VNÚTROOČNÝ LYMFÓM S RETROBULBÁRNOU INFILTRÁCIOU. KAZUISTIKA

Súhrn

Subjektívne aj objektívne príznaky sprevádzajúce vnútroočný lymfóm môžu viesť k prvotnému stanoveniu nesprávnej diagnózy, čím sa odďaľuje nasadenie efektívnej liečby. Najčastejšie sa lymfóm manifestuje ako zápalové postihnutie uveálneho traktu. Diagnostika vyžaduje multidisciplinárny prístup. Podozrenie na základe oftalmologických vyšetrení musí byť verifikované histologickým vyšetrením. Predkladáme kazuistiku 78-ročnej pacientky, ktorá bola vyšetrená na našom pracovisku s postupnou stratou videnia na ľavom oku v priebehu 6 mesiacov, s podozrením na amóciu sietnice. Objektívne bola centrálna zraková ostrosť na úrovni počítania prstov pred ľavým okom. Vnútroočný tlak sa počas priebežných kontrol zmenil z normotonu na hypertonus. Realizovali sme zobrazovacie vyšetrenia, ultrasonografiu a magnetickú rezonanciu, ktoré preukázali vnútroočný tumor s retrobulbárnou infiltráciou a amóciu sietnice. U pacientky bola indikovaná enukleácia bulbu, ktorá umožnila určiť histologický typ vnútroočného nádoru B-Non-Hodgkinovho lymfómu z B-buniek marginálnej zóny. Po enukleácii bola pacientka odoslaná k onkohematológovi na zváženie ďalšieho postupu a bola jej predpísaná individuálna protéza. Pacientka zostáva v sledovaní, 23 mesiacov po enukleácii nebola nasadená žiadna ďalšia chirurgická liečba, chemoterapia ani rádioterapia. Enukleácia sa uplatnila ako diagnostická aj liečebná modalita.

Klíčová slova:

enukleácia – vnútroočný lymfóm – B-Non-Hodgkinov lymfóm – vnútroočné nádory

ÚVOD

Vnútroočný lymfóm je pomerne zriedkavá skupina malignít, ktoré môžeme rozdeliť na primárne a sekundárne intraokulárne lymfómy. Primárny vnútroočný lymfóm postihujúci vitreoretinálne rozhranie je podskupinou primárnych lymfómov centrálneho nervového systému (CNS), pričom malígne bunky sa vyskytujú len intraokulárne bez ich záchytu v CNS, no v neskorších štádiách býva často prítomné aj súčasné postihnutie CNS. Vitreoretinálne lymfómy mávajú prevažne agresívny charakter. Primárny uveálny lymfóm býva častejšie indolentný, morfologicky, imunofenotypovo a genotypovo podobný extranodálnym lymfómom z B-buniek marginálnej zóny. Sekundárny vnútroočný lymfóm sa vyskytuje ako sekundárna očná metastáza u pacientov so systémovým leukemickým alebo lymfómovým ochorením [1]. Väčšina vnútroočných lymfómov patrí medzi Non-Hodgkinove lymfómy z B-lymfocytov, ale zriedkavo sa vyskytujú aj lymfómy z T-buniek. Diagnostika je náročný proces, pretože lymfómy sa môžu prezentovať maskujúcimi príznakmi, ktoré v rámci diferenciálnej diagnostiky môžu najmä na začiatku viesť k stanoveniu nesprávnej diagnózy a neskoršiemu nasadeniu efektívnej liečby [2].

EPIDEMIOLÓGIA

Primárny vnútroočný lymfóm je raritné ochorenie, ktorého epidemiológia nie je presne známa, pretože väčšina dostupných záznamov sa viaže na primárny lymfóm CNS. Incidencia vnútroočných lymfómov v posledných rokoch narastá. Najskôr sa dávala do súvisu s nárastom počtu imunokompromitovaných a imunodeficientných pacientov, ale rast prípadov sa objavuje aj u imunokompetentných pacientov, čo môže súvisieť s narastajúcou dĺžkou života a kvalitnejšou diagnostikou ochorenia [2,3]. Vnútroočné lymfómy tvoria 1,86 % očných malignít [2,4]. Priemerný vek pre diagnostiku ochorenia je 5. a 6. dekáda života [5], aj keď sú opísané veľmi zriedkavé prípady výskytu u detí a adolescentov [6,7,8]. Niektoré práce uvádzajú, že ženy sú postihnuté častejšie ako muži, a to v pomere 2:1, bez rasovej preferencie [9,10,11,12].

KLINICKÝ OBRAZ

Medzi subjektívne príznaky pacientov s vnútroočným lymfómom patrí bolesť oka, červené oko, opuch mihalníc, hmlisté videnie, plávajúce mušky, pocit cudzieho telieska, fotofóbia. Niektorí pacienti môžu byť asymptomatickí a tumor sa zistí pri náhodnom vyšetrení [12,13,14]. Objektívne môžeme nájsť injekciu bulbu, bunky a precipitáty prítomné v prednej komore, hyfému, hypopyon, neovaskularizáciu dúhovky, zápalové postihnutie sklovca, hemorágiu v sklovcovej dutine, retinálnu hemorágiu alebo exsudát, retinitídu, edém terča zrakového nervu, vaskulitídu, sekundárny glaukóm. Patognomický príznak pre vnútroočný lymfóm je nález oranžovo-žltých krémových subretinálnych infiltrácií, ktoré môžu byť izolované alebo mnohopočetné. Infiltráty pod retinálnym pigmentovým epitelom majú typický vzhľad ,,leopardej kože“. Po regresii chorioretinálnych infiltrátov dochádza k jazveniu a atrofii pigmentového epitelu sietnice. Pacienti s obrazom zápalového ochorenia bývajú iniciálne liečení kortikosteroidmi. Na začiatku sa zdá, že liečba je úspešná, objektívny nález sa zlepšuje, čo sa vysvetľuje supresiou reaktívnych lymfocytov, ale efekt je len prechodný a zápalové ochorenie sa následne stáva rezistentné na liečbu kortikosteroidmi. U niektorých pacientov sa pristupuje k terapii systémovými imunomodulátormi ako metotrexát, azathioprin, cyklosporín, cyklofosfamid s podobným efektom ako pri kortikosteroidoch [13,15].

Primárny vitreoretinálny lymfóm sa zvykne prejavovať ako zápalové postihnutie sklovca, zmeny na sietnici zahŕňajúce zmeny pigmentového epitelu pri pokojnom prednom segmente, aj keď zriedkavo sa môžu objaviť precipitáty v prednej komore a uveitída. Ďalšie zriedkavé prejavy vitreoretinálneho lymfómu ako vaskulitída, hyféma, hypopyon, sekundárny glaukóm, edém terča zrakového nervu a podobne boli spomenuté vyššie [1,13]. Primárny vitreoretinálny lymfóm býva bilaterálny v 64– 83 % prípadov, aj keď na začiatku nachádzame väčšinou len unilaterálny nález. Primárny vitreoretinálny lymfóm máva rýchlejšiu progresiu nálezu, v 42–92 % sa rozvinie lymfóm centrálneho nervového systému v období 8–29 mesiacov [3]. Pri súčasnej infiltrácii CNS sa rozvinú neurologické príznaky ako zmeny správania, kognitívnych funkcií, záchvaty, hemiparéza, afázia a cefalea s nauzeou pri intrakraniálnej hypertenzii [3,16].

Primárny uveálny lymfóm sa najčastejšie prezentuje znížením centrálnej zrakovej ostrosti, prípadne zvýšeným vnútroočným tlakom. Uveálny lymfóm býva častejšie unilaterálne postihnutie uvey predovšetkým v podobe žltých infiltrátov choroidey, difúzneho zhrubnutia uveálneho traktu a nezriedka s nálezom sekundárnej amócie sietnice. Zápalové postihnutie predného očného segmentu býva pri lymfóme iris a corpus ciliare, kedy súčasne môže byť vysoký vnútroočný tlak alebo rubeóza dúhovky [1]. Uveálny lymfóm zostáva zvyčajne stabilný bez výraznej progresie nálezu. Primárny uveálny lymfóm častejšie sprevádza extrabulbárna infiltrácia, kedy sa môže objaviť protrúzia bulbu alebo diplopia, subkonjuktiválne a episklerálne prerastanie sa prejaví lososovitými infiltráciami [3].

KAZUISTIKA

78-ročná pacientka bola odoslaná na naše pracovisko pre postupnú stratu videnia v priebehu 6 mesiacov na ľavom oku s podozrením na amóciu sietnice. V osobnej anamnéze sú významné diagnózy monoklonálna IgG gamapatia a adenokarcinóm, kvôli ktorému bola vykonaná hysterektómia spolu s rádioterapiou v minulosti. Nádorové ochorenia sa vyskytli aj v rodine, otec pacientky mal karcinóm pľúc a matka leukémiu. Objektívne bola centrálna zraková ostrosť na úrovni počítania prstov pred ľavým okom. Vnútroočný tlak sa počas priebežných kontrol zmenil z normotonu na hypertonus a normalizácia hodnôt nenastala napriek nasadeniu antiglaukomatickej liečby. Pacientke sme realizovali zobrazovacie vyšetrenia, ktoré preukázali vnútroočný tumor s podozrením na extraokulárne šírenie. Na ultrazvukovom vyšetrení ľavého oka (Obrázok 1) bola viditeľná amočná odozva vo všetkých kvadrantoch, odlúčenie choroidey, terč zrakového nervu prekrytý tumorom, rozšírenie zrakového nervu a negatívne echo v hrúbke 5mm. Magnetická rezonancia preukázala nepravidelné zhrubnutie steny ľavého bulbu, obraz plošného zhrubnutia choroidey do hrúbky 2,8 mm, prítomné retrobulbárne šírenie v okolí terča zrakového nervu a iniciálneho úseku zrakového nervu s rozmermi 14x5,5 mm a obraz plošnej amócie sietnice. Mozgový parenchým bol na magnetickej rezonancii intaktný. Vyšetrenie optickou koherentnou tomografiou nebolo možné zrealizovať, pacientka nefixovala ľavým okom. Fluoresceínová angiografia nebola realizovaná pre jednoznačný nález tumorózneho intraokulárneho ložiska s postihnutím iniciálneho úseku zrakového nervu na ultrasonografii a magnetickej rezonancii. Počítačová tomografia hrudníka a ultrasonografia brucha nepreukázali šírenie základného ochorenia. U pacientky s diagnózou zhubný nádor cievovky sme okrem lymfómu uvažovali aj o rozvoji sekundárnej metastázy, keďže pacientka bola v minulosti liečená pre adenokarcinóm. Kvôli intraokulárnemu nálezu tumoru s postihnutím iniciálnej časti zrakového nervu na zobrazovacích vyšetreniach sme pristúpili k enukleácii ľavého bulbu s následnou histologizáciou. Makroskopicky na enukleovanom bulbe (Obrázok 2) bola intrabulbárne viditeľná bledosivobéžová, pomerne tuhá hmota v rozsahu 2x1cm s cirkulárnym prerastaním okolo zrakového nervu do vzdialenosti 0,5 cm za odstupom od bulbu. Histologicky (Obrázok 3) bol opísaný nález na zadnej stene bulbu pod cievovkou ako solídna infiltrácia malými lymfocytmi s jadrom okrúhlym alebo s mierne poprehýbanou jadrovou membránou, hrudkovitým chromatínom, centrálnym jadierkom, malým množstvom cytoplazmy, s tvorbou zárodočných / proliferačných centier, mitotická aktivita je nízka. Rovnaká infiltrácia bola aj v retrobulbárnom tkanive po stranách zrakového nervu.

Imunofenotyp: CD3+ sprievodné malé lymfocyty (rovnako CD5+ a CD43+), CD10+ iba zárodočné / proliferačné centrá, CD20+, CD21+ iba v zárodočných centrách, CD23+ prevažne v zárodočných centrách, prítomná IgM membránová+, cyklinD1–, Ki67+, MUM1+.

Morfologicky a fenotypovo pri dôkaze klonálnej reštrikcie ide o infiltráciu CD20+ malobunkovým B-Non-Hodgkinovým lymfómom zo spektra lymfómov z B-buniek marginálnej zóny ako sekundárnej malignity u pacientky s v minulosti verifikovaným adenokarcinómom.

Po enukleácii bola pacientka bez komplikácii, hojenie per primam, bola jej predpísaná individuálna protéza. Pacientka bola odoslaná na zváženie ďalšieho postupu k onkohematológovi v Košiciach. Nebolo potrebné použiť žiadnu ďalšiu chirurgickú liečbu, chemoterapiu ani rádioterapiu. 23 mesiacov po enukleácii pacientka naďalej zostáva v dispenzarizácii oftalmológom a onkohematológom. Onkohematológ okrem kontrol laboratórnych parametrov indikuje pravidelné ultrasonografické vyšetrenie brucha a röntgenovú snímku hrudníka, ktoré doposiaľ nepreukázali prítomnosť diseminácie ochorenia. 10 mesiacov po enukleácii onkohematológ indikoval vyšetrenie pozitrónovou emisnou tomografiou s počítačovou tomografiou, ktoré bolo negatívne v zmysle možného lymfómu. Oftalmologické kontroly realizujeme v polročných intervaloch, pričom sledujeme aj pravé oko pre možný rozvoj bilaterálneho lymfómu. Pravé oko zostáva bez známok lymfómového ochorenia. Vnútroočná lokalizácia lymfómu s retrobulbárnym šírením okolo zrakového nervu zostáva jedinou preukázanou lokalizáciou primárneho vnútroočného lymfómu. Enukleácia bola použitá ako diagnostická a zároveň liečebná modalita.

DISKUSIA

Vnútroočný lymfóm je raritné ochorenie, a preto jeho správna diagnostika od rozvinutia prvotných symptómov môže trvať mesiace [17,18,19]. Najčastejšou diagnózou, ktorá môže na začiatku maskovať vnútroočný lymfóm a oddialiť správnu diagnostiku, je zadná uveitída neznámej etiológie. Uveitída je pomerne častým ochorením a aj atypický priebeh uveitídy sa vyskytuje častejšie ako lymfóm [20]. V rámci diferenciálnej diagnostiky treba odlíšiť chronickú uveitídu nereagujúcu na liečbu steroidmi, endoftalmitídu, herpetickú a cytomegalovírusovú chorioretinitídu, chorioretinitídu pri toxoplazmóze, tuberkulóze a syfilise, neinfekčnú uveitídu pri sarkoidóze, akútnu nekrózu sietnice, arteriálnu a venóznu oklúziu retinálnych ciev, vaskulitídu, optickú neuritídu, white dot syndrome, systémový Hodgkinov alebo Non-Hodgkinov lymfóm, reaktívnu lymfoidnú hyperpláziu [21,22,23]. Zriedkavý nález solitárnej vnútroočnej masy treba odlíšiť od amelanotického melanómu a sekundárnej metastázy [24]. Podrobné oftalmologické vyšetrenia majú pozitívnu predikciu na úrovni 88,9 % a negatívnu prediktívnu hodnotu v 85 % [25]. Diagnostika vnútroočného lymfómu vyžaduje multidisciplinárny prístup. Oftalmológ vysloví podozrenie na vnútroočný lymfóm na základe oftalmologických vyšetrení ako stanovenie centrálnej zrakovej ostrosti, vnútroočného tlaku, vyšetrenie štrbinovou lampou za použitia Hrubyho alebo Volkovej šošovky, fundusfotografia, ultrasonografia, optická koherentná tomografia (OCT), fluoresceínová angiografia. Na OCT vyšetrení môžu byť prítomné hyperreflexné ložiská na úrovni pigmentového epitelu sietnice, aj keď lymfóm môže zasiahnuť všetky vrstvy sietnice. Fluoresceínová angiografia preukáže nález hyperfluorescencií alebo naopak hypofluorescencií. Aktívne subretinálne ložiská sa zobrazia ako hyperfluorescenčné lézie, hypofluorescenčné časti bývajú úseky, v ktorých sa malígne bunky už viac nenachádzajú [26]. Na fluoresceínovej angiografii sa zvýrazňuje škvrnitý príznak leopardej kože [2]]. Pre vizualizáciu tumoru a prípadné postihnutie CNS sa realizujú zobrazovacie vyšetrenia magnetickou rezonanciou, počítačovou tomografiou alebo pozitrónovou emisnou tomografiou. Ak sa preukážu malígne lymfómové bunky v cerebrospinálnom moku odobratom lumbálnou punkciou, nie sú potrebné žiadne ďalšie postupy na stanovenie diagnózy [27]. Podozrenie na vnútroočný lymfóm sa verifikuje cytologickým alebo histologickým vyšetrením s imunohistochemickou analýzou. Vzorky môžu byť odobraté tenkoihlovou aspiračnou biopsiou sklovcovej dutiny alebo prostredníctvom pars plana vitrektómie, avšak výsledok býva často falošne negatívny, predovšetkým pre nedostatočný záchyt malígnych buniek [2]. Sklovcová dutina obsahuje reaktívne T-lymfocyty, nekrotické bunky, debris, fibrín, čo sťažuje identifikáciu malígnych buniek [28]. Pars plana vitrektómia vedie zvyčajne k zlepšeniu zrakových funkcií po odstránení obsahu sklovcovej dutiny, ale zároveň môže dôjsť k iatrogénnemu rozšíreniu malígnych lymfómových buniek do epibulbárneho priestoru [29]. Retinálne a subretinálne ložiská vyžadujú odber vzorky prostredníctvom retinotómie cez intraokulárny alebo transsklerálny prístup [22]. V prípadoch, keď postihnutý zrakový orgán neplní svoju funkciu alebo nie je možné zvoliť konzervatívnu liečbu, pristupuje sa k enukleácii bulbu [30]. Imunohistochemické vyšetrenie, prietoková cytometria a molekulárna analýza preukážu bližší typ vnútroočného lymfómu, od ktorého sa odvíja nasledujúca liečba [27]. Štandardné liečebné postupy pre liečbu primárneho vnútroočného lymfómu nie sú presne definované pre raritný výskyt ochorenia. Manažment pacienta závisí od štádia ochorenia, prítomnosti postihnutia CNS a celkového stavu pacienta, na základe čoho sa v spolupráci s onkohematológom volí medzi intravitreálnou chemoterapiou, systémovou chemoterapiou, rádioterapiou, chirurgickým riešením a ich kombináciami [2,3,12]. Externá rádioterapia s aplikáciou 30–45 Gy do tumorózneho ložiska je jednou z liečebných modalít. Nevýhodou je, že rádioterapia nemôže byť opakovane aplikovaná pri relapse ochorenia. Medzi oftalmologické nežiaduce účinky rádioterapie patria radiačná retinopatia, optická neuropatia, rozvoj katarakty, syndróm suchého oka, defekty rohovkového epitelu [23]. Izolovaná rádioterapia sa už nepovažuje za štandardnú liečbu pri primárnom vnútroočnom lymfóme [31], ale má svoje miesto v kombinácii so systémovou chemoterapiou [27]. Pri systémovej chemoterapii onkohematológ volí na intravenóznu aplikáciu medzi liečivami metotrexát, vinkristín, rituxan, thiotepa, prokarbazín, dexametazón a karboplatina, ara-C [9]. Metotrexát eventuálne v kombinácii s ara-C sa môžu aplikovať intrathekálne pri primárnom vnútroočnom lymfóme centrálneho nervového systému [32] alebo je možná kombinácia intrathekálnej aplikácie s intravenóznou chemoterapiou [33]. Lokálne je možné aplikovať chemoterapeutiká aj intravitreálne. Po intravitreálnej aplikácii zostáva cytotoxická hladina metotrexátu vnútroočne po dobu 5 dní [34], preto sa metotrexát aplikuje 1 až 2-krát týždenne [35]. Medzi nežiaduce účinky intravitreálnej aplikácie metotrexátu patrí progresia katarakty, optická neuropatia, rohovková epitelopatia [21], sklovcová hemorágia, makulopatia, endoftalmitída [31]. Intravitreálna aplikácia rituximabu, monoklonálnej protilátky namierenej proti CD20, bola použitá efektívne v menších štúdiách v kombinácii s inými liečebnými modalitami [36,37,38]. Intenzívna chemoterapia nasledovaná autológnou transplantáciou kmeňových buniek sa javí užitočná u pacientov s refraktérnym a rekurentným primárnym vnútroočným lymfómom [39,40]. Chirurgická liečba v podobe enukleácie bulbu sa uplatňuje, ak už nie sú zachované zrakové funkcie, u bolestivého oka, stavov bez predchádzajúceho terapeutického efektu, prípadne ak predchádzajúcimi odbermi nebolo možné stanoviť presnú diagnózu [41,42,43,44]. Primárne vitreoretinálne lymfómy bývajú rádiosenzitívne, uplatňuje sa intravitreálna aplikácia metotrexátu a rituximabu, systémová chemoterapia, prípadne intrathekálna aplikácia chemoterapeutík. Dôležité je včasné zahájenie liečby pre vysokú agresivitu vitreoretinálnych lymfómov [27]. Prognóza primárnych uveálnych lymfómov je dobrá, systémová diseminácia uveálneho lymfómu je zriedkavá. Uveálny lymfóm reaguje na rádioterapiu, chemoterapiu, imunoterapiu v podobe rituximabu a uplatňuje sa aj chirurgické riešenie [45].

ZÁVER

Indikácia izolovanej chirurgickej liečby v podobe enukleácie bulbu je raritná liečebná metóda pri lymfómovom ochorení, lebo lymfóm sa zriedkavo vyskytuje ako primárny vnútroočný lymfóm. Správne vyhodnotenie symptómov ochorenia a výsledkov vyšetrení je kľúčové v rámci pomerne rozsiahlej diferenciálnej diagnostiky vnútroočného lymfómu. Na získanie presnej histologickej diagnózy a následnej adekvátnej terapie je potrebné zvoliť vhodný multidisciplinárny prístup.

Autori práce prehlasujú, že vznik a téma odborného článku, jeho publikovanie a zverejnenie nie je predmetom stretu záujmov a nie je podporené žiadnou farmaceutickou firmou a nebol zadaný inému časopisu ani inde vytlačený, s výnimkou kongresových abstraktov a doporučených postupov.

Do redakce doručeno dne: 22. 12. 2020

Přijato k publikaci dne: 31. 8. 2021

MUDr. Denisa Jurenová

Ružinovská 6

Nemocnica Ružinov

821 01 Bratislava

E-mail: deniska+ocne@jurenova.sk