PROGNÓZA PACIENTŮ SE STŘEDNĚ A VYSOCE RIZIKOVÝM SVALOVINU DETROZORU NEINFILTRUJÍCÍM KARCINOMEM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE LÉČENÝCH INTRAVEZIKÁLNÍMI INSTILACEMI MITOMYCINU C V OBDOBÍ NEDOSTUPNOSTI BCG VAKCÍNY

Súhrn

Cíl:
Cílem této práce je zhodnotit prognózu pacientů se středně a vysoce rizikovým svalovinu detruzoru neinfiltrujícím karcinomem močového měchýře léčených intravezikálními instilacemi Mitomycinu C (MMC) v období nedostupnosti BCG vakcíny.

Metoda:
Celkem bylo retrospektivně hodnoceno 66 pacientů s primozáchytem nebo recidivou uroteliálního karcinomu močového měchýře, u kterých byl diagnostikovaný v době od ledna 2012 do září 2014 uroteliální karcinom Ta, T1 a kterým byla následně podána intravezikální léčba Mitomycinem C. Medián sledování byl 25,5 měsíce.

Výsledky:
Ve 30 případech (45 %) se jednalo o středně rizikový, v 36 případech (55 %) o vysoce rizikový tumor. U tří pacientů byla léčba předčasně ukončena pro výskyt nežádoucích účinků. V pěti případech byla díky obnovení dodávek BCG léčba MMC změněna na intravezikální imunoterapii. Provedli jsme srovnání průběhu onemocnění u podskupiny pacientů s pT1 G3 nádory léčených MMC (10 pac.) s kontrolní skupinou (20 pacientů s obdobným histologickým nálezem, kteří však v minulosti byli léčeni standardně BCG vakcínou, tzv. „historické kontroly“).

V průběhu sledování recidivovalo osm (27 %) pacientů se středně rizikovým a třináct (36 %) s vysoce rizikovým nádorem, u dvou (5,6 %) pacientů s vysoce rizikovým nádorem byla zjištěna progrese do svalovinu infiltrující formy karcinomu. Ze srovnání s historickými kontrolami bylo zřejmé, že pacienti s pT1 G3 nádorem měli významně vyšší četnost recidiv, v případě, že byli léčeni adjuvantní intravezikální chemoterapií Mitomycinem C (p= 0,0394).

Závěr:
Při léčbě pacientů s vysoce rizikovým karcinomem močového měchýře pomocí intravezikální chemoterapie je nutno počítat s vyšším rizikem recidivy než u pacientů se středně rizikovými nádory. Riziko progrese nebylo hodnoceno.

V případě T1 G3 karcinomů je při léčbě MMC riziko recidivy signifikantně vyšší než u pacientů podstupujících standardní léčbu BCG vakcínou.

Klíčová slova:
BCG vakcína, instilační terapie, intravezikální chemoterapie, Mitomycin C, nádory močového měchýře.

ÚVOD

Karcinom močového měchýře (KMM) je nejčastější malignitou močového traktu, u mužů patří mezi sedmý nejčastější, u žen mezi 17. nejčastější karcinom s incidencí 19 na 100 000 u mužů a 6 na 100 000 u žen (1).

Přibližně 75 % pacientů má v době diagnózy nádor ohraničený na sliznici či submukózní pojivo (CIS, Ta, T1). Tato skupina nádorů je označována jako svalovinu detruzoru neinfiltrující karcinomy močového měchýře (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC). Lze je kompletně odstranit transuretrální resekcí (TUR) a je pro ně charakteristická vysoká četnost recidiv, která v nejrizikovější skupině KMM v rámci dlouhodobého sledování dosahuje 70 až 80 % (2). Po transuretrální resekci následuje intravezikální terapie cytostatiky (Mitomycin C, epirubicin a další), event. intravezikální imunoterapie (především BCG) (3). Pro volbu vhodné adjuvantní intravezikální léčby je zásadní zařazení pacienta do příslušné skupiny podle rizika recidivy, resp. progrese tumoru (2). Několik meta-analýz prokázalo významně vyšší účinnost BCG na snížení rizika recidiv než TUR bez adjuvantní terapie nebo TUR následovaný intravezikální chemoterapií (4, 5). Tento rozdíl je signifikantní u středně (intermediate risk, IR) i vysoce (high-risk, HR) rizikových nádorů (6, 7).

Cílem této práce je zhodnotit prognózu pacientů s IR a HR NMIBC léčených intravezikálními instilacemi Mitomycinu C (MMC) v době, kdy v České republice nebyla k dispozici BCG vakcína.

METODA

Do retrospektivní studie jsme zařadili 66 pacientů (50 mužů, 16 žen) s primozáchytem nebo recidivou uroteliálního karcinomu močového měchýře, kteří měli histologicky verifikovaný intermediate-risk nebo high-risk nádor. Průměrný věk pacientů ve studii byl 67 let. Medián sledování byl 25,5 měsíce (interval sledování zahrnuje období mezi lednem 2012 a zářím 2014). Vzhledem k nedostupnosti BCG vakcíny byli všichni tito pacienti léčeni intravezikálními instilacemi Mitomycinu C. Využili jsme vzniklé situace ke zhodnocení efektu léčby, která v současnosti není považována u této skupiny pacientů za standardní. Ve skupině HR nádorů je dle EAU Guidelines za standardní terapii považována léčba BCG vakcínou, u IR nádorů lze jako alternativu zvolit intravezikální instilace cytostatik. Jednotlivá dávka obsahovala 30 mg MMC, celková doba léčby u jednoho pacienta zahrnovala 15 instilací (první čtyři instilace v týdenních intervalech, dále v měsíčních intervalech do celkové doby jeden rok). Dávku 30 mg MMC na našem pracovišti dlouhodobě používáme. Mnoho autorů používá dávku 40 mg a vyšší, avšak superiorita vyšší dávky než 30 mg nebyla prokázána.

V pěti případech byla díky obnovení dodávek BCG na český trh léčba MMC změněna na intravezikální imunoterapii BCG vakcínou (použitý kmen RIVM). Tito pacienti byli následně z analýzy vyřazeni.

V souhlase s oficiálním doporučením odborné urologické společnosti (viz Dohoda VZP ČR a ČUS ČLS JEP) byla všem pacientů s high-risk nádory navržena radikální cystektomie. Žádný z pacientů v našem souboru však s tímto způsobem léčby nesouhlasil.

Pacienti byli rozděleni do jednotlivých skupin v závislosti na rozdílném stupni buněčné diferenciace (G1 – 12 pacientů, G2 – 31 pacientů, G3 – 16, nestanoveno – 7, resp. PUNLMP – 2 pacienti, LG karcinom – 27 pacientů a HG karcinom – 35 pacientů), stupni nádorové invaze (pTa – 36 pacientů, pT1 – 24 pacientů, pTIS – 5 pacientů, v jednom případě nebyl při histologickém vyšetření pT stanoven, jednalo se však o tumor s makroskopickou charakteristikou neinfiltrujícího tumoru, a proto byl v souboru ponechán), multiplicitě (solitární tumory – 12 pacientů, mnohočetné tumory – 54 pacientů). Po zhodnocení jednotlivých rizikových faktorů podle EORTC tabulek rizika byli pacienti zařazeni do rizikových skupin (intermediate-risk – 30 pacientů, high-risk – 36 pacientů). Výsledky byly analyzovány v jednotlivých rizikových skupinách samostatně.

Dále jsme provedli srovnání průběhu onemocnění u podskupiny pacientů s pT1 G3 nádory léčených MMC (10 pac.) se skupinou historických kontrol s obdobným histologickým nálezem, kteří však v minulosti byli léčeni standardně BCG vakcínou po dobu jednoho roku (15 instilací, 20 následných pac.).

Všichni pacienti s nádory měchýře podstoupili transuretrální resekci (TUR), nádory byly histologicky verifikovány. Druhá doba TUR (re-TUR) byla provedena dle aktuálních EAU Guidelines. Charakteristiku skupiny pacientů s tumory měchýře shrnuje tabulka č. 1.

Při statistickém hodnocení byl použit program S.A.S. software release 8.2 (SAS Inc., Cary, USA). Analýza přežití byla provedena pomocí Kaplan‑ -Meier křivek přežití a Coxova regresního modelu, rozdíl mezi zkoumanými skupinami byl testován pomocí tzv. Log-Rank testu a Wilcoxon testu. Hladina statistické významnosti byla stanovena p=0,05.

VÝSLEDKY

V průběhu sledování jsme zachytili recidivu onemocnění u 21 (32 %) pacientů. Délka přežití do recidivy je patrná z grafu č. 1.

V průběhu sledování recidivovalo 8 (27 %) pacientů s IR a 13 (36 %) s HR nádorem, rozdíl nebyl signifikantní (graf 2).

U dvou pacientů v souboru byla zjištěna progrese do svalovinu infiltrující formy karcinomu. Oba tito pacienti měli původně HR neinfiltrující nádor, po histologické verifikaci progrese onemocnění podstoupili radikální cystektomii.

V podskupině pacientů s pT1G3 nádory recidivovali dva (20 %) pacienti léčení MMC, oproti třem (15 %) léčeným BCG. Také přežití bez recidivy (RFS) bylo kratší u pacientů léčených MMC. Tento rozdíl byl signifikantní (p=0,0394), jak je patrné na grafu 3.

DISKUZE

Standardní léčbou HR tumorů močového měchýře po provedení TUR je intravezikální terapie BCG vakcínou v délce trvání minimálně jeden rok. Práce Sylvestera z roku 2002 (9), ale i další studie (4), jasně dokládají, že přežití bez recidivy je signifikantně delší ve skupině podstupující po TUR adjuvantní terapii s BCG oproti skupině léčené pouze TUR. Tyto práce však také dokládají lepší léčebné výsledky BCG oproti použití MMC. Tyto dva způsoby léčby jsme v naší práci porovnávali na podskupině pacientů s T1G3 nádory. V naší studii jsme prokázali signifikantní rozdíl v přežití bez recidivy ve prospěch instilací BCG. Jistou nevýhodou našich výsledků je to, že jsme k porovnání použili „historický“ soubor z dřívějšího období a že obě skupiny se lišily počtem zařazených pacientů. Je také třeba zohlednit malý počet pacientů s recidivou v obou skupinách, proto rozdílné výsledky považujeme za hraniční. Nedostupnost vakcíny BCG nám umožnila zjistit, jaká je četnost recidiv u HR pacientů, pokud jsou léčeni intravezikální chemoterapií, tedy jinak než je současně doporučovaný standard.

Bohle (4) ve své meta-analýze s 1 328 pacienty s IR a HR nádory pozoroval při průměrné době sledování 26 m. recidivu onemocnění ve více než 46 % případů. V našem souboru recidivovalo 32 % pacientů (27 % s IR a 36 % s HR nádorem).

Pawinski analyzoval šest kvalitních studií (1 629 pacientů s IR tumory, sledování 4,6 roku) a zjistil 6% rozdíl v přežití do recidivy ve prospěch skupiny léčené intravezikální chemoterapií oproti samotné TUR (47 % vs. 52,6 %) (8).

Zatímco některé dřívější studie prokázali při léčbě IR a HR nádorů signifikantní rozdíl v přežití do progrese v závislosti na použité adjuvantní terapii (MMC vs BCG) (9, 10), novější rozsáhlá meta-analýza tento poznatek nepotvrdila (5). Vzhledem k tomu, že v našem souboru progredovali do infiltrující formy karcinomu pouze dva pacienti, jsme tento faktor statisticky nehodnotili.

Mezi jednotlivými prognostickými skupinami dle EORTC se významně liší přežití do recidivy i progrese (2). Toto můžeme potvrdit i na základě našich výsledků, avšak rozdíl v přežití do recidivy mezi IR a HR nádory nebyl signifikantní. Důvodem může být menší soubor pacientů a kratší sledování než u ostatních autorů.

ZÁVĚR

Při léčbě pacientů s high-risk karcinomem měchýře pomocí intravezikální chemoterapie je nutno počítat s vysokým rizikem recidivy i progrese základního onemocnění. Z výsledků naší studie vyplývá, že při použití intravezikální chemoterapie bylo riziko recidivy karcinomu měchýře u pacientů s high-risk karcinomem nesignifikantně vyšší, než u pacientů s intermediate-risk nádory. U pacientů s pT1G3 nádory při použití intravezikální chemoterapie bylo riziko recidivy karcinomu měchýře signifikantně vyšší, než u pacientů léčených BCG vakcínou.

Práce byla podpořena grantem PRVOUK P27/LF1/1

Střet zájmů: žádný

Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo podpořeno žádnou farmaceutickou firmou.

Došlo: 22. 8. 2016

Přijato: 1. 12. 2016

Kontaktní adresa:

MUDr. Michael Pešl, FEBU

Urologická klinika VFN a 1. LF UK

Ke Karlovu 6, 128 08 Praha 2

e-mail: pesl_m@hotmail.com