zvýšení signálu, které by odpovídalo porušené hematoencefalické bariéře.**

Diskuze

Progresivní multifokální leukoencefalopatie je vzácné demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému způsobené infekcí JC virem. Primární benigní infekce JC virem v dětství podmíní trvalou přítomnost viru v lidském těle, a to zejména v ledvinách a v B lymfocytech. V období vyvolané imunosuprese (AIDS, chemoterapie či radioterapie) dochází k aktivaci infekce. Zejména v mozku, kde se astrocyty a oligodendroglie podílejí na replikaci viru. Zánětlivá reakce T lymfocytů může být spojena s přechodným zlepšením příznaků choroby. V současné době není známa účinná léčba tohoto onemocnění. Ojedinělé případy pozitivní reakce jsou popsány po antivirové terapii cidofivirem [9]. Diagnostika se provádí ze vzorků mozkových biopsií nebo mozkomíšního moku. Méně citlivý je průkaz antigenu metodou ELISA. Citlivější je metoda PCR. Pozitivní záchyt JC v likvoru metodou PCR je pro PML specifický. Invazivita zákroku je minimální ve srovnání s mozkovou biopsií. Metoda PCR také umožňuje zachytit JC virus v periferní krvi (především v B lymfocytech). JC virus bývá nalézán v moči „zdravých“ imunosuprimovaných pacientů. Proto se vyšetření moči pro stanovení akutní JC infekce nedoporučuje. Sérologický průkaz protilátek bývá komplikován vysokou promořeností populace a častými bezpříznakovými infekcemi.

Diferenciální diagnóza PML je široká. Musíme zahrnout různé okruhy onemocnění jako například neoplazmata (gliomatosis cerebri, lymfomy), vaskulární a zánětlivé onemocnění CNS (vaskulitidy), neuroinfekce (HIV encefalopatie, encefalitidy a Creutzfeldtovu-Jakobovu chorobu) a netypické formy roztroušené sklerózy [10].

Na raritní onemocnění PML je třeba myslet u imunosuprimovaných pacientů při rapidně se rozvíjející neurologické symptomatice a obrazu demyelinizace CNS při vyšetření MR. V našem případě se jednalo o závažnou komplikaci u výrazně předléčeného nemocného s deficitem jak v buněčné imunitě (fludarabin), tak i v protilátkové imunitě (rituximab).

MUDr. Martin Vališ, Ph.D.
Neurologická klinika
LF UK a FN
Nezvalova 265
500 05 Hradec Králové
e‑mail: valismar@seznam.cz

Zdroje

1. Tornatore C, Amemiya K, Atwo od W, Conant K, Major EO, Berger J. JC virus: current concepts and controversi es in the molecular virology and pathogenesis of progressive multifocal le ukoencephalopathy. Rev Med Virol 1994; 4(3): 197– 219.

2. Pelosini M, Focosi D, Rita F, Galimberti S, Caracci olo F,Benedetti E et al. Progressive multifocal le ukoencephalopathy: report of three cases in HIV- negative hematological pati ents and revi ew of literature. Ann Hematol 2008; 87(5): 405– 412.

3. Berger JR, Lorraine P, Do uglas Lanska, Whiteman M. Progressive multifocal le ukoencephalopathy in pati ents with HIV infecti on. J Ne urovirol 1998; 4: 59– 68.

4. Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP jr. Progressive multifocal le ukoencephalopathy. A hitherto unrecognized complicati on of chronic lymphocytic le ukaemi a and Hodgkin’s dise ase. Brain 1958; 81(1): 93– 111.

5. Mangi H, Miller RF. Progressive multifocal le ukoencephalopathy: progress in the AIDS era. J Ne urol Ne urosurg Psychi atry 2000; 69(5): 569– 571.

6. Gordon HY, Hidvegi DF, Cajulis RS, Brody BA, Levy RM. Cytomorphology of Progressive Multifocal Le ukoencephalopathy (PML). Di agnostic Cytopathology 1996; 14: 4– 9.

7. Chowdhary S, Chalmers LM, Chamberlein M. Non- HIV‑related progressive multifocal le ucoencephalopathy (PML): a terti ary cancer center experi ence. J Ne uro imaging 2007; 17(1): 69– 73.

8. Cinque P, Vaga L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fornara C et al. Polymerase chain re acti on on cerebrospinal fluid re acti on for di agnosis of virus associ ated opportunistic dise ase of the central nervo us system in HIV- infected pati ents. AIDS 1996; 10(9): 951– 958.

9. Garvey L, Thomson EC, Taylor GP. Progressive multifocal le ukoencephalopathy: prolonged survival in pati ents tre ated with prote ase inhibitors and cidofovir: a case seri es. AIDS 2006; 20(5): 791– 793.

10. Sanchez CA, Garci a- Gil D, Martinez SS, Lama GM, Gonzalez SA, Quirell BA,Progressive multifocal le ukoencephalopathy in acquired immunodefici ency syndrome. Rev Clin Esp 1994; 194: 13– 16.