Je amyloid podstatný pro senilní demenci?

Súhrn

Rozsáhlá literatura posledních 40 let obviňuje mozkový amyloid jako jeden z kauzálních faktorů stařecké demence. Amyloid je tak tradován spolu s fibrilárními intracelulárními inkluzemi τ-proteinu jako původce specifické Alzheimerovy nemoci. Poté, co jsme byli dlouhá desetiletí závislí na amyloidní detekci v pitevních vzorcích, dosahuje dnes použití radioaktivních ligandů cestou pozitronové emisní tomografie (PET) vysoce instruktivních nálezů in vivo. Poznání souvislostí mezi duševním výkonem a intenzitou amyloidních depozit dostalo tedy nový rozměr. Poskytujeme přehled metod a jejich závěrů, které přinášejí nové světlo do mechanizmů stárnoucího mozku: histologické vlastnosti amyloidu, techniky a výtěžnost jeho detekce v PET, vztah denzity amyloidu k denzitě neurofibrilárních klubíček, vztah k intenzitě tkáňového metabolizmu a atrofii, dynamiku výskytu vzhledem k věku probanda a korelační studie mezi amyloidem a duševním výkonem. Podaný výklad zpochybňuje kauzální roli amyloidu v duševní deterioraci seniorů, a tím i jeden z pilířů tzv. Alzheimerovy nemoci.

Klíčová slova:
mozkový amyloid – Alzheimerova choroba – demence – senilní atrofie – neuro­fibrilární klubka – hypometabolizmus – stárnutí mozku – PET u demence

Úvod

Po první dekádě výzkumu průkazu mozkového amyloidu in vivo se dostává i do ČR vyšetření distribuce ligandů β-amyloidu (Aβ) značených radioaktivním fluorem pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). Pracoviště PET v Praze, Plzni, v Brně a ve Zlíně zahájila vyšetřování flutemetamolem (Vizamyl) a florbetabenem (NeuraCeq) a shromáždila zkušenosti s prvními desítkami pacientů. Co má být cílem těchto vyšetření? Poznání amyloidních agregací ve stárnoucím mozku? Prověření potenciálu detekce mozkového amyloidu novou metodou? Etiologická diagnostika neurodegenerativních demencí?

Ke kritickému zhodnocení reálného významu této metody je vhodné se připravit rozborem podstaty tohoto nového diagnostického instrumentu a shrnutím zkušeností, které nastřádala již na tisícovkách vyšetřených renomovaná světová pracoviště.

Historie poznání mozkových amyloidních plak

Histologické studie mozku se rozvinuly v poslední čtvrtině 19. století, hlavně po Golgiho objevu argyrofilní povahy neuronů. P. Blocq a G. Marinesco popsali v roce 1892 v Paříži skvrnité nepravidelnosti v mozkovém parenchymu a nazvali je „amas ronds“. O 6 let později studoval ve Vídni podobnou patologii u dvou senilních demencí moravský rodák E. Redlich. Ten popsal své případy jako miliární sklerózu a jako první použil slova „plaky“ [1]. Tyto histologické nálezy již vysoce převyšovaly znalosti makroskopické, s nimiž popsali v roce 1892 A. Pick s H. Chiarim svůj historický případ frontální atrofie. Mikroskopická technika v začátku 20. století poutala při pitvách starých lidí pozornost k agregátům „svérázné“ bílkoviny, které dnes nazýváme neuritickými plakami. Zasloužili se o to prvními publikacemi toho druhu A. Alzheimer v Mnichově [2] a O. Fischer v Praze [3], kteří v roce 1907 poprvé upozornili na depozita fibrilárního materiálu v mozkové kůře v souvislosti s demencí. Alzheimer na jednom případu pacientky (54 let), Fischer na 12 případech ze skupiny 16 dementních osob. Fischer zavedl pro tato ložiska granulární nekrózy nový termín „drusige Wucherung“ (voštinovité bujení), jinak též jako „Sphaerotrichia multiplex cerebri“ u presbyofrenní demence. V následujících letech upřesnili Alzheimer i Fischer dále svá pozorování, když první z nich popsal spolu s G. Perusinim 4 případy a Fischer již 58 u dementních osob, porovnaných v souboru 257 případů s pitvami osob normálních, psychotických a lueticko-paralytických. O. Fischer v tomto článku o 100 stranách rozvedl stadia maturace neuritických plak do osmi stupňů [4], podobně jako o 4 roky později Bielschowski [5,6]. Zatímco pražské pojetí (A. Pick s O. Fischerem) připouštělo plaky jako projev stárnutí všeobecně, mnichovská škola Kraepelina s Alzheimerem razila jejich výskyt u presenilní demence jako samostatné onemocnění [7].

Co je amyloid?

Amyloid je protein o β struktuře, skládající se z amyloidových fibril a neurofibrilární amyloidové hmoty. Ukládá se extracelulárně ve tkáních a orgánech, kde vede k jejich strukturální a funkční destrukci. Vzniká transformací bílkovin, které jsou přítomny v plazmě buď fyziologicky nebo za určitých patologických stavů ve zvýšené koncentraci nebo v modifikované formě. Těchto bílkovin je v současné době známo 23 (např. lehké řetězce imunoglobulinů, transthyretin, sérový amyloidový protein A [SAA], apolipoprotein, β2-mikroglobulin a další). Ty se pak mohou stát za spoluúčasti dosud ne zcela jednoznačně definovaných faktorů prekurzory amyloidových fibril, a tím příčinou tvorby a ukládání amyloidu ve tkáních (amyloidózy). Amyloid není jednotná látka, liší se podle prekurzorového proteinu, ale i typem, počtem a sekvencí aminokyselin. Amyloidózy dělíme na systémové, k nimž např. patří AL (z lehkých řetězů immunoglobulinů), AA (z SAA), ATTR (z transthyretinu), Aβ2MG (z β2 mikroglobulinu) a lokalizované, např. atriální srdeční amyloidóza (z atriálního natriuretického peptidu). Mezi tyto lokalizované patří i β-amyloidóza mozku u některých neurodegenerativních onemocnění, ale i u starších osob bez klinické symptomatiky.

Jako patologickou substanci popsal amyloid poprvé roku 1842 K. Rokitansky v játrech; název pochází od R. Virchowa z roku 1854, který jej však považoval za látku škrobové povahy (latinsky amylum) [8].

Detekce amyloidu v histologických řezech se daří nejspolehlivěji pomocí Kongo červeně se zeleným dichromizmem v polarizovaném světle (Benholdova reakce). Druhou možností je fluorescence používající barviva thioflavinu S nebo T. Nověji se uplatňuje metodika imunohistochemická na principu vazby specifických protilátek. Průkaz amyloidu v orgánech žijících osob je však o mnoho složitější. Ideální marker dosud k dispozici není, jsou však popsány pozitivní zkušenosti se semispecifickým ¹²³I-SAP u AA a AL amyloidózy, či nespecifickými ^99mTc-DPDF a ^99mTc-Aprotininem pro průkaz amyloidu v srdci.

V centru našeho zájmu je průkaz fibrilárního Aβ v mozku. Rozlišují se dvě hlavní izoformy: 1. Aβ40, která převažuje, je rozpustná a z těla je vylučována, a 2. Aβ42, která agreguje rychleji a je dominující formou Aβ plak. Amyloidní β-peptid je normální součástí séra i mozkomíšního moku. Jeho prekurzor je trvale přítomen v buněčné membráně, hraje fyziologickou roli v transmembránových procesech, celulární adhezi a zřejmě se účastní synaptické plasticity [9].

Plaky jsou extracelulární agregáty fibrilárního Aβ, kolem jejichž jádra jsou patrné dystrofické neurity, mikroglie a reaktivní astrocyty. Nejvíce se hromadí ve II. a III. vrstvě šedé hmoty mozkové. Rozeznáváme „méně škodlivé“ plaky difuzní a „škodlivější“ neuritické. První z nich jsou vločkovitá depozita bílkoviny bez denzního centrálního jádra; extracelulární ložiska, která nedeformují neurony ani neurity ložiskem procházející, ani v bezprostředním okolí. Hovoří se o nich také jako o „non-fibrilized Aβ deposits“, „diffuse deposits“ nebo „benign plaques“. Plaky neuritické jsou pokročilejší a vyznačují se denzním jádrem. Neurity, které jimi procházejí, jsou ztluštělé, pokroucené a histologicky se silně barví. Mají-li denzní jádro obklopené prstencem bez imunoreaktivity, jsou označovány jako „cored plaques“, mají-li pouhé denzní jádro bez lemu celulárních procesů, označují se jako „burned-out plaques“ nebo „compact plaques“ [10].

Když se nahromadila pozorování, že mikrovaskulární léze nejsou podmínkou pro extravazaci neurotoxických amyloidních oligomérů, nastal od teorie amyloidové kaskády určitý odklon. Mezi dalšími teoriemi našla důvěru také představa, že primární závadou je neschopnost mozku udržet Aβ peptidy v solubilní formě. Podle ní by degenerující neuron ztratil schopnost jakýmsi hypotetickým faktorem odvrátit agregaci [11]. V literatuře se diskutuje i o kalciové hypotéze. Agregovaná forma Aβ podle ní vytváří arteficiální kalciové kanály, kterými se do buňky dostává vápník ve vysokém množství, jež nedovede buňka pufrovat a hyne toxickou koncentrací intracelulárního kalcia.

Využití ligandů β-amyloidu

První ligand pro diagnostiku mozkového amyloidu in vivo připravil tým pracovníků Pittsburgské university pod vedením gerontopsychiatra W. E. Klunka a radiochemika Ch. A. Mathise. Těm se podařilo syntetizovat z T thioflavinu neutrální benzothiazolový derivát 2– 4’-methylaminoprophenyl-6-hydroxybenzothiazol, zvaný Pittsburgská sloučenina B. Ta, po označení radioaktivním uhlíkem ¹¹C (¹¹CPIB) je vhodná pro detekci pomocí PET. V prvních klinických studiích s tímto preparátem ve švédské Uppsale v únoru 2002 Engler se spolupracovníky dokázali, že retence ¹¹CPIB v korových partiích u nemocných s AD je přibližně 2× vyšší než u kontrolní skupiny a reflektuje nálezy známé ze sekčních studií [12]. Ligand se preferenčně vázal téměř specificky na amyloidové fibrily Aβ40 a Aβ42. Většímu rozšíření tohoto ligandu brání skutečnost, že radiofarmaka značená ¹¹C uhlíkem s poločasem přeměny 25 min je nutno připravovat cyklotronem přímo v diagnostickém centru. První preparát značený izotopem ¹⁸F s delším poločasem rozpadu byl v USA uvolněn pro humánní použití jako preparát firmy Eli Lilly ¹⁸F-florbetapir (firemní název Amyvid). Následovala EU, kde jsou nyní registrovány preparáty ¹⁸F-florbetaben (NeuraCeq) a ¹⁸F-flutemetamol (Vizamyl). S posledními dvěma jsou od druhé poloviny roku 2015 určité, i když zatím nevelké, zkušenosti i v ČR. Zobrazení Aβ těmito ligandy velmi dobře koreluje se sekčním průkazem amyloidových plak (98% specificita, 89% senzitivita), absence zobrazení tedy s přijatelně vysokou spolehlivostí vylučuje patologii Aβ [13].

Oba preparáty se aplikují nitrožilně. Hodnocení se provádí vizuálně, s doplněním semikvantitativním, srovnávajícím aktivitu klíčových oblastí s referenční aktivitou mozečku, případně pontu. Vhodné je provést automatickou, poloautomatickou či manuální fúzi s individuálním obrazem MR pro spolehlivou separaci šedé a bílé hmoty mozkové.

Interpretace nálezů

Za normální se považuje aktivita pouze v bílé hmotě. Ta se významně neliší u osob s přítomností korových depozit Aβ a bez nich, je považována za nespecifickou. Není jednoznačně vysvětlena, rozhodně se však nejedná o vazbu na amyloid, jak bylo histochemicky prokázáno [14]. Vysvětlením nebude zřejmě ani pomalejší clearence ligandů z méně prokrvené bílé hmoty [15]. Uvažuje se o vazbě na některé látky bílkovinné povahy, např. myelin [16], o vazbě lipofilních ligandů na bílou hmotu s vyšším obsahem lipidů [17], případně o vazbě ligandů na cévy (CAA). K prohlášení nálezu za patologický stačí průkaz abnormní aktivity v jedné z klíčových korových oblastí (frontální laloky a přední cingulum, laterální temporální laloky, precuneus se zadním cingulem a temporoparietální kůra) či ve striatu (obr. 1).

Zkušenosti posledních let však vedou k určité skepsi při interpretací nálezů mozkového Aβ. Frey klade výstižně otázku: „Zobrazení amyloidu – Přínos nebo zmatek?“ [18]. Pochybnosti vznikají z toho, že „korelace amyloid vs. demence“, „amyloid vs. neurofibrilární klubka“, „amyloid vs. metabolizmus glukózy“, nebo „amyloid vs. atrofie“ nedávají obraz dostatečně konzistentní psychometrické či lokální závislosti. Studovat tyto elementární závislosti je samozřejmě mnohem spolehlivější než studovat závislost amyloid vs. Alzheimerova demence (AD), když víme, že spolehlivost stanovení této diagnózy je za života malá.

Literární nejednoznačné názory na význam stanovení patologie Aβ u seniorů reflektují i přísná indikační kritéria Americké Alzheimerovské asociace, Americké společnosti nukleární medicíny a molekulárního zobrazení („appropriate use criteria“), ale i našeho Státního úřadu pro kontrolu léčiv pro odesílání pacientů k těmto finančně náročným vyšetřením PET.

Souvislost amyloidu s mentální výkonností?

Předpokládaná neurotoxicita mozkových amyloidních agregátů je předmětem intenzivní diskuze. Ani na myším modelu [19], ani v klinicko-neuropatologických studiích [20] však nebyly přesvědčivé vazby mezi amyloidem a demencí nalezeny.

Mnozí autoři pokládají vztah demence a depozit mozkového amyloidu za přímý a kauzální. Z běžné klinické praxe však víme, že demenci vyvolává dlouhá řada příčin, které nemají s výsevem amyloidu nic společného. Posttraumatická demence je způsobena mechanizmy kontuzními s přerušením synaptických dotyků; posthemoragická mikro- nebo makrovaskulárním krvácením do zraněné tkáně a dystrofií parenchymu po narušení hematoencefalické bariéry na kapilární stěně. V postischemickou demenci vyústí mozkový iktus, který totálně nebo částečně deprivoval důležitá centra paměti, řeči či asociací o kyslíkovou dodávku. Také u demencí demyelinizačních není žádné řeči o amyloidu. Též spongiformní vakuolizace u prionových onemocnění dovede zmařit kogitační a kognitivní funkce rychleji a významněji než pár amyloidních plak, které se u nich někdy, spíše v mozečku, naleznou [21]. Celá skupina „rapidly progressive dementias“ nabízí řadu rozmanitých příčin, které potlačí mentální kapacitu bez jakýchkoli thesaurací v parenchymu (alkohol, nedostatek thyreohormonu, epilepsie, uremie, limbické imunitní encefalopatie apod.) [22].

Četné studie Aβ in vivo dovolují nyní posoudit korelaci této tkáňové zátěže se stupněm stařeckého mentálního oploštění – presbyofrenie. Stává se zřejmým, že mnoho kognitivně normálních lidí má významná depozita amyloidu v mozku. S použitím PIB-PET zjistili Rowe et al ve velké kohortě 177 osob, že 33 % kognitivně intaktních jedinců patřilo ke skupině Aβ pozitivních případů [23]. Ještě vyšší byla proporce těchto nálezů (47 %) u Jagusta et al [24]. V několika dalších studiích [25–27] se pozitivita amyloidu u mentálně výkonných lidí pohybovala mezi 15 a 30 %. Nálezy PIB-PET ve tkáni principiálně souhlasí s patologickými nálezy Aβ42 v likvoru, avšak opět nekorelují s kognitivní insuficiencí. Nejen studie s PIB, ale také s použitím Florbetapiru nalezly pozitivní denzity amyloidu ve 21– 28 % [28], 20 % [29], či ve 14– 23 % [30] kognitivně zachovalých osob. Tyto výsledky korespondují také se staršími neuropatologickými studiemi dle Katzmana 1988, Braaka 1997 i Priceové 1999 [31,32].

Roli Aβ zpochybňují i nálezy opačné, totiž absence amyloidu u osob diagnostikovaných s AD. Takováto nezávislost byla nalezena např. ve 32 % ze 31 osob s AD ve studii Doraiswamyho et al [33].

Nálož Aβ v mozku vzrůstá s časem a traduje se jako vyšší u populací v riziku AD. Také osoby s jeho vyšším obsahem mají mít horší prognózu. Přesto, pokusy rozdělit stárnoucí lidi dichotomickým způsobem na ty, kteří amyloid akumulují a kteří ne, selhaly. Podle Chételata intermediární případy nejsou nijak zanedbatelnou částí množiny stárnoucích osob [34]. Tato pozorování vedou k závěrům, že skupiny kognitivně normální s amyloidními depozity a bez nich nelze separovat při adici dalších markerů, rizikových faktorů a klinických projevů. Francouzští autoři tudíž rekapitulují, že úvodní markery mozkového poškození (hypometabolizmus a hipokampální atrofie) u kognitivně normálních lidí nezávisejí na β-amyloidóze [35].

Odborníci stavějící na etiologické kauzalitě amyloidu pro AD rozlišují tři stadia vývoje choroby: nejprve abnormální biomarkery Aβ, v druhém stadiu se přidávají neurodegenerativní biomarkery (snížení metabolizmu glukózy, NFT [neurofibril­lary tangles], atrofie) a ve třetím se přidává kognitivní porucha. Níže uvedené studie jim však nedávají za pravdu.

Progresivní nárůst amyloidu v neokortikálních, později v alokortikálních oblastech po dosažení určité hladiny ustrne. Ve velké pitevní populační studii bylo zjevné, že do 75 let se poměr neuritických plak a postupující mentální poruchy vyvíjel v poměrné korelaci. Další stárnutí však již očekávané zahuštění amyloidu nepřinášelo. Ze 456 osob ve věku 69– 103 let bylo 243 dementních. Zatímco v 75 letech byl v kohortě poměr amyloidu, neurofibrilárních klubíček a demence ještě v relativní korelaci, vyšší věkové kategorie se již z této korelace vymykaly. Autoři upozornili, že i vzdor dalšímu nárůstu histologických projevů AD (plak a NFT) vydrží některé velmi staré osoby bez demence [36]. Predikce demence na základě histologického nálezu amyloidu tedy ve vysokém věku selhává.

Koincidence s neurofibrilárními klubky?

Kromě amyloidu jsou druhou historickou jednotkou degenerativního zmaru (již z Fischerových a Alzheimerových popisů před 100 lety) deformované intracelulární fibrily – NFT. V polovině 80. let minulého století bylo zjištěno, že základem těchto fibril je hyperfosforylovaný τ-protein. Ten se v iniciálním stadiu shromažďuje v cytoplazmatu kolem buněčného jádra a z těchto „pretangle“ formací se postupně vyvine fibrilární struktura v neuronálním těle a z něho vycházejících dendritech. Tyto fibrilární smotky jsou argyrofilní, při barvení hematoxylinem-eozinem pak bazofilní intracelulárně, zatímco méně časté τ-fibrilární formace extracelulární jsou spíše eozinofilní [37].

Nabízí se otázka, nakolik amyloidní plaky a neurofibrilární klubka koincidují ve shodných tkáňových lokalizacích. Nové patologicko-anatomické studie nenalézají mezi těmito dvěma úkazy úzkou závislost. Intracelulární fibrilární formace τ-proteinu se objevují v mozku mnohem dříve, někdy dokonce již před 30. rokem věku a s věkem pak jejich denzita narůstá. Místem jejich časného vzniku je hlavně limbický systém. Amyloidní plaky jsou na nich nezávislé, dostavují se později a patologové je nacházejí hlavně v neokortexu. Na základě Braakových kritérií předpokládají Duyckaerts et al, že časná stadia amyloidu se vyskytují v 50 % všech osob ve věku 73 let [37]. Pro neurofibrilární klubka, rodící se již od časného dětství, se přítomnost u 50 % osob odhaduje již na stáří 48 let. V dalších letech jich přibývá a od 65 let je vzrůst jejich denzity i u non-dementních osob exponenciální. Lze proto usuzovat, že amyloid a neurofibrilární degenerace jsou dva nezávislé procesy, separované jak časově, tak lokalizací [11]. Kromě volného vztahu neurofibrilárních klubek s plakami je i vztah hyperfosforylovaných fibril k demenci značně nezávislý. U svých 39 non-dementních osob ve věku 51– 93 let je Price se spolupracovníky nalezl ve všech případech. V těchto benigních stadiích se nacházejí hlavně v hipokampu a ento- a perirhinálních kortexech [38].

V imunocytochemické studii 2 332 neselektovaných mozků osob od 1 do 100 let nalezli Braak et al intraneurální depozita τ-proteinu v narůstající míře již od 10 let věku, zatímco vzrůstající depozita amyloidu byla shledána až od věku mezi 40 a 50 lety [39]. Vazba demence na neurofibrilární τ-inkluze je pevnější než vazba na intenzitu amyloidu [40].

Koincidence se sníženým metabolickým obratem?

Pro posouzení škodlivosti amyloidu ve tkáni je rozhodující, zda jeho depozita vyvolávají snížení tkáňového metabolického obratu – tedy mozkové lokální aktivity; zda akcelerují atrofii a zda jsou příčinou demence. Kauzalita amyloidu ve vývoji demence byla opakovaně zpochybněna [41].

Platí-li představa, že amyloid způsobuje zánik synapsí, dendritů a tím také lokálního metabolizmu, měly by se oblasti nahromaděného Aβ shodovat s oblastmi sníženého obratu glukózy (metabolic rate of glucose; MRGI) na pozitronové tomografii (PET) ¹⁸FDG. Do jisté míry tato zjištění byla učiněna. Snížený metabolizmus ruku v ruce s plakami amyloidu byl potvrzen i u mírné kognitivní poruchy - v předním cingulu a v prekuneu [42]. V téže metaanalýze bylo však zjištěno, že mnohé oblasti mozku v těchto dvou parametrech nekoincidují: v zadním cingulu, pravé inzule, nc. lentiformis i putamen byl shledán pouze zvýšený amyloid, zatímco naopak – snížený metabolizmus FDG byl nalezen pouze ve frontálním a angulárním gyru. Zóny snížené synaptické aktivity a zvýšeného Aβ se tedy nemusí překrývat (obr. 2).

Rozsáhlá studie Mayo kliniky vyšetřila kohortu 430 kognitivně normálních lidí (věkový medián 78 let) jednak 3T MR, jednak PET s amyloidním ligandem PIB a ¹⁸FDG (dokonce téhož dne). Jejich mimořádně hodnotné výsledky dovolují srovnání amyloidu s hypometabolizmem, objemem hipokampu a navíc ještě s rozsahem leukoaraiózy. Vysoce kvalitní integrace s použitím statistických parametrických map k unifikaci tvaru a velikosti mozků vynesla velmi instruktivní výsledky – 32 % probandů mělo zvýšený kortikální amyloid nad úroveň 1,5 SUV (standardized uptake value) a z nich polovina současně i hipokampální atrofii a snížený metabolizmus FDG. Naopak, skupina s amyloidem pod 1,5 SUV obsahovala 35 % jednotlivců s hipokampální atrofií a hypometabolizmem FDG. Autoři tuto skupinu postrádající zvýšený amyloid označili za tzv. „suspected non-Alzheimer pathway“ variantu stárnutí [43].

Má se tedy brát idea o toxicitě amyloidu vážně? Mají případně Aβ oligomery jako nejranější fáze agregátů působit toxicky na buňky? Stěží. V neuropatologických studiích běžné populace se opakovaně nalézá překryv mezi tzv. AD typy a vaskulárními typy histologických senilních změn. V britské analýze 209 osob ve věku 70– 103 let v okamžiku smrti (medián 86) bylo nalezeno při pitvě 78 % cerebrovaskulárních defektů a 70 % příznaků AD. Pouze 100 osob, tedy méně než polovina, byla „dementních“. Při členění na dementní a non-dementní se našly AD změny v poměru 64 vs. 33 % a cerebrovaskulární změny 46 vs. 33 % [20].

Non-amyloidní procesy stárnutí mozku

Zrekapitulovali jsme studie, které objasňují roli mozkového amyloidu při stárnutí CNS. Jsou pouhým fragmentem ze široké literatury, která toto téma prověřuje z nejrůznějších stran [44]. Za 110 let od popisů, jimiž průkopníci tématu mozkového amyloidu, totiž Oskar Fischer v Praze a Alois Alzheimer s Gaetanem Perusinim a Francesco Bonfigliem ve Frankfurtu a Mnichově obdivuhodně rozebrali své histologické nálezy, je vědecký svět 21. století bohatší o několik nových metod studujících senilní změny in vivo. Triumfální poznatky posledních 10 let ukazují chřadnutí mozkového parenchymu v netušených nových podobách a Alzheimerovskou trias demence na základě amyloidu a hyperfosforylovaných fibril zanořují do historického šerosvitu.

Které přesvědčivé poznatky dokládají odlišné způsoby všeobecného stárnutí mozku u široké populace? Jsou to deteriorace vaskulární a další jevy mikrostrukturální, které objevuje hlavně pokročilá metodika magneticko-rezonanční. Uvádíme jen heslovitě tyto nové kategorie:

1. Ischemické inzulty tkáně.

• Kromě známých makrovaskulárních iktů jsou to tiché mozkové infarkty o velikosti lakun a menší (silent brain infarctions); vzniku takovéto léze si není v daném okamžiku daná osoba vědoma [45].
• Leukoaraióza jako důsledek plošné perfuzní, opakující se, nouze v bílé hmotě [46–48].
• Mikroinfarkty kortexu zjistitelné při použití 7 Tesla MR [49–52]. Nalézají se ve velkém počtu u běžné populace; jde o miniaturní ischemie o průměru např. 0,5 m­m, které buď kolikvují za plného rozpadu neuronů i glie, nebo při ischemii parciální ztratí pouze neurony a zachovalá glie udrží konzistenci tkáně.

2. Mikrokrvácení pod úrovní několika milimetrů, subjektivně nepozorovaná. Detekuje je MR sekvence na hemosiderin [53,54].
3. Postupný vzrůst střední difuzivity mozku dle MR; svědčí o rozvolňujících se celulárních membránách ve tkáni [55].
4. Postupný pokles anizotropie mozkových drah svědčící o rozvolňujících se membránách myelinových pochev [56].
5. Poruchy hematoencefalické bariéry s extravazací albuminu; akcentují se hyperglykemií.
6. Studie normotenzního hydrocefalu dodávají pohledy na harmonické a dysharmonické pulzace mozku s příznivou či narušenou expulzí likvoru z komorového systému.
7. τ-proteiny a jejich narušená fosforylace jsou zjišťovány při experimentální mozkové ischemii.
8. MR spektroskopie odhaluje změny tkáňových metabolitů, jako jsou snížený glutamát, aspartát, askorbát, nebo zvýšený cholin, glutamin, myo-inositol nebo N-acetylaspartylglutamát u stárnoucí populace.

Konzistence konceptu Alzheimerovy choroby

Obecná lidská zkušenost pozorující progresivní pokles mentální kapacity starých osob se shoduje s výkladem B. Reisberga. Ten sestavil v roce 1999 přehled dějů, které probíhají v analogickém recipročním trendu k vývojovým stadiím dítěte. Nazývá je retrogenezí; míní tím zrcadlový obraz k maturaci při dospívání, a to v 16 stupních tzv. „functional assessment staging“. Vzestupy kognitivní, např. podle Brief Cognitive Rating Scale, úkazy behaviorální v náboru dovedností, reciproční proti deterioraci stařecké, vývojové reflexy dítěte vs. axiální ve stáří, se kryjí se stadii myelinizace v dětství proti stadiím narušených myelinových drah ve stáří [57]. U řady „specifických“ neurodegenerativních chorob také detailní histologické rozbory nacházejí ve stoupající frekvenci překryv jejich patologických proteinů a inkluzí [58].

Po 110 letech od Alzheimerových popisů zůstává již pohled na výhradní etiologickou závislost stařecké demence na amyloidu a neurofibrilárních τ-inkluzích v neuronech entitou historickou. Je zřejmé, že stárneme několika dalšími cestami mozkové tkáňové deteriorace, které nemohly být Aloisi Alzheimerovi ani jeho vrstevníkům známy. To však neznamená, že by další výzkum mozkového amyloidu ztrácel na své přitažlivosti.

Závěr

Dostupností pozitronového sledování mozkových amyloidních depot zaživa získaly teorie o účincích mozkového amyloidu na demenci nesmírně cennou novou platformu. Usnadněné korelace mezi histologickými a behaviorálními charakteristikami jednotlivců rozptylují konzistenci dosud uznávaných nozologických jednotek. Praktické vyšetřování amyloidu pomocí PET nemůže dnes tudíž sloužit k diagnostické verifikaci předpokládaných chorob, ale osvětluje mechanizmy stárnutí v kontextu s dalšími histologickými abnormitami.

Práce byla podpořena granty Progres PQ 35 a 260388/SVV/2017.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 19. 5. 2017

Přijato do tisku: 11. 1. 2018

prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc., FEAN

Neurologická klinika

3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Ruská 87

100 00 Praha 10

e-mail: pavel.kalvach@fnkv.cz