18. DNY DĚTSKÉ ENDOKRINOLOGIE
PARDUBICE, 27. – 28. 1. 2017
Růst

MOHLA ŠPATNĚ ROSTOUCÍ ŠÁRKA BÝT PODCHYCENA DŘÍVE?

B. Kalvachová¹, P. Sedlak^1,2

¹Endokrinologický ústav, Praha

²Přírodovědecká fakulta UK, Praha

Šárka se narodila zdravým rodičům-třicátníkům jako první a jediné dítě po bezproblémovém těhotenství, předčasný odtok plodové vody odstartoval spontánní porod záhlavím v 36. týdnu. Porodní parametry 2640 g/46 cm, horší poporodní adaptace (Apgar 7–7–7) si vyžádala 14denní pobyt na novorozeneckém oddělení, na sono CNS cysta chorioidálního plexu vpravo. Do 18 měsíců rostla Šárka lineárně na 3. percentilu, poněkud se zvětšil obvod hlavy (75. centil), prospívala, nebyla nemocná, potom se růstová rychlost začala snižovat. Ve 3 letech odeslána k endokrinologovi, výškově v grafu zřetelný propad o více než 2 pásma pod 3. percentilem. Krevní odběry neprovedeny, doporučen zvýšený přísun jódu, během dalšího roku cytogenetické vyšetření (normální karyotyp) a kostní věk opožděný o 1,6 roku. Rodiče žádají druhý názor.

U nás ve věku 4 r 1 m Šárčina výška 87 cm (-4,2 SDS), kostní věk TW3-RUS 1,0 r, CARP‹ 1,5 r, predikce finální výšky TW3 147,5 cm, midparent 164 cm (155–173 cm, 3.–55. percentil). Krevní analýza: TSH 2,0 IU/l, fT4 6,6 pmol/l, IGF I neměřitelně nízký, IGF-BP3 937 μg (3100-4850), kortizol v normě, 2 testy provokované sekrece růstového hormonu max. vzestup na 3,3 mIU/l, v KO hypochromní mikrocytární anemie. MRI CNS s kontrastem hodnotí struktury adeno- i neurohypofýzy bez patologie s přiměřeným signálem. Ve 4 r 10 m zahájena léčba růstovým hormonem po 8 měsících substituce levothyroxinem, sono štítné žlázy popisuje žlázu homogenní s menším volumem. Ve věku 6 r 8 m molekulárně genetické vyšetření prokazuje u Šárky mutaci PROP1 genu (c.150delA M/n + c.296delIGA M/n, Dr. Dušátková, Motol). Aktuálně je Šárce 9 r 11 m, výška 133,1 cm (12. percentil), je navíc suplementována hydrocortisonem při zátěži a cholekalciferolem v zimě. V diskusi se zamýšlíme nad tím, zda bylo možné podchytit tuto pacientku dříve a pokoušíme se vysvětlit, proč se hypopituitarismus v časném dětství nepodepsal negativně na psychomotorickém vývoji dítěte.

MALÁ KRISTÝNKA

D. Slavíčková

Dětské oddělení Nemocnice Na Bulovce, Praha

Kazuistika pojednává o 13leté dívce s progredující růstovou retardací, opožděnou pubertou a obezitou. Kristýnka byla dlouhodobě léčena pro thyreopatii v ambulanci endokrinologa pro dospělé, růst nebyl adekvátně sledován. Dívka byla přijata na naše oddělení v červnu 2015 pro akutní pyelonefritidu. Vzhledem k velmi malému vzrůstu, absenci pubertálních známek a výrazné obezitě byla podrobně endokrinologicky vyšetřena. Bylo zjištěno, že zaostávání růstu je dlouhodobé, a dále byla nalezena nízká hladina IGF 1, pyridostigmin-klonidinový test pak potvrdil deficit růstového hormonu.

Základní hormonální vyšetření (nízké hladiny estradiolu, LH, FSH) spolu s prepubertálním stadiem pohlavního vývoje (M1, A1, P1) vedlo k podezření na hypogonadotropní hypogonadismus.

Provedli jsme vyšetření NMR CNS s nálezem vývojové morfologické anomálie hypofýzy – přerušení stopky hypofýzy, hypoplazie adenohypofýzy až pod obrazem empty sella a ektopické neurohypofýzy. S těmito nálezy byla dívka odeslána na vyšší pracoviště, do endokrinologického centra Pediatrické kliniky FN Motol, k dalšímu vyšetření a léčbě růstovým hormonem. Ještě před jejím zahájením došlo k manifestaci DM I. typu. Případ byl diagnosticky uzavřen jako kombinovaný deficit hormonů adenohypofýzy (centrální hypotyreóza, deficit růstového hormonu, hypogonadotropní hypogonadismus) na podkladě vrozené anomálie hypofýzy ve vzácné kombinaci s DM I. typu.

DÍVKA, KTERÁ „JEN TROCHU ŠPATNĚ ROSTLA“

V. Neuman, O. Souček, B. Obermannová, L. Plachý, Z. Šumník

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Dívka s nekomplikovanou osobní anamnézou poprvé přichází do endokrinologické ambulance pro malý vzrůst ve svých jedenácti letech. V té době se její tělesná výška již pohybuje pod třetím percentilem (133,0 cm, -2,38 SD), tedy mimo soulad s výškou rodičů (otec 173 cm, matka 164 cm). Její růstová rychlost poslední roky klesá (ve svých devíti letech se výškou blížila 3. percentilu (124 cm, -2,12 SD)), nicméně stále zůstává nad 25. percentilem patognomonickým pro poruchu růstu. Základní screening provedený při prvním endokrinologickém vyšetření odhalil nízké IGF-1 (67 μg/l, -2,51 SD) a volné T4 na dolní hranici normy (10,26 pmol/l) při normálním TSH (2,536 mIU/l). Výsledky ostatní testů byly v normě, kostní věk byl mírně opožděn (10,7 let). Diferenciálně diagnosticky jsme zpočátku uvažovali o konstitučním opoždění růstu, nicméně za dva měsíce se nově objevuje únava, cefalea a diplopie, pro které byla provedena magnetická rezonance mozku, která prokázala objemný multicystický útvar v oblasti tureckého sedla i supraselárně a bylo vysloveno podezření na kraniofaryngeom. Následný neurochirurgický výkon proběhl bez komplikací s odstraněním nádoru bez rezidua. Pooperační období bylo komplikováno typickým trojfázovým průběhem poruchy sekrece ADH, kdy byl dočasný diabetes insipidus vystřídán syndromem inadekvátní sekrece ADH, který následně přešel do trvalého diabetes insipidus s nutností substituce. Současně se rozvinul deficit TSH, ACTH a růstového hormonu s nutností substituce, deficit gonadotropinů je za této situace velmi suspektní. Častým následkem, který byl u pacientky rovněž pozorován, je porucha chování a hyperfagie na podkladě poškození hypotalamu, s hrozbou rozvoje metabolického syndromu.

Závěr: I relativně malý pokles růstové rychlosti může být dlouho jediným příznakem kraniofaryngeomu.

CO MŮŽE VÉST K FAMILIÁRNĚ MALÉMU VZRŮSTU?

Š. Průhová, L. Elblová, P. Dušátková, J. Lebl

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Radek byl poslán na endokrinologické vyšetření pro malý vzrůst ve věku 6 let a 7 měsíců. Byl prepubertální, měřil 105,3 cm (-3,5 SD), vážil 16,5 kg (váha k výšce -0,4 SD). Neměl patrné žádné vývojové vady či deformity. Narodil se zdravým rodičům ve 40. týdnu z fyziologického těhotenství s porodní hmotností 2920 g a malou porodní délkou 45 cm (-2,8 SD). Nikdy nebyl vážněji nemocen.

Menší vzrůst se v rodině vyskytuje často: maminka měří 162 cm (-0,84 SD), otec 155 cm (-3,6 SD), otec otce 150 cm (-4,3 SD), bratr otce 153 cm (-3,8 SD) a jeho syn 160 cm (-2,9 SD). Z tohoto důvodu byla diagnóza stanovena jako familiárně malý vzrůst u chlapce rozeného malého na gestační věk. Byla zvažována léčba růstovým hormonem z této indikace.

Další vyšetření ukázala nápadně urychlený kostní věk o 1–2 roky, který by potenciálně růstovou prognózu zhoršil. Laboratorně byla zachycena nižší hladina IGF-1 (-1,59 SD) a nižší hladina růstového hormonu ve stimulačním testu (maximální vzestup na 3,54 μg/l). MRI mozku prokázala normální nález. Léčba růstovým hormonem byla zahájena ve věku 7 let a 4 měsíce při výšce 108 cm (-3,7 SD). Díky léčbě došlo k zlepšení růstu až na aktuálních -2,2 SD (134,4 cm v 11,6 letech). Urychlení kostního věku zůstalo na léčbě stabilní kolem 1 roku.

Kombinace výrazného familiárně malého vzrůstu a urychlení kostního věku může být projevem změny v genu ACAN, kódujícího protein aggrecan. U Radka, jeho otce, dědečka, strýce i bratrance byla nalezena stejná nová heterozygotní mutace p.Val478Serfs*14. Aggrecan je proteoglycan, základní komponenta extracelulární matrix chrupavky, která je důležitá pro její stavbu i funkci. Nositelé mutace v genu ACAN se rodí krátcí, v dětství hůře rostou. Urychlený kostní věk je projevem poruchy růstové chrupavky, která nakonec růst předčasně ukončí. Mutace se dědí autozomálně dominantně, proto vedou ke vzniku familiárně malého vzrůstu. V dospělosti mají nositelé mutace dřívější nástup osteoartrózy a větší riziko vzniku disekující osteochondritidy. Včasná léčba růstovým hormonem nasazeným z indikace růstové selhání navazující na IUGR může růstovou prognózu zlepšit.

Problematika je řešena s podporou grantu AZV 163121-A.

ELIŠKA MĚ „SHOXovala“

J. Strnadel, A. Gřegořová, K. Buržáková

Klinika dětského lékařství a Oddělení lékařské genetiky FN a LF OU, Ostrava

Kazuistika nám představí Elišku, dívku, která přichází do naší endokrinologické ambulance pro menší vzrůst. Otec Elišky měří 175 cm, je zdráv, matka 152 cm vysoká, nástup menarche ve 14 letech. V rodinné anamnéze za zmínku stojí podobná výška matky matky, a to 153 cm, oba sourozenci Elišky rostli ve stejném věku lépe než Eliška.

Praktická lékařka před odesláním do naší ambulance provádí základní odběry (krevní obraz, biochemismus krevní, funkci štítné žlázy, screening celiakie). Všechna tato vyšetření jsou v pořádku. Elišce je v čase našeho prvního vyšetření čerstvě 12 let, měří 132 cm(-2,94 SDS), váží 29 kg. Její růstová rychlost se dlouhodobě pohybuje mezi -0,8 SDS až -1 SDS.

Kostní věk je opožděn přibližně o 1–1,5 roku dle Greulicha a Pylea, dle RTG zápěstí a předloktí není patrná Madelungova deformita.

Nápadněji disproporcionální je při našem prvním setkání Eliščina matka. Genetici ji také vyšetřují prvně a až poté vyšetřují Elišku. Její výška je již zmiňovaných 152 cm, výška vsedě je 81,9 cm (-2 SDS), rozpětí paží je 146,7 cm. Odesílám Elišku s podezřením na defekt SHOX genu ke genetickému vyšetření. Když mi v listopadu 2016 přinášejí výsledek, jsem šokován, „shoxován“, rozsahem zápisu našich genetiků (formát A4).

A proto se v lednu 2017 na Dnech dětské endokrinologie vydám společně s Vámi na genetický led a budeme bruslit od klinického podezření až po konečnou diagnózu.

MALÝ PRINC

V. Cirmanová^1,2,3, P. Sedlak^1,4, A. Šípek⁵

¹Endokrinologický ústav, Praha

²Dětské oddělení NHH, Praha

³KDDL 1. LF UK a VFN Praha

⁴PřF UK, Praha

⁵Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha

14letý Ondra byl odeslán pro konstitučně i familiárně malý vzrůst s biologickým opožděním.

Ondra se narodil z 1. fyziologické gravidity nepříbuzných rodičů, v termínu, per s. c. s PH 3200 g (46. P) a PD 48 cm (14. P), s dobrou poporodní adaptací. Měl mírný ikterus bez FT. Plně kojen 6 měsíců, prospíval dobře. PMV odpovídající věku. Z trvalé medikace užívá levocetirizin a montelukast z indikace alergologa pro pollinosis a atopický ekzém.

Matka je zdravá, měří 157 cm, menarche v 15 letech, m. m. 160 cm, o. m. 173 cm. Otec má defekt komorového septa, bikuspidální aortální chlopeň, hypertenzi, dyslipidémii, nadváhu, měří 165 cm, nástup puberty v 15 letech. O. o. 157 cm, m. o. 157 cm. Ondra má zdravou mladší sestru, drobnější.

Ondra je menšího vzrůstu, robustnějšího habitu, má mohutnější trup a širší ramena, proporčně zkrácené končetiny, bez výraznějších deformit. Měří 145,5 cm (≤1. P, -1,18 SDS), váží 51,8 kg (46. P, -0,10 SDS), OHL 53 cm (8. P). BMI 24,5 kg/m² (95. P. +1,67 SDS), hmotnost/výška 98. P (+2,16 SDS). Výška vsedě 79 cm (-1,88 SDS), subischiální délka 66,5 cm (-3,34 SDS!), rozpětí paží 144 cm. Genitál chlapecký, bilat. skluzné testes, prepubertální velikosti. Tanner A1,P1,G1.

Ve vstupní laboratoři měl mírnou hypercholesterolemii. Z hormonů nižší IGF-I, nízké LH, FSH, celkový i volný testosteron. Kortikotropní i thyreotropní hormony v normě. Testes bilaterálně in situ prepubertální velikosti. Celiakie vyloučena.

KV opožděn o 1,7 roku, karpální osifikace o 0,7 roku. Tělesná výška pod 1. P, po korekci na KV vzestup na horní hranici GRP na 11. P. RR v korekci ke KV a fázi PS hraniční (25. P). Predikce finální výšky 165 cm.

Ve 2 dynamických testech s primingem nedostatečné hodnoty GH. Na MRI CNS drobnější hypofýza dle objemu i výšky. Geneticky potvrzen karyotyp 46,XY a prokázána rozsáhlá duplikace v regulační oblasti genu SHOX.

Po indukci puberty hCG byla zahájena léčba GH. Aktuální stav dle poslední kontroly odpovídá stadiu vývoje dle Tannera P2, A1, testes pubertálního objemu 5/6 ml, RR 2,5 cm/3 měsíce.

Závěr: Průkaz rozsáhlé mutace v regulační oblasti SHOX genu u Ondry považujeme za příčinu malého vzrůstu splňující indikaci léčby GH.

Podpořeno MŠMT (OP VVV, Excelentní výzkum – ENDO.CZ).

MŮŽEME (A CHCEME) JIM POMOCI? PRIMUM NON NOCERE

J. Zímová

Dětská endokrinologická ambulance, Městská nemocnice, Litoměřice

Prezentace dvou kazuistik dívek z opačných polů růstového grafu.

• Petře je 10 let 9 měs., chodí do 4. třídy a cítí se dobře. Nikdy vážněji nestonala. Asi ½ roku matka pozoruje občas výtok na kalhotkách a hlavně počínající pubické ochlupení a výrazný růst prsou. Vadí jen to, že Petra při váze 34,5 kg měří 137,5 cm – 10. percentil a v posledních 18 měsících je patrný růstový spurt ze 125 cm, t.j. z 3. percentilu. Podle Tannera má pohlavní znaky A1,M3-4,P1-2. Laboratorní vyšetření všech sledovaných endokrinologických parametrů je v normě, nízké gonadotropiny i estradiol. Čekáme na konsiliární gynekologické vyšetření.

Kostní zrání se o 10 měsíců opožďuje za kalendářním věkem.

Praedikce dospělé výšky podle rodičů je kolem 160 cm. Pokud nyní proběhne puberta až k menarche během 1 roku, bude její konečná výška kolem 150 cm.

Rodiče žádají o pomoc, i když se nejedná o předčasnou pubertu.

• Markétě je 12,5 roku, je počata z IVF a darované spermie. Matka měří 165 cm, starší sestra byla léčena pro pubertas praecox, měří 150 cm. Markéta od 1 roku roste nad 97. percentilem, její růst se stále zrychluje.

Od 8 let je sledována kardiologem pro sníženou výkonnost a dušnost při běhu, nález je v normě. První menses měla v 11 letech a 3 měsících, zatím nepravidelně.

Měří 182,5 cm/74,5 kg, má urostlou, souměrnou postavu, její pohlavní vývoj je prakticky ukončený – podle Tannera M5, P5. Laboratorní endokrinologické vyšetření je fyziologické, z gonadotropinů zachycena vyšší hladina LH, měřeno 3. den cyklu, ostatní hodnoty vzhledem k pubertě jsou v normě. Kostní věk odpovídá 14 r. 8 m. ve 12,5 letech.

I tihle rodiče hledají pomoc, hrozí se dalšího růstu dívky. Můžeme a chceme jim pomoci?

TEREZKA SI JIŽ MŮŽE ZPÍVAT...

A. Holeszová

Dětské oddělení NsP Havířov, p. o.

Případ Terezky, která byla v létě 2014 hospitalizovaná na Dětském oddělení NsP Havířov s akutní gastroenteritidou s dehydratací, je příkladem toho, že na pacienta, byť máme před sebou aktuálně jasnou diagnózu, s jasným terapeutickým postupem, musíme nahlížet komplexně. Dívenka má poměrně vysoké rodiče, výšky v rodině spadají mezi 75.–90. percentil. V době hospitalizace byla růstem mezi 3.–10.percentilem a ve věku 13 let a 2 měsíce neměla vyvinuty sekundární pohlavní znaky. Pátrání po příčině a její nalezení i s kontextem rodinné anamnézy je předmětem kazuistiky.

…A NAŠE TEREZKA JE RÁDA, ŽE UŽ NENÍ NEJVĚTŠÍ

J. Lebl, D. Zemková, B. Obermannová, S. Koloušková, Z. Šumník, L. Elblová, Š. Průhová

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

U Terezy praktický dětský lékař zjistil při 7leté preventivní prohlídce nadměrný vzrůst s vysokou růstovou rychlostí. V 7 letech měřila 143 cm (+3,43 SD).

Tereza se narodila v termínu z 3. fyziologického těhotenství, s hmotností/délkou 4930 g/53 cm (large for gestational age). Vždy byla vysoká a silná. Oba rodiče se cítí zdrávi, otec měří 177 cm, maminka 176 cm. Ani tři sourozenci Terezy nemají zdravotní problémy.

Úvodní vyšetření Terezy prokázalo centrální hypotyreózu (TSH 1,37 mIU/l, fT4 6,7 pmol/l), vysoké hladiny IGF-I (433 μg/l; +2,70 SD) a IGFBP-3 (5400 μg/l; +3,05 SD) a normální hladinu prolaktinu (11,3 μg/l). Během 5hodinového supresního oGTT hladina růstového hormonu neklesla pod 5,9 μg/l. Kostní věk odpovídal kalendářnímu věku. Příčinou nadprodukce růstového hormonu byl hypofyzární makroadenom velikosti 23x15 mm. Adenom byl endonazálně endoskopicky resekován pod MR kontrolou (ÚVN Střešovice). V dalších letech poklesla Terezina růstová rychlost a ve věku 12,5 roku bylo nutné zahájit indukci puberty spolu se substitucí růstovým hormonem.

Nedávno jsme u Terezy prokázali heterozygotní patogenní mutaci c.811CT; p.R271W v nově objeveném genu AIP (ve spolupráci s NIH Bethessda, USA). AIP kóduje AIP protein (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein), jehož mutace zřejmě narušují kontrolu buněčné proliferace a umožní hypofyzárním buňkám formovat adenom. Je tedy nádorovým supresorem. Hypofyzární adenomy se při mutacích AIP projeví často již v dětství či v mladém věku a bývají poměrně velké.

AIP mutace se dědí autozomálně dominantně. Mutace AIP R304* je častá v Severním Irsku, kde byla identifikována již u 153 nositelů. Její zakladatel žil přibližně před 66 generacemi. Je příčinou endemického gigantismu v oblasti Ulsteru, o kterém se zmiňují historické i novější prameny.

Presymptomatická genetická diagnóza díky detekci mutace u příbuzných předejde rozvoji gigantismu u dítěte nebo akromegalie u dospělého. Mutaci jsme nalezli u otce Terezy, který má hypofyzární mikroadenom velikosti do 5 mm. Nosičství mutace u tří sourozenců Terezy je nyní předmětem zkoumání.

Problematika je řešena s podporou grantu AZV 163121-A.

ZA CO MŮŽOU GLIPIKANY?

L. Plachý, L. Elblová, Š. Průhová, J. Lebl

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

S Michalem jsme se setkali v 18 měsících věku, když u něj byl diagnostikován hepatoblastom.

Michal se narodil z rizikové gravidity dvěma zdravým rodičům sekcí v 28. týdnu. Již prenatálně byla diagnostikována brániční hernie a hydronefróza. Osmý den života prodělal operaci brániční hernie. Po zahájení enterálního příjmu se objevila hmatná rezistence v levém hypogastriu, stolice odcházela nepravidelně, v žaludku byla rezidua s biliární příměsí. Irigografie ukázala malrotační postavení střev a funkční zúžení v lienálním ohbí. Po určité době začal Michal enterální výživu tolerovat.

Při přijetí v 18 měsících Michal měřil 82 cm (P75 pro korigovaný věk) a vážil 10,2 kg. Měl nápadnou faciální stigmatizaci (makroglosii, nízko nasedající ušní boltce, hypertelorismus) a na rukách nápadnou kamptodaktylii. V jeho širší rodině byly nápadné dvě okolnosti: Michalův bratranec (syn sestry Míšovy maminky) se rodil s brániční hernií (nyní je mu 1 rok a měří 80 cm) a Míšův strýc (bratr jeho maminky) zemřel z nejasných důvodů těsně po porodu. Později se nám podařilo získat dokumentaci z novorozeneckého pracoviště, dle které zemřel v souvislosti s vrozenou brániční kýlou. Na základě kombinace vrozených vad a nápadné rodinné anamnézy bylo vysloveno podezření na X-vázaný recesivní Simpson-Golabi-Behmelův syndrom. Pro tento syndrom je typický nápadně velký vzrůst, vrozené vývojové vady a zvýšené riziko malignit. Fenotyp je u jednotlivých nositelů značně variabilní.

Simpson-Golabi-Behmelův syndrom patří mezi novorozenecké „overgrowth syndromy“. Je způsoben mutacemi v GPC3 nebo vzácněji GPC4 genu. Každý z nich kóduje jeden z glipikanů, heparansulfátů důležitých pro dělení a diferenciaci buněk.

U Michala, jeho bratrance, matky, matčiny sestry i babičky jsme nalezli mutaci R199X ve 3. exonu genu GPC3. Vzhledem k X-vázané dědičnosti jsou ženy v této rodině přenašečkami.

Životní prognóza dětí se Simpson-Golabi-Behmelovým syndromem závisí na tíži vyjádření fenotypu a výskytu maligních nádorů. Včasná etiologická diagnostika umožní po nádorech včas a cíleně pátrat.

Problematika je řešena s podporou grantu AZV 163121-A.

ČAS NA KÁVU

M. Jiřičková

Dětské oddělení, Masarykova městská nemocnice, Jilemnice

Obsahem kazuistiky je zcela nevědecké vyprávění příběhu o poněkud náhodné cestě k diagnóze a svízelné cestě k terapii u holčičky s malým vzrůstem.