Pilotní studie Edinburské kognitivně-behaviorální zkoušky pro amyotrofickou laterální sklerózu na české populaci

Souhrn

Cíl:
Určit hraniční skóry pro diagnostiku kognitivní poruchy u amyotrofické laterální sklerózy (ALS) v české verzi Edinburské kognitivně- behaviorální zkoušky (ECAS).

Úvod:
ECAS je v současné době nejvhodnější škálou pro měření kognitivní poruchy u ALS. Zahrnuje část kognitivní i behaviorální a během vyšetření kognitivních funkcí minimalizuje motorické nároky na pacienta s ALS. V českém diagnostickém instrumentariu zatím zcela chybí metodiky pro vyšetření kognice u ALS.

Metodika:
Provedli jsme průřezovou studii na 15 pacientech s ALS (věk: 62,53 ± 11,28 let) diagnostikovaných dle kritérií El Escorial a k nim párovali 15 zdravých osob (kontrolní skupina) dle věku, pohlaví a vzdělání (61,07 ± 10,99 let). Podmíněnou pravděpodobnost pro přítomnost/nepřítomnost kognitivní poruchy jsme stanovili pomocí Mattisovy škály demence, druhé vydání. Poté jsme provedli statistickou analýzu diskriminační validity a detekčního potenciálu ECAS založené na analýze křivky ROC (receiver operating curve analysis).

Výsledky:
Celkový skór ECAS významně rozlišuje mezi ALS a kontrolní skupinou (p < 0,001), disponuje vysokým detekčním potenciálem pro záchyt kognitivní poruchy u ALS (plocha pod křivkou = 83 %). Hraniční skór 107/ 136 má 92% senzitivitu a 83% specificitu pro rozlišení kognitivní poruchy u ALS.

Závěr:
Provedli jsme převod zkoušky ECAS do češtiny a empiricky ověřili takto získaný materiál ohledně měrných vlastností na české populaci a pacientech s ALS. ECAS v české verzi lze doporučit pro úroveň detekčního potenciálu pro záchyt kognitivní poruchy u ALS do klinické praxe.

Klíčová slova:
validita – kognitivní porucha – amyotrofická laterální skleróza – Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška pro amyotrofickou laterální sklerózu

Úvod

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je rychle progredující neurodegenerativní onemocnění s počátkem v dospělosti, které postihuje především kortikální, bulbární a spinální α- motoneurony [1,2]. ALS je nejfrekventovanějším zástupcem širší kategorie onemocnění, která se nazývají onemocnění motorického neuronu (motor- neuron disease; MND). Mezi kognitivní projevy ALS řadíme syndrom demence (u 8– 15 %) [3,4], popřípadě kognitivní poruchy různé úrovně, kdy je pacient s ALS dle kritérií El Escorial řazen do kategorie tzv. ALS- Plus syndromů [5]. Kognitivní či behaviorální deficit u pacientů s ALS je převážně frontálního typu, kdy jeho projevy mělo 25– 51 % pacientů s ALS bez projevů frontotemporální lobární degenerace (FTLD), dalších 12 % pacientů mělo projevy kognitivního deficitu bez poruchy frontálních funkcí a 5– 14 % pacientů mělo projevy ALS- FTLD [6– 9].

Baumgartner uvádí, že v ČR zatím zcela chybí empirické studie metod k detekci kognitivní poruchy u ALS [2]. Jejich validace je stěžejní z hlediska kompletního klinického popisu, diferenciálně-diagnostické rozvahy, ale i predikce vývoje ALS [2,10,11]. Některé často užívané metody u ALS, jako je škála frontálního chování (FAB), mezitím byly validovány v české verzi [12]. Avšak v současnosti nejužívanější testová metoda pro měření kognitivních poruch u ALS je Edinburská kognitivně- behaviorální zkouška pro amyotrofickou laterální sklerózu (Edinburgh Cognitive and Behavioral Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen; ECAS, dostupná z http:/ / www.era.lib.ed.ac.uk/ handle/ 1842/ 6592) [13]. Základní předností ECAS oproti jiným škálám je minimalizace podílu motoriky na kognitivním výkonu. ECAS již byla validována vedle originálu v italské a německé verzi a byla prokázána její vysoká diskriminační validita: 85% senzitivita a specificita pro detekci kognitivního deficitu u ALS [14– 16]. Z hlediska konstrukce škály se jedná o soubor multidoménových výkonových úloh sestávající z pěti subškál (řeč, verbální fluence a exekutivní funkce, paměť a zrakově- prostorové schopnosti) a části behaviorální, která formou dotazníkové objektivní škály (semikvantitativní rating chování pacienta s ALS pečovatelem) hodnotí celkový kognitivně- behaviorální projev pa­cienta během 15– 20 min [13]. Kompletní popis konstrukce škály a překlad ECAS v české verzi lze nalézt v elektronické příloze.

Cílem předkládané pilotní studie bylo provést překlad a zpětný překlad ECAS v české verzi, dále ověřit jeho detekční potenciál na souboru osob s ALS v porovnání se zdravými osobami.

Soubor a metodika

Účastníky výzkumu jsme rekrutovali nenáhodným výběrem pomocí letáků a osobních kontaktů z řad rodinných příslušníků pacientů s ALS či z běžné populace. Do studie bylo zařazeno 15 pacientů v péči Centra pro nervosvalová onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Pacienti splňovali kritéria El Escorial pravděpodobné nebo definitivní dia­gnózy ALS [5]. Klinické charakteristiky pacientů s ALS a vyšetření kognitivních funkcí popisuje tab. 1. Žádný z pacientů nebyl v terminální fázi onemocnění, netrpěl závažnými kardiovaskulárními či cerebrovaskulárními komorbiditami, těžkým diabetem či epilepsií, neprodělal kraniotrauma a nebyly u něho známy abúzus alkoholu nebo jiná psychiatrická onemocnění.

U každého participanta z kontrolního souboru (KS) jsme získali základní zdravotní údaje po telefonu a pouze u osob, které splňovaly kritéria pro zařazení do studie, jsme provedli zdravotní anamnézu před klinickým vyšetřením: nesměly mít v anamnéze trauma hlavy, cévní mozkovou příhodu, abúzus alkoholu či jiných psychoaktivních látek, neurologické anebo psychiatrické onemocnění s vlivem na CNS (tumor mozku, epilepsii, roztroušenou sklerózu, schizofrenii, delirium ad.). Dále jsme vyloučili všechny osoby, které podstoupily radio-  či chemoterapii, trpěly závažným interním onemocněním, měly infarkt myokardu či diabetes mellitus, popřípadě závažné senzorické deficity. Ti, kteří splnili výše uvedená kritéria, byli stejně jako pa­cienti s ALS vyšetřeni ohledně přítomnosti kognitivního deficitu Mattisovou škálou demence, druhé vydání (DRS- II), ohledně intaktních instrumentálních aktivit denního života Dotazníkem funkčního stavu (FAQ), ohledně nepřítomnosti závažných depresivních projevů zkrácenou Geriatrickou škálou deprese (Geriatric Depression Scale; GDS- 15). Při kognitivním výkonu (Dementia Rating Scale; DRS- II) v rámci českých normativních dat, tj. nad – 1,5 SD [17], normálních IADL (Instrumental Activities of Daily Living) dle českých normativních dat [18] a při nepřítomnosti depresivních projevů (GDS- 15 ≤ 5) [19] jim byla administrována česká verze škály ECAS (elektronická příloha). Pro minimalizaci vlivu demografických charakteristik a rozdílné velikosti souborů jsme napárovali probandy z KS k jednotlivým pacientům s ALS dle věku a vzdělání (pKS). Přehled popisných a klinických charakteristik ALS, KS a pKS podává tab. 1.

Statistická analýza výsledků byla provedena v programu IBM SPSS pro Windows (Version 22, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a R (R Development Core Team, USA, 2008). Deskriptivní statistiku prezentujeme jako průměr a směrodatnou odchylku, zatímco nominální proměnné jako poměry a procenta. Pro nominální proměnné jsme použili χ² test, pro proměnné nesplňující dle kvantilového grafu (Q- Q) a Shapir- Wilkova testu nároky na normální rozložení Spearmanův pořadový koeficient korelace a neparametrické metody (Man­n- Whitneyho U test). Detekční potenciál ECAS jsme zhodnotili pomocí ROC analýzy (receiver operating characteristic curve). Podmíněná pravděpodobnost pro ROC analýzu byla vytvořena pomocí zavedeného standardu pro detekci kognitivního deficitu na české populaci (DRS- II) [17]. Odhad vnitřní konzistence ECAS jsme provedli pomocí stratifikovaného koeficientu α a Cronbachova α. Za hladinu statistické významnosti jsme zvolili α < 0,05.

Výsledky

Demografické, výkonové a klinické charakteristiky souboru kontrolního (KS a pKS) a klinického (ALS) zachycuje tab. 1. I přes obdobné demografické charakteristiky (pKS vs. ALS) pacienti s ALS podávali významně horší celkový kognitivní výkon (DRS- II), projevovali více depresivních projevů (GDS- 15) a měli narušené IADL (dle FAQ).

Diskriminační validita ECAS: ECAS celkový i ALS specifický skór a některé subtesty (řeč a zrakově- prostorové schopnosti) velmi významně i po striktní Bonferroniho korekci rozlišují mezi ALS oproti pKS s vysokou velikostí účinku, všechna r > 0,5 (tab. 2). Dále ECAS celkový a ALS specifický skór středně koreloval (obě r > 0,7; p < 0,01) se zavedeným měřítkem kognitivního deficitu (DRS- II).

Detekční potenciál ECAS: ECAS celkový (Area Under Curve; AUC = 0,829; 95% CI 0,662– 0,996) a ALS specifický skór (AUC = 0,822; 95% CI 0,662– 0,981) disponují vysokým potenciálem pro detekci kognitivního deficitu (tab. 3, graf 1). Hraniční skóry ECAS pro detekci kognitivního deficitu dle nejvyšší kombinované senzitivity a specificity podává tab. 3.

Vnitřní konzistence škály ECAS bez aditivních subškál i celkového skóru (tj. pouze řeč, verbální fluence, exekutivní funkce, paměť a zrakově- prostorové schopnosti) byla α = 0,687 (95% CI 0,535– 0,800). Odhad stratifikovaného α pro škálu složenou z více subtestů vyšel totožný 0,687. Dále konstrukce škály ECAS, převod testu do češtiny, popis jeho konstruktové validity a orientační percentilové normy na české populaci lze nalézt v elektronické příloze.

Diskuze

V předkládané studii jsme provedli srovnání dvou souborů – pacientů s ALS s demograficky párovaným souborem zdravých osob z české populace s cílem popsat a empiricky ověřit základní psychometrické vlastnosti škály ECAS a stanovit její detekční potenciál pro kognitivní poruchu u ALS [2]. Snažili jsme se tak doplnit chybějící specifické metody pro diagnostiku kognitivní poruchy u pacientů z MND spektra v souladu s intencemi předchozích studií v ČR [2,10].

Zjištění značí vysoké hodnoty diskriminační validity a velikosti účinku ECAS pro rozlišení kognitivního výkonu u osob s ALS oproti párovaným kontrolám. Výsledky jsou na shodné úrovni diskriminace jako v zahraničních studiích [13,14,16]. Dále ECAS středně silně koreluje se zavedeným měřítkem kognitivního deficitu (DRS- II), což lze chápat jako podpůrný znak, že ECAS je efektivní nástroj pro měření kognitivního deficitu u ALS. Tyto korelace jsou na obdobné úrovni jako ze studií zahraničních s Montrealským kognitivním testem či FAB a ECAS [14], pro které však na rozdíl od ECAS česká normativní data nechybí [12,17,20]. Diskriminační potenciál ECAS dle ROC analýzy značí vysokou schopnost detekce kognitivní poruchy (AUC = 83 %), jako hraniční skór s nejvyšší kombinovanou senzitivitou (92%) a specificitou (83%) vyšlo 107 bodů, což je blízko obdobným studiím zahraničním, které doporučují např. ≤ 110 s téměř identickými hodnotami senzitivity (92%) a specificity (81%) [16]. Na druhé straně vnitřní konzistence škály je chabá (< 0,7), a neodpovídá to zahraničním studiím [14]. Nicméně tyto studie uvádí, že vypočítaly hodnoty Cronbachova α ze všech subškál, a nelze zjistit, zda započítaly i subškály ALS specifická a nespecifická, které jsou pouze aditivní, a neměly by být zahrnuty v analýze (zvýšily by uměle koeficient α).

Předkládaná studie má několik limitů. Malá velikost kontrolního i pacientského souboru nutně znamená pouze orientační výsledky statistických analýz. Nicméně velikost souboru ALS v této studii je omezena nízkou prevalencí ALS. U nízké vnitřní konzistence ECAS bychom doporučili být velmi obezřetní při interpretaci zejména malých odchylek od průměru, které mohou být projevem chyby měření. Výsledky si vysvětlujeme jako nekonzistenci v obtížnosti položek ECAS, dále různými konstruktovými validitami subškál, kdy jejich cílem je měřit odlišné dimenze kognitivní poruchy u ALS.

Závěrem lze říci, že jsme v pilotáži ověřili předběžné psychometrické vlastnosti české verze ECAS –  specificky zaměřené škály pro odhad kognitivní poruchy u ALS. Detekční potenciál ECAS (senzitivita a specificita i hraniční skóry) je velmi vysoký a obdobný jako v zahraničních studiích na rozsáhlých souborech. ECAS je ojedinělý v českém diagnostickém instrumentariu minimalizací motorické aktivity pacienta během administrace, a je tak velmi efektivní pro vyšetření pacientů s ALS, ale i ostatních nemocí z MND či parkinsonského spektra s velmi významným vlivem na grafomotorické dovednosti. Studie pečlivě dokládá český převod testu, konstrukci škály, uvádí orientační české normativní údaje pro odhad úrovně kognitivního výkonu v ECAS a naznačuje hodnoty konvergentní a konstruktové validity se zavedeným standardním měřítkem na české populaci (DRS- II). ECAS česká verze je připraven na zkoušku v reálné klinické praxi, aby pomohl lépe dokumentovat progresi kognitivní poruchy u ALS, popřípadě rozlišil různé kognitivně- behaviorální fenotypy u ALS či onemocnění ze spektra MND. Jeho další validace a hlubší ověřování psychometrických vlastností jsou však nezbytné.

Rádi bychom poděkovali Mgr. Evě Bolcekové, Ph.D., za pomoc ve statistické analýze a Mgr. Monice Matějkové za pomoc při sběru dat. Dále děkujeme pacientům a jejich rodinným příslušníkům.

Elektronické přílohy ke stažení zde:

1. Neuropsychologické vyšetření pomocí škály ECAS (konstrukce škály)
2. Preliminární popis konstruktové validity ECAS v porovnání s DRS-II (N = 56)
3. Orientační percentilové normy ECAS a jednotlivých subškál na české populaci zdravých osob (N = 41)
4. Edinburská kognitivně-behaviorální zkouška u ALS - ECAS

Tento výzkum byl podpořen grantem Univerzity Karlovy PROGRES Q27 a a grantem GAČR Kognitivní prediktory neurodegenerativních onemocnění 16- 01781S.

Autorka testu S. Abrahams, Ph.D., vyjádřila svolení používat českou verzi ECAS pro výzkumné účely.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi 11. 8. 2017

Přijato do tisku 15. 1. 2018

Mgr. Ondřej Bezdíček, Ph.D.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN

Kateřinská 30

128 21 Praha 2

e–mail: ondrej.bezdicek@gmail.com