Adipsický diabetes insipidus u pacienta s dysgenézou corpus callosum

Souhrn

Zriedkavý kombinovaný defekt pocitu smädu a sekrécie vasopresínu (adipsický diabetes insipidus, ADI) je spojený so zvýšeným rizikom vzniku život ohrozujúcich epizód hypernatriémie a hyperosmolality plazmy. V tomto príspevku referujeme prípad 13-ročného chlapca s dysgenézou corpus callosum, ktorý bol prijatý na kliniku v horúci letný deň s príznakmi dehydratácie, celkovej slabosti, svalových kŕčov a miernym narušením vedomia. Pri prijatí sa zistila hypernatriémia (186 mmol/l) a hyperosmolalita plazmy (374 mOsm/kg), močová osmolalita bola 616 mOsm/kg. Počas pobytu na klinike pacient nikdy neudával pocit smädu. Bola indikovaná liečba desmopresínom s fixovaným denným príjmom vody, na tomto režime sa koncentrácie sodíka v sére stabilizovali pri hodnotách 148 a 152 mmol/l. Mechanizmy regulácie vodnej homeostázy sa hodnotili určovaním pomeru osmolality plazmy a moču. Bol vykonaný krátkodobý smädový test a test na šikmej ploche hlavou hore (head-up tilt tests) na hodnotenie sekrécie vazopresínu na osmotické a hemodynamické podnety prostredníctvom určovania koncentrácie kopeptínu v plazme. Získané výsledky poukazujú na stratu osmoregulácie pocitu smädu a sekrécie vazopresínu pri zachovanej odpovedi AVP na baroreceptorovú stimuláciu. Tá má byť zodpovedná za tvorbu koncentrovaného moču za podmienok signifikantnej kontrakcie cirkulujúceho objemu krvi.

Kľúčové slová:
adipsický diabetes insipidus, dysgenéza corpus callosum, hypernatriémia, smäd, arginín vazopresín, kopeptín

Úvod

Obdivuhodná stabilita plazmatickej osmolality sa zabezpečuje súhrou dvoch jemne zladených osmoregulačných procesov, pocitu smädu a sekrécie antidiuretického hormónu, arginínu vazopresínu (AVP), pričom každý z nich je kriticky závislý na integrite hypotalamických nervových dráh [1, 2].

Pri poruche syntézy a sekrécie AVP vzniká centrálny diabetes insipidus (CDI) s polyúriou a neschopnosťou koncentrovať moč napriek zahusteniu vnútorného prostredia. Postihnutí jedinci však zvyčajne dokážu príjmom veľkého objemu vody kompenzovať straty a udržiavať stabilitu natriémie a osmolality plazmy, kým sú pri vedomí, majú voľný prístup ku zdroju vody a schopnosť ju prijímať [3].

Z druhej strany, zriedkavý kombinovaný defekt pocitu smädu a sekrécie AVP vystavuje pacienta riziku život ohrozujúcich výkyvov v zložení telesných tekutín. Túto kombinovanú poruchu ako prvý popísal Allot v roku 1939 a zatiaľ jediný prípad v česko-slovenskej literatúre referovali Hana a spol. v roku 1986 [4]. Pôvodný názov tohto stavu „esenciálna hypernatriémia“ bol v ostatnom období nahradený termínom „adipsický diabetes insipidus“ (ADI) alebo „centrálny diabetes insipidus s poruchou pocitu smädu“ [5]. Celkovo bolo publikovaných do sto prípadov ADI, ktoré vznikli najmä na podklade získaných lézií postihujúcich organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), oblasť uloženia centrálnych osmoreceptorov na anteroventrálnej stene tretej mozgovej komory, napr. pri germinóme, kraniofaryngeóme, sarkoidóze, atď. [4, 6, 7]. Iba asi pätinu známych pozorovaní tvorili vrodené formy ADI v spojitosti so septo-optickou dyspláziou a dysgenézou corpus callusum [8, 9, 10, 11, 12]. V danej práci referujeme adolescenta s vrodenou formou ADI a poukážeme na špecifiká jej manažmentu.

Kazuistika

Chlapec z 5. nekomplikovaného tehotenstva sa narodil spontánne v termíne s hmotnosťou 3500 g a dĺžkou tela 50 cm. Perinatálne obdobie prebehlo bez zvláštnych udalostí. Vo veku 2 mesiacov bol pre apnoické pauzy hospitalizovaný na intenzívnom oddelení. Od 7. roku života je zo sociálnych indikácií umiestnený do detského domova. Od tej doby je pravidelne sledovaný detským neurológom pre septo-optickú dyspláziu, dysgenézu corpus callosum, nezrelosť cerebella, centrálny hypotonický syndróm a syndróm spánkového apnoe.

Ako 8-ročný bol vyšetrený pre nočné pomočovanie. Enuretické epizódy sa opakovali skoro každú noc, bez dennej inkontinencie. Vychovávatelia neudávali polyúriu ani nadmerné večerné pitie, skôr spomínali zníženú chuť pacienta prijímať vodu v priebehu dňa. Na základe týchto údajov, bez ďalších bilančných, biochemických či znázorňovacích vyšetrení bola indikovaná dlhodobá liečba desmopresínom, pod ktorou bol pacient kompletne suchý. Pokus o krátkodobé vynechanie liečby bol spojený s obnovou enurézy, preto sa v terapii pokračovalo bez ďalšieho prerušenia liečby.

Na kliniku bol pacient prijatý vo veku 13 rokov v horúcom letnom období pre epizódu závažnej hypernatriémickej dehydratácie. Vychovávatelia udávali, že mal cez víkend opakovane riedke stolice, pocit smädu neudával, príjem tekutín sa nekontroloval. V deň prijatia poobede sa začal sťažovať na výrazné bolesti nôh, stal sa apatický, unavený, opakovane spadl, nevládal chodiť.

Pri prijatí mal pacient iba ľahko porušené vedomie. Nápadná bola stigmatizácia tváre s hypertelorizmom a širším nosom (obr. 1A). Suché sliznice, jazyk s belavým povlakom a hraničný turgor kože svedčili pre dehydratáciu, pacient však pocit smädu neudával. Pri prijatí bola telesná výška 154 cm a telesná hmotnosť 39,1 kg. Hlava bola mezocefalická, na poklop nebolestivá. Očné štrbiny boli súmerné, viečka bez edémov, bulby v strednom postavení, pohyblivé všetkými smermi, izokória, vyšetrenie kraniálnych nervov nevykázalo topickú patológiu. Sliznice boli suchšie. Krk súmerný, štíhly, štítna žľaza nezväčšená. Dýchanie vezikulárne, bez vedľajších fenoménov. Akcia srdca zrýchlená, ozvy ostro ohraničené. Brucho v niveau hrudníka, mäkké, palpačne nebolestivé, bez rezistencií, pečeň a slezina nezväčšené, tapotement negatívny. Dolné končatiny súmerné, bez deformít, bez obmedzenia pohyblivé, bez edémov, pedes plani. Genitál mužský, testes v skróte, bez fimózy, pubertálny vývoj veku primeraný, podľa Tannera: G5, P4.

Laboratórne vyšetrenie odhalilo výraznú elektrolytovú dysbilanciu v zmysle hypernatriémie (186 mmol/l), hyperchlorémie (158 mmol/l) a hyperosmolality plazmy (374 mOsm/kg). Hodnoty sérovej koncentrácie glukózy (5,1 mmol/l), draslíka (3,76 mmol/l), vápnika (2,47 mmol/l) a horčíka (1,22 mmol/l) boli v medziach normy. Zvýšená urea (26,8 mmol/l) pri mierne zvýšenej koncentrácii plazmatického kreatinínu (121 µmol/l) a vysokej osmolalite moču (616 mOsm/kg) svedčili pre akútne renálne zlyhanie prerenálneho typu.

Po parenterálnej rehydratácii plným fyziologickým roztokom došlo v priebehu 24 hodín k zlepšeniu klinického stavu, vedomie pacienta sa upravilo, myalgia ustúpila, koncentrácia sodíka v sére poklesla za túto dobu na 170 mmol/l, t.j. s rýchlosťou asi 1 mmol/hodinu. Od tej doby sa pokračovalo podávaním polovičného fyziologického roztoku. Postupne sa upravila aj azotémia a parenterálna dodávka tekutín sa ukončila po 48 hodinách pri hodnotách sérového sodíka (PNa 160 mmol/l) a osmolality plazmy (330 mOsm/kg), telesná hmotnosť sa stabilizovala pri hodnote 43,1 kg. Pacient naďalej neudával smäd, spontánne neprijímal tekutiny a pil iba predpísané množstvo vody. Počas pobytu na klinike sa koncentrácia sodíka v sére stabilizovala na hodnotách medzi 148 a 152 mmol/l, diuréza sa pohybovala v rozsahu 0,77 až 1,26 ml/min, frakčná exkrécia sodíka bola normálna (0,68 až 1,35), odhadnutá hodnota glomerulovej filtrácie podľa Schwartza bola 1,53 ml/sec. Opakovane sme zistili zvýšenú hodnotu plazmatickej renínovej aktivity vo fáze akútneho rozvratu vnútorného prostredia ako aj po stabilizácii vodného hospodárenia.

Obrázok 2 ukazuje pomer osmolality paralelne odobratých vzoriek plazmy a moču počas epizódy závažnej hypernatrémie a rekonvalescencie z nej [13].

Psychologické vyšetrenie konštatovalo značnú nerovnomernosť intelektových výkonov, celkovo v pásme slabšieho priemeru (celkové IQ 92) a výrazné poruchy koncentrácie s nápadnými neúspechmi pokiaľ šlo o abstrakciu.

MRI mozgu znázornila dysgenézu corpus callosum a vylúčila tumoróznu alebo zápalovú etiológiu adipsického DI (obr. 1B).

EEG vyšetrenie dokázalo normálnu základnú aktivitu, bez špecifických epileptiformných grafoelementov. Pri vyšetrení očného pozadia neboli prítomné známky intrakraniálnej hypertenzie.

Liečba a sledovanie

Pacient bol v kompenzovanom stave s trvale vyššími hodnotami sérovej koncentrácie sodíka (148 až 152 mmol/l) prepustený do domácej starostlivosti a ambulantného sledovania. Bola odporúčaná liečba Minirin MELT 60 µg na noc a bol predpísaný denný príjem tekutín v objeme 1,5 L. Tento objem sa priebežne modifikoval na základe určenia telesnej hmotnosti 2x denne a s ohľadom na intenzitu fyzickej aktivity a teplotu vonkajšieho prostredia.

Ďalšie vyšetrenia

Počas sledovania bol pacient opakovane prijatý na kliniku na krátkodobú hospitalizáciu s cieľom hodnotenia celkového stavu, vyšetrenia funkcie adenohypofýzy a charakteristiky osmoregulačného aj baroregulačného systému sekrécie AVP. Liečba desmopresínom bola 24 hodín pred testovaním prerušená.

Vyšetrenia endokrinnej funkcie hypotalamu. Sekrécia ACTH a GH sa hodnotila meraním kortizolu a GH počas intravenózneho inzulínového testu. Počas testu poklesla glykémia z 4,2 na 2,4 mmol/l a hodnoty STH stúpli z 1,56 na 149 mIU/L a kortizolu z 586,8 na 727 nmol/l. Koncentrácia LH a FSH a prolaktínu bola 4,9 IU/L resp. 2,2 IU/L. Hodnota TSH a voľného tyroxínu bola 3,19 mU/L resp. 15,8 pmol/l, koncentrácia prolaktínu bola zvýšená (14,27 ng/ml)

Sekrécia vazopresínu na osmotickú a hemodynamickú stimuláciu sa hodnotila nepriamo stanovením plazmatickej koncentrácie kopeptínu pomocou sendvičového imunoasay (komerčný kit B.R.A.H.M.S AG, Hennigsdorf/Berlin, Germany), podľa odporúčania výrobcu [14] počas krátkodobého, 12-hodinového smädového testu resp. počas polohovania na naklonenej ploche o 45 stupňov hlavou hore („head-up tilt test“). Počas smädového testu sa zvýšila osmolalita plazmy z 304 na 316 mmol/kg a močová osmolalita z 234 na 484 mOsm/kg. Reštrikcia tekutín bola sprevádzaná poklesom telesnej hmotnosti o 1 kg. Počas testu sa koncentrácia kopeptínu v plazme zvýšila z nemerateľných hodnôt na začiatku testu na 8,8 pmol/l. Obrázok 3 znázorňuje vzťah plazmatickej osmolality a kopeptínu. Počas testu sa hodnotili prípadné zmeny pocitu smädu po štandardnej 10-stupňovej lineárnej-analogickej škále [15, 16].

Sekrécia AVP pod vplyvom neosmotickej, hemodynamickej stimulácie sa hodnotila určovaním plazmatickej koncentrácie kopeptínu počas polohovania na naklonenej ploche o 45 stupňov hlavou hore („head-up tilt test“) [2]. Počas testu sa zvýšila plazmatická koncentrácia kopeptínu z nemerateľných hodnôt na 5,9 pmol/l v 30. minúte testu.

Diskusia

Osmolalita plazmy sa u zdravých osôb pohybuje v úzkom fyziologickom rozmedzí (280–295 mOsm/kg) a je kontrolovaná mechanizmami, ktoré regulujú príjem a renálne vylučovanie vody. Pri hodnotách plazmatickej osmolality v priemere pod 280 mOsm/kg je sekrécia vazopresínu aj pocit smädu kompletne stlmená, zatiaľ čo nad touto prahovou hranicou už 1%-né zvýšenie osmolality plazmy vyvolá signifikantný vzostup AVP. Jedinec začína pociťovať smäd až pri plazmatickej osmolalite o 10 mOsm/kg vyššej, než je prah sekrécie AVP, kedy už obličky tvoria pod vplyvom AVP maximálne koncentrovaný moč a ďalšia úprava vnútorného prostredia je možná iba prostredníctvom zvýšenia príjmu vody. Pri maximálnej stimulácii pocitu smädu je túžba po vode už taká silná, že dominuje nad všetkými ostatnými zmyslami človeka. Druhými hlavnými sekrečnými stimulmi AVP sú signály z baroreceptorov v oblasti oblúku aorty a pravej predsiene registrujúcich plnosť cievneho riečiska. Baroreceptorový regulačný systém je však menej citlivý, sekrécia AVP sa zvýši signifikantne až pri relatívne značnej, aspoň 10%-nej kontrakcii cirkulujúceho objemu krvi. Nakoniec, sekréciu AVP dokážu stimulovať aj ďalšie neosmotické podnety (napr. nauzea, hypoglykémia, hypoxia, hyperkapnia, stres, niektoré farmaká, atd.), ktoré môžu mať význam zvlášť za patofyziologických okolností [1, 2].

Hypernatriémia zpravidla nevzniká, ak je jedinec pri vedomí, má zachovaný pocit smädu a dokáže samostatne vyhľadávať zdroj vody [16]. Pacienti pri vedomí, ktorí neprejavujú spontánne želanie prijímať vodu pri sérovej koncentrácii sodíka nad 150 mmol/l, majú získané alebo kongenitálne hypotalamické lézie postihujúce hypotalamické osmoregulačné centrum riadenia pocitu smädu a uvoľnenia AVP [15, 16, 17]. Toto pravidlo platí aj u nami referovaného pacienta, ktorý bol prijatý na kliniku v kritickom ale bdelom stave počas horúceho víkendu s výraznou hypernatriémiou (186 mmol/l), hyperosmolalitou plazmy a príznakmi volumovej kontrakcie. Po rehydratácii sa pritom ukázalo, že ani za bežných okolností neprejavuje spontánne pocit smädu, a to napriek pretrvávajúcej miernej asymptomatickej hypernatriémii so sérovou koncentráciou sodíka v rozsahu 148 a 152 mmol/l (t.z. s odhadnutou osmolalitou plazmy aspoň 296 až 304 mOsm/kg, podľa vzorca Posm = 2x sérová koncentrácia sodíka).

Izolovaná dysgenéza corpus callosum je zvyčajne asymptomatický defekt stredočiarových štruktúr a často sa odhalí až pri sekcii post mortem. V časti prípadov však môže byť spojená s prejavmi hypotalamickej choroby vrátane deficitu hormónov predného laloku hypofýzy, obezity, spánkového apnoe, adipsického DI z defektu osmostatu a/alebo závažnej cyklickej hypotermie z defektu termostatu (Shapiro syndróm) [12, 18, 19]. Hoci u referovaného pacienta sa diagnóza adipsického DI stanovila až vo veku 13 rokov, anamnestické údaje o chronickom chýbaní spontánneho príjmu vody, promptná úprava nočnej enurézy po podaní desmopresínu, chýbanie údajov o traumatickom intrakraniálnom poškodení mozgu, jeho fenotypický prejav (obr. 1A) ako aj radiologický dôkaz vývojovej anomálie stredočiarových štruktúr s dysgenézou corpus callosum (obr. 1B) bez nádorových alebo granulomatóznych zmien svedčia pre kongenitálny pôvod problému.

Jednotlivci s adipsickým DI môžu mať rôzne typy abnormalít osmoregulačného systému v závislosti od presnej lokalizácie defektu [20, 21, 22, 23, 24], najčastejšie sa z nich spomína presun osmotického prahu sekrécie AVP a pocitu smädu k vyšším hodnotám plazmatickej osmolality (tzv. „reset osmostat“). Hodnotením výsledkov u referovaného pacienta sme sa snažili doplniť doterajšie kauzistické správy a bližšie charakterizovať mechanizmy sekrécie a renálneho pôsobenia AVP. Stanovenie AVP v plazme je za klinických okolností obtiažne a technicky náročné, preto sme v danej práci radšej pristúpili k hodnoteniu intenzity sekrécie AVP nepriamo, určovaním plazmatickej koncentrácie kopeptínu, C-terminálneho úseku vazopresínového prohormónu, ktorý sa po enzymatickom štiepení uvoľňuje do cirkulácie v ekvimolárnom množstve s aktívnym hormónom a ktorého hladiny dobre korelujú s koncentráciou AVP [14].

Analýza pomeru hodnôt paralelných vzoriek osmolality plazmy a moču svedčí o schopnosti obličiek referovaného pacienta tvoriť hypertonický moč (až do 616 mOsm/kg), ale až pri abnormálne vysokých hodnotách plazmatickej osmolality (obr. 2). Podľa teórie by sa tento vzor dal vysvetliť tromi rôznymi mechanizmami: 1) posunom osmotického prahu sekrécie AVP k abnormálne vysokým hodnotám plazmatickej osmolality („reset osmostat“),  2) parciálnym centrálnym DI so zníženou sekréciou AVP alebo  3) defektom uvoľnenia AVP na osmotické podnety pri zachovanej baroregulácii sekrécie hormónu. Táto otázka sa u daného pacienta hodnotila na základe pomeru hodnôt kopeptínu a osmolality plazmy počas 12-hodinového smädového koncentračného testu. Výsledok, graficky znázornený na obrázku 3, nesvedčí pre „reset osmostat“, pri ktorom by sa po dosiahnutí novej hodnoty osmotického prahu očakával prudký vzostup koncentrácie kopeptínu ako aj kompletný útlm sekrécie pod touto hodnotou. V skutočnosti sa však pozoroval iba mierny vzostup kopeptínu, pričom jeho hodnoty boli podstatne nižšie, než by sa to očakávalo vo vzťahu k primeranej osmolalite plazmy. Tieto výsledky by mohli byť v súlade s diagnózou parciálneho centrálneho DI so zachovanou osmoreguláciou hormónu, až na extrémne vysoké hodnoty plazmatickej osmolality, pri ktorých sekrécia hormónu nastala. Preto sa priebeh u nášho pacienta dá skôr vysvetliť poruchou uvoľnenia AVP na osmotické podnety pri zachovanej baroregulácii sekrécie hormónu ako odpoveď na redukciu objemu telesných tekutín [5, 9, 11, 24], čo podporuje aj nami zistený vzostup kopeptínu počas polohovania na šikmej ploche hlavou hore („head-up tilt“ test). Tento záver je v súlade s pozorovaniami Mavrakisa a spol., ktorí u 13 z 20 pacientov s ADI zistili sekréciu hormónu po baroreceptorovej (pokles krvného tlaku po aplikácii trimetafanu alebo nitroprusidu sodíka alebo ortostázy) alebo emetickej (podávanie apomorfínu) stimulácii napriek chýbajúcej sekrečnej odpovedi na osmotické podnety [10].

Z klinického hľadiska dôležitým momentom je schopnosť nášho pacienta s adipsickým DI produkovať koncentrovaný moč s osmolalitou vyššou ako 600 mOsm/kg (obr. 2). To sa však stalo až pri extrémne vysokých hodnotách plazmatickej osmolality, pričom osmolalita moču po korekcii volumovej deplécie (pacient po rehydratácii pribral asi 4 kg) a redukcii osmolality plazmy poklesla. Tento nález spolu s relatívne nízkymi koncentráciami kopeptínu v plazme svedčí o zvýšenej citlivosti renálnych tubulov na AVP, čo sa pozorovalo aj pri iných stavoch s deficitom uvoľňovania vazopresínu [25, 26]. Podobný priebeh ako u nášho pacienta zaznamenali DeRubertis a spol. [20] u jednej 23-ročnej pacientky s adipsickým DI. Aj ona tvorila pri dehydratácii koncentrovaný moč s osmolalitou až 700 mOsm/kg, pričom osmolalita moču úpravou cirkulujúceho objemu poklesla. A naopak, pri izovolemickom zvýšení osmolality plazmy podávaním infúzie hypertonickej soli zostala močová osmolalita nízka, práve tak, ako by sa to očakávalo aj u pacientov s izolovaným centrálnym DI.

Mechanizmy tvorby koncentrovaného moču pri nízkej až chýbajúcej sekrécii AVP sa experimentálne podrobne skúmali u krýs kmeňa Brattleboro, ktoré napriek genetickému defektu syntézy AVP dokážu koncentrovať moč po 24-hodinovej dehydratácii až na 700 mOsm/kg. Berliner a Davidson postulovali, že ku koncentrovaniu moču za týchto okolností prispieva redukcia cirkulujúceho objemu, ktorá vedie ku zníženiu prísunu tubulárneho objemu k distálnejším segmentom nefrónu [27, 28].

Spolu môžeme zhrnúť, že u nami referovaného pacienta s adipsickým DI je pri hypernatriemickej dehydratácii prítomná subnormálna sekrécia AVP, ktorá je najskôr vyvolaná hemodynamickými stimulmi. K tvorbe koncentrovaného moču za okolností volumovej deplécie prispieva okrem zníženého prísunu tubulárneho obsahu k distálnejším segmentom nefrónu aj zvýšená citlivosť zberných kanálikov na reziduálnu sekréciu AVP. Uvedená analýza má dôležitý klinický dopad. Aj keď hlavným problémom pri adipsickom DI je porucha smädu, aspoň čiastočne zachovaná schopnosť tvorby AVP a koncentrovania moču dokáže zmierňovať tempo progresie dehydratácie a rozvratu vnútorného prostredia.

Hoci patofyziologické mechanizmy v pozadí klinických nálezov pri hypernatriémii z hypodipsie sú komplexné, princípy liečby tohto stavu sú celkom priamočiare [29]. Navrhuje sa postupovať podľa zásad uvedených v tabuľke 1.

Pacienti potrebujú liečbu desmopresínom, pričom dávka tohto syntetického analógu vazopresínu sa má starostlivo titrovať, kým sa obmedzí polyúria a zabezpečí sa normálna sérová koncentrácia sodíka [30]. Tekutiny treba podávať v priebehu celého dňa podľa vopred stanovenej fixnej schémy, množstvo sa modifikuje podľa zmien teploty vonkajšieho prostredia. Pre častú poruchu krátkodobej pamäte sa odporúča, aby príjem tekutín kontroloval a priebežne pripomínal rodinný príslušník alebo ošetrovateľ. Pacient sa má vážiť raz alebo dvakrát denne a príjem tekutín sa podľa výsledkov modifikuje tak, aby sa zachovala cieľová telesná hmotnosť, pri ktorej je koncentrácia sodíka a osmolality v plazme normálna. Odchýlky od stanovenej ideálnej hmotnosti sa potom používajú pri úprave príjmu vody na daný deň – napr. zníženie alebo zvýšenie príjmu vody o 500 ml pre každú odchýlku 0,5 kg telesnej hmotnosti. Odchýlka o viac než 3 percentá telesnej hmotnosti v oboch smeroch je indikáciou pre kontrolu koncentrácie sodíka v sére. Denné meranie sérového sodíka môže byť nevyhnutné najmä u malých detí a dospelých s kognitívnou poruchou, ktorí nemôžu regulovať svoj príjem vody na udržanie cieľovej telesnej hmotnosti.

Práca bola podporená grantom VEGA 1/0955/11 a grantom MZSR 2012/5-UKBA-5.

Došlo: 6. 1. 2014

Přijato: 14. 1. 2014

Prof. MUDr. László Kovács, DrSc., MPH

2. detská klinika LFUK a DFNsP

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovensko

e-mail: kovacsbox@gmail.com