15. Světový kongres o rakovinách kůže v Edinburghu ve dnech 2.–6. 9. 2014

ÚVOD

Světový kongres kožní rakoviny má již svou tradici od r. 1983. Je pořádán Nadací kožní rakoviny (Skin Cancer Foundation) a zaměřuje se na nejnovější poznatky z experimentální a klinické onkologie. Diskutuje se zde také o otázkách prevence, screeningu, ale také organizace péče o nemocné s kožní rakovinou.

EPIDEMIOLOGIE A PREVENCE KOŽNÍ RAKOVINY

Prof. Boyle (France) konstatoval, že ze 7 biliónů celosvětové populace jsou 2 bilióny bez přístupu k lékařské péči a 1 bilión bez zdroje čisté vody. Populace bude i nadále narůstat a také stárnout. Zatímco incidence registrované kožní rakoviny v r. 2002 činila 10,4 mil. osob, v r. 2030 se očekává asi 20 mil. za rok. I další typy rakoviny porostou – čeká se 5 mil. úmrtí na rakovinu plic za rok. Výskyt steatózy jater (má až 5 % populace USA – přitom až 66 % populace USA trpí nadváhou) a až 1 % do 20–30 let zemře na hepatom. Výskyt karcinomu prsu z 1,6 mil. v r. 2010 se do r. 2030 zdvojnásobí na 3,1 mil., rakovina děložního čípku z 0,454 mil. stoupne na 0,6 mil. za rok. Alarmující vývoj postihuje zejména Afriku (Kaposiho sarkom, karcinom prsu apod.), kde chybí peníze, lékaři i vybavení (zejména radioterapeutické přístroje). Situace v onkologii se zdá (nejen v Africe) i celosvětově neuspokojivá: je málo peněz, péče není soustavně organizována, zhoršují se rozdíly mezi zeměmi i sociálními skupinami, existuje turistika za léčbou. Je potřeba vytyčit priority – důraz na prevenci, reorganizaci péče a spolupráci mezi státními a nestátními zařízeními.

Prof. Morris (Velká Británie) připomněl, že v éře počítačů se ani zdravotnictví nevyhne sběru a zpracování dat. Dodnes se čerpá z cenných údajů tzv. Framinghamské studie (malé městečko v USA, kde od r. 1948 soustavně zaznamenávali a vyhodnocovali zdravotní údaje o všech jeho obyvatelích ve věku 30–62 let), zejména v prevenci kardiovaskulárních chorob. Dalším příkladem je projekt lidského genomu. Pro vyspělou populaci představují vážný problém chronické choroby (zkracují a zhoršují život, čerpají peníze) – ve Skotsku trpí 42,2 % obyvatel nějakou chronickou nemocí (6,4 % má např. cukrovku). Ve Skotsku funguje 34 nemocnic a 1022 ordinací praktických lékařů (ve Skotsku žije asi 5 miliónů obyvatel), za 5 let došlo k nárůstu návštěv u lékaře o 6 %. Je nutné mít dotované národní a mezinárodní programy a registry, aby se mohlo správně plánovat.

Prof. Hay (Velká británie) upozornil na globální nárůst kožní rakoviny, zejména nemelanomové (NMSC) v Austrálii a v západní Evropě, ale naštěstí ne mortality.

Prof. Greenová (Austrálie) se zmínila o keratinocytových nádorech – bazaliomu (BCC) a spinaliomu (SCC). Jejich histologická klasifikace je nejednotná, také registrace v řadě zemí vůbec není. NMSC narůstá v Austrálii (hlavně Queenslandu, naopak v Tasmánii poklesla), v USA (v Novém Mexiku, v Arizoně), i v Evropě (zejména ve Walesu a Švédsku, ve Velké Británii vykazuje zřetelný severojižní gradient). Incidence melanomu ve všech zemích narůstá, hlavně u osob starších 65 let, v EU nyní překvapivě u žen. Mortalita naštěstí zůstává téměř stejná – u osob nad 65 let jen lehce stoupá, u mladších spíše klesá. Zvyšuje se podíl časných diagnóz (melanoma in situ), což může svědčit až o „přediagnostikování“. Hlavními cíli však zůstává stanovení diagnózy, primární prevence. Jedním z klíčových opatření je zákaz solárií – podařilo se již v Brazílii, od r. 2015 bude i v Queenslandu (Austrálie) – tam se také podařila snížit v letech 1982–2000 incidence invazivního maligního melanomu (MM) o 4–6 %.

EDUKAČNÍ A PREVENTIVNÍ PROGRAMY

Dr. Perry Robins (USA) je zakladatelem „The Skin Cancer Foundation“, která dnes již sdružuje celou řadu zemí po celém světě (ČR dosud není členem); více informací na www.skincancer.org. V r. 1983 uspořádal 1. světový kongres o kožních rakovinách, letos v Edinburghu to byl jubilejní 15. Příští se bude konat ve Vídni ve dnech 31. 8.–3. 9. 2016. Webové stránky má v 9 jazycích, v 7 jazycích vydal edukační brožury, nyní se připravuje ruská, čínská a arabská verze. Je autorem výukového programu „SunSmart“ (akreditovalo se 3500 lektorů). Letos v USA objel 50 měst autobus v rámci programu „2014 Road to Healthy Skin Tour“, v únoru 2014 byl zveřejněn program „Heads Up!“ pro vyšetřování kštice, podpořil 90 grantů.

Prof. Sinclair (Austrálie) varoval, že osvětová kampaň musí být finančně podporována: pokud není, pak úsilí opadá, a to má negativní dopad na obyvatelstvo – v USA nyní klesá spotřeba sunscreenů, v UK se zkracuje doba pobytu ve stínu. V Austrálii byla kampaň „SunSmart“ velmi úspěšná – je zavedena v 90 % škol, vybudovaly se slunolamy nad dětskými hřišti, objevili se oblečení manekýni na plakátech a TV reklamách. V Austrálii se také vytvořila příznivá legislativa: sunscreeny o SPF 30+ a vyšší jsou bez DPH, pracovníci venku na ně mají slevu a od r. 2015 budou v Queenslandu zakázána solária vůbec. Je však potřeba pracovat dále, změnit zakořeněné zvyklosti a se vzděláváním začít již u malých dětí.

Prof. Rigel (USA) zdůraznil, že nárůst incidence se nerovná mortalitě v případě kožní rakoviny (na rozdíl od rakoviny pankreatu). Primární prevence znamená hlavně fotoprotekci, která ovlivní incidenci, kdežto sekundární prevence je včasnou detekcí kožních nádorů a sníží hlavně mortalitu. Američtí lékaři již zlepšili svá doporučení pacientům. Screening se v USA provádí již od r. 1985, ale dermatologů je poměrně málo (v USA tvoří 1,1% všech lékařů).

Prof. Rhodesová (Velká Británie) popsala situaci ve Velké Británii. Kožní rakovina představuje ve Velké Británii 20 % všech rakovin, incidence NMSC je 160/100 tis. obyvatel/rok. Incidence MM se za posledních 30 let zčtyřnásobila, přitom asi 86 % MM vzniká po UV expozici. Proto je nutné bránit se UV ozáření: solária jsou zakázána osobám mladším 18 let, v solárních studiích jsou prováděny opakované inspekce. Byla realizována řada kampaní: v r. 2000 „Sun Awareness“, v r. 2003 „SunSmart“, v r. 2011 „Sun Aware Roadshow“, během olympiády v r. 2014 „Sun Aware Week“. Akce jsou přitom podporovány NHS (National Health Service) nebo BAD (British Association of Dermatologists). Přestože tyto kampaně vyžadují obrovské nasazení, výsledky tomu neodpovídají – zvyky lidí se nemění. Doporučuje především oslovit mladé. UVB spektrum pro vitamin D také výrazně poškozuje DNA. Krátké expozice UVB pomohou bělochům, ale černá kůže znamená mnohem větší překážku než používání sunscreenů – zde se doporučuje p. o. suplementace vitaminu D.

Prof. del Marmol (Belgie) představila organizaci Euromelanoma, která funguje od r. 1999, je zapojeno přes 30 zemí Evropy. Má webovou stránku v každé zapojené zemi, provádí se stejná kampaň, vyšetřovaným (je jich kolem 1,2 milionu za rok) je rozdáván unifikovaný dotazník. Podařilo se i dostat do Evropského parlamentu (v r. 2012 kvůli soláriím, v r. 2013 pro kožní rakovinu jako chorobu z povolání).

Prof. Maia (Brazílie) popsal situaci v Brazílii, kde v r. 2014 25 % ze všech nádorů tvoří rakovina kůže. Asi 54,3 % obyvatel je v riziku vzniku kožní rakoviny (u bělochů převažuje BCC). Mají program pro albíny, pořádají Národní den proti kožní rakovině, do kterého se zapojí 1500 lékařů a mediků.

Dr. Albertová (Indie) informovala o založení národního registru kožní rakoviny v několika indických státech, což pokrývá asi 7,5 % populace. Incidence kožní rakoviny v Indii je zatím nízká (NMSC představují 1,46 % rakovin, MM jen 0,12 %).

Prof. Surber (Švýcarsko) provedl analýzu tisku – problematika kožní rakoviny je zde probírána málo, nejvíce je zmiňován MM. Bylo nalezeno kolem 300 článků o vitaminu D (z toho 83 % doporučovalo slunění a p. o. příjem vitaminu D byl zmíněn jen jako možná alternativa) a asi 300 článků o soláriích (93 % z nich uvádí možná rizika). Bohužel asi 20–30 % článků uvádí mylné informace a z řady z nich čiší senzacechtivost.

Prof. Moseley (Velká Británie) předvedl analýzu fyzikálních vlastností žárovek. Klasická s tungstenovým vláknem dává svítivost 14 lm/W, halogenka trochu vyšší (25 lm/W) a nejlépe si vede dlouhá fluorescenční zářivka (80 lm/W). Ta se však nehodí pro běžné osazení a byla upravena do žárovkové patice CFL (Compact Fluorescent Light). Tím se snížila svítivost na 60 lm/W, kterou dosahují také LED (Light Emitting Diodes). Spektrální analýza však ukázala, že CFL mají několik vrcholů v UV oblasti – 302, 334, 365 nm, a mohou tak vyvolat fotosenzitivní obtíže u citlivých osob. Pokud se pokryjí průsvitným pláštěm (Double Envelope CFL), mají jen emise v 365 a 405 nm. Halogenky nemají UV emisi, emise LED neklesá pod 380 nm. Solária používaná před 10 lety nebyla tak nebezpečná – byla slabší (výkon lamp se ze 140 až 200 W zvýšil na dnešních 235 W – Cleo-lampy). EU limit pro zářivý výkon je 0,3 W/m² – při měřeních 9 z 10 solárií překročilo s průměrem na 0,56 W/m², nejvíce bylo naměřeno 1,32 W/m².

FOTOPROTEKCE

Prof. Stengel (Argentina) shrnul důležité momenty fotoprotekce. Za klíčovou považuje edukaci obyvatel s ohledem na rizikové skupiny závisející na socioekonomické úrovni populace, vhodná je spolupráce s médii. V Jižní Americe je spotřeba sunscreenů malá (jsou drahé), pro dobrou aplikaci jsou oblíbená lotia. UV indexu se nevěnuje příliš pozornost – je v Argentině totiž stále vysoký. Šíře střechy ochranného klobouku by měla mít nejméně šíři dlaně (nejméně 7,5 cm).

Prof. Hawk (Velká Británie) řešil problém fotoprotekce a vitaminu D – spektrum účinnosti UV záření ve fotosyntéze vitaminu D, vyvolání erytému a poškození DNA je přibližně stejné. Uvedl např. výsledky studie s 62 Poláky, kteří rozděleni do 3 skupin (s účinným UVB, širokospektrým sunscreenem a bez namazání) strávili týden na Tenerife a u všech se hladina vitaminu D zvýšila, kdežto kontrolní skupina 17 osob zůstala v Lodži, kde jejich vitamin D poklesl. I další studie podporují tezi, že běžné používání sunscreenů nepředstavuje riziko deplece vitaminu D. Stačí totiž krátká UVB expozice co největší plochy. Zatím není evidence, jak pravidelné poklesy vitaminu D v zimě jsou důležité. Suplementaci proto doporučuje až rizikovým skupinám.

Prof. Griffiths (Velká Británie) popsal aktinické stárnutí kůže jako změny pojiva v kůži (ztráta fibrilinu nastává velmi brzy) a rozdělil je na 2 fenotypy. Hypetrofický typ se solární elastózou a atrofický typ, který má sice méně vrásek, ale představuje vyšší riziko pro vznik aktinických nádorů.

Prof. Young (Velká Británie) uvedl důvody pro dodržování fotoprotekce: zejména poškozování DNA (thyminové dimery lze pak detekovat v krvi i v moči), dochází k imunosupresi v kůži. Nově se ale zmiňuje pozitivní UVA účinek na snížení krevního tlaku díky vazodilataci v kůži.

Dr. Whiteman (Austrálie) si pochválil dílčí úspěchy vzdělávacích kampaní v Austrálii. Výsledkem je zvýšené používání sunscreenů, klobouků, ale hlavně zkrácení expozice slunci. Ke komunitním opatřením patří instalace stínidel nad dětskými hřišti.

RIZIKOVÉ FAKTORY KOŽNÍ RAKOVINY

Prof. Healy (UK) specifikoval rizikové faktory pro kožní rakovinu – genetické a zevní (karcinogeny, imunosuprese). UV záření je v kumulativní dávce vyvolávajícím faktorem SCC, krátká spálení spíše u BCC a MM. K tomu přispívá zeměpisná šířka, užívání solárií. Nejcitlivější jsou běloši, pak Asiaté, nejméně černoši. Varianta genu pro MC1R (melanokortin 1 receptoru) určuje ryšavý fenotyp při stimulaci tvorby feomelaninu. Uplatňují se i mutace pro antionkogen p53. Imunosuprese léky, infekty, dalšími malignitami situaci zhoršují.

Prof. Roop (USA) představil experimentální model SCC u myší. K jeho rozvoji přispívá mutace p53 (i když 80 % mutací p53 jsou bez ztráty funkce) – pro osoby s transplantací solidních orgánů (OTR) doporučuje analýzu typu mutace p53 a eventuálně pokus o obnovení funkce p53. Metastatický potenciál SCC je sdružen s micro RNA-9: vhodná je detekce tohoto markeru v uzlinách. K léčbě možno užít Doxetaxel a Verapamil.

Dr. Feltkampová (USA) řešila účast papiloma- a polyomavirů u některých kožních nádorů. HPV 16, 18 se podílejí na vzniku karcinomu děložního čípku (dnes již rozšířené očkování), HPV1 bradavice na nohou, HPV2 na rukou, HPV5 bývají nalézány někdy v SCC a BCC, HPV8ß u epidermodysplasia verruciformis. Lidské polyomaviry (HPyV) jsou také spojovány s některými nemocemi: BKPyV se ztrátou transplantačního štěpu, JCPyV s polymyeloleuko-encefalopatií, MCPyV s Merkelovým karcinomem, TSPyV s trichodysplasia spinulosa a NJPyV u nově popsaného syndromu dermatitis/retinis/myositis (vasculitis) u OTR. HPVß, μ mají afinitu ke kůži, přenášejí se kontaktem již v novorozeneckém období, dají se detekovat pomocí PCR v kožních stěrech. U myší inhibují diferenciaci a rohovění keratinocytů, opravu DNA i apoptózu. Virová nálož HPV v kožních nádorech je však malá a spíše se uplatňují jako kofaktor. Vhodná by mohla být vakcinace ještě před plánovanou transplantací. HPyV je hodně druhů a stále nové se objevují. Onkogenní potenciál má snad jen MCPyV.

Prof. Dotto (Švýcarsko) podrobně popsal field cancerisation: je to souhrn multifokálních a rekurentních epiteliálních tumorů s geneticky (a epigeneticky) podmíněnými změnami okolního epitelu a atrofickými a stárnoucími změnami okolního stromatu. Důležitý je signální systém Notch/CSL, který aktivuje diferenciaci kmenových buněk v nádorové SCC. Přitom se uplatňují nejen epidermální buňky, ale také fibroblasty v okolním stromatu.

Prof. Arronová (USA) vyjmenovala zásady chirurgické léčby vysoce rizikových kožních nádorů hlavy: hlavně u OTR, HIV+, lymfomů, leukémií, větší SCC nad 2 cm, zasahující nervy a kosti, špatně diferenciované s lymfovaskulární invazí. K vyloučení metastáz doporučuje provést CT a MRI s a bez kontrastu a celotělové PET/CT. U BCC je riziková velikost nad 2 cm, výskyt v H zóně, růst infiltrativní, mikronodulární, sklerotizující nebo morfeiformní, také pooperační invaze do chrupavky, kosti a perineurální prorůstání. Mimo PET/CT požaduje stejné vyšetření jako u SCC. Při operaci doporučuje široké okraje a Mohsovu mikrografii (eventuálně variety – torte a square techniku). Předoperační vyšetření se stanovením rizik, stejně tak mezioborovou spolupráci při řešení invaze.

IMUNOLOGIE NÁDORŮ

Prof. Wattová (Velká Británie) se snažila objasnit interakce mezi keratinocyty a imunokompetentními buňkami. Keratinocyty představují ochrannou obálku, která produkuje řadu cytokinů a chemokinů, mimo jiné TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Reakce zahrnuje i obranu vůči inzultům ze zevního prostředí (např. při hojení ran), a tak vznikají tumorózní formace typu papilomů. Při větší ráně, zánětlivém infiltrátu s účastí makrofágů můžeme předpovědět tvorbu tumoru – tu redukuje léčba antibiotiky a ablace TLR5 a tím i snížení flagellinu.

Prof. Marais (Velká Británie) uvedl, že v EU je více jak 100 tisíc melanomů a přes jak 15 tisíc končí smrtí. Asi 80 % je léčeno chirurgicky, 20 % má metastázy a 5 let tak přežije 5–10 % nemocných. Mutace v signální cestě cKIT u melanomových buněk je možným cílem pro léčbu: nejlépe mutace BRAF^V600E, kterou lze inhibovat Vemurafenibem. Na něj však vzniká záhy rezistence, jejíž mechanismus je složitý a lze dočasně řešit kombinací s jiným RAF a MEK inhibitory.

ZÁVĚR

Poznatky ze Světového kongresu kožní rakoviny jsou velmi důležité pro koordinaci národních i mezinárodních programů vzdělávání a prevence kožní rakoviny. Kožní rakovina v současné době nabývá stále více na významu v podmínkách stárnutí populace a v mnoha zemích je nejčastějším typem rakoviny u obou pohlaví.

Zpracoval: doc. MUDr. Karel Ettler, CSc.

e-mail: ettler@fnhk.cz