Fixní kombinace s hypolipidemiky

Souhrn

Kombinační farmakoterapii volíme u pa­cientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem na podkladě kumulace rizikových faktorů velmi často. Bariérou pro zvyšování tabletové nálože jsou nejen potenciální i skutečné lékové interakce, ale především klesající adherence. Možnost řešení představují fixní kombinace léčiv užívané delší dobu pro terapii arteriální hypertenze či diabetu. Máme k dispozici i fixní kombinace hypolipidemik: delší dobu statin + ezetimib, nověji statin + fibrát. Rozšiřují se použití kombinací účinných látek z více lékových skupin, a tak můžeme indikovat kombinaci antihypertenziva (amlodipinu) a hypolipidemika (statinu). Nejbližší budoucnost přinese rozšíření těchto možností a lze předpokládat další zjednodušení terapie pro pa­cienty s následným zlepšením adherence k léčbě. Konečným výsledkem těchto snah by mělo být snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika.

Klíčová slova:
statiny –  fibráty –  ezetimib – antihypertenziva –  fixní kombinace –  reziduální kardiovaskulární riziko –  dyslipidemie

Snižování kardiovaskulárního (KV) rizika představuje většinou komplexní snahu o ovlivnění řady současně se vyskytujících rizikových faktorů. Protože se efekt jednotlivých rizikových faktorů na vznik a průběh aterosklerózy nesčítá, ale násobí, představuje kumulace rizik zvláště nebezpečnou situaci. Při zvyšující se prevalenci stavů spojených s inzulinovou rezistencí, která je vždy spojena s několika velkými rizikovými faktory najednou, se nelze divit, že se zvětšuje populace osob, které musí být léčeny komplexní farmakoterapií. Důkazy z klinických studií, guidelines a klinická zkušenost se shodují a při léčbě velmi vysoce rizikového diabetika 2. typu s dyslipidemií a arteriální hypertenzí musíme používat minimálně kombinaci metforminu se statinem, blokátorem systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a ten ještě většinou s dalším antihypertenzivem [1,2]. Tabletová „nálož“ pa­cienta tak stoupá a s tím klesá i adherence a šance na to, že pa­cient bude léčbu správně a dlouhodobě užívat.

Možná nejjednodušším opatřením se v kontextu výše popsaného může zdát požadavek na racionální volbu farmakoterapie. Terapie musí být v první řadě účinná, ale neméně důležitým parametrem výběru je také bezpečnost odrážející se v toleranci léčby. Přitom lze využívat synergických vlastností různých lékových skupin tak, abychom toleranci zlepšili. Typickým příkladem jsou kombinace inhibitorů RAAS s blokátory kalciových kanálů (BKK), jejichž současné podávání snižuje výskyt periferního edému provázejícího užívání samotných BKK až o 80 % [3].

Mezi další postupy zlepšující adherenci patří opakovaně komentované použití fixních kombinací. Ty by měly být využívány, kdykoli se vhodná kombinace ve fixní variantě nabízí, což ostatně uvádějí i poslední doporučené postupy pro terapii arteriální hypertenze i prevenci KV onemocnění [2,4]. Jde ale o obecné tvrzení a fixní kombinace, které máme dostupné pro léčbu diabetu, dyslipidemie a dalších onemocnění, by měly být preferovány vždy, když je kombinační léčba indikována. Zlepšení adherence spojené s využitím fixní kombinace se promítá do účinnosti, a fixní kombinace tak v ně­kte­rých studiích prokázaly dokonce lepší účinnost než použití stejných lékových skupin odděleně [5].

Pro léčbu hypertenze jsou již delší dobu k dispozici fixní kombinace dvou účinných látek (např. ACE inhibitory (ACEI)/ AT1 blokátor + thiazidové diuretikum, ACEI + indapamid, ACEI/ AT1 + BKK, betablokátor + BKK). Nedlouho máme k dispozici také první fixní kombinaci tří antihypertenziv, konkrétně inhibitoru ACE perindoprilu s BKK amlodipinem a diuretikem indapamidem. Jedná se o kombinaci nejčastěji předepisovaných antihypertenziv, jejichž použití podporuje řada důkazů z provedených studií i dlouhodobá příznivá klinická zkušenost s jejich podáváním.

Kombinace hypolipidemik

Základním smyslem indikace hypolipidemik zůstává v monoterapii stejně jako v kombinaci snížení rizika aterotrombotických vaskulárních příhod. Shodný je tedy i hlavní důvod pro volbu kombinace hypolipidemik –  snížení kardio- (nebo i cerebro-) vaskulárního rizika nad rámec dosažitelný monoterapií. Tento cíl naplňují strategie hypolipidemické terapie snižující hladiny LDL cholesterolu (LDL-c) a non-HDL cholesterolu (non-HDL-c). Zejména druhý jmenovaný, přestože je podle posledních doporučení evropských společností sekundárním léčebným cílem až po dosažení cílové hodnoty LDL-c, se v poslední době dostává do centra naší pozornosti. Non-HDL-c velmi dobře reflektuje množství aterogenních lipoproteinů souhrnně označovaných jako remnantní částice. Ty vznikají intravaskulární přeměnou chylomikronů a VLDL lipoproteinů a typicky se zmnožují v situacích spojených s hypertriglyceridemií, inzulinovou rezistencí a dalšími příbuznými stavy [6]. Při vzestupu triglyceridů stoupá i relativní zastoupení cholesterolu neseného remnantními lipoproteiny. Ten vstupuje do buněk (vč. makrofágů deponovaných v cévní stěně) prostřednictvím tzv. scavengerového receptoru, který na rozdíl od klasického LDL-receptoru nemá schopnost down-regulace při vzestupu intracelulární koncentrace cholesterolu. Proto je zvýšená nabídka cholesterolu v remnantních částicích velmi důležitým předpokladem vzniku pěnových buněk, typických buněčných elementů aterosklerotické cévní léze [7]. V poslední době si uvědomujeme důležitost sledování a ovlivňování koncentrací remnantních lipoproteinů naléhavěji než dříve i protože důkazy naznačují, že remnantní cholesterol je v určitých situacích citlivějším ukazatelem aterogenního rizika než LDL-c [8].

Důvody indikace kombinace lipidy ovlivňujících léčiv

Na druhé straně si připomeňme, že základním cílem terapie zůstává dosažení doporučené hodnoty LDL-c pro danou kategorii rizika. Z uvedeného vyplývá první důvod pro použití kombinačního hypolipidemického režimu: nedosažení cílové hodnoty LDL-c při maximální tolerované dávce statinu. U části nemocných taková situace nastane v důsledku velmi vysokých iniciálních hodnot lipidů před léčbou. Za příklad slouží typicky pa­cienti s familiární hypercholesterolemií, jejichž LDL-cholesterolemie před léčbou nezřídka dosahují hodnot 8 i více mmol/ l. Vezmeme-li v úvahu maximální efekt statinové léčby (přibližně 50% pokles LDL-c), nelze u těchto nemocných dosažení cílové hodnoty LDL-c při monoterapii očekávat, zejména když poslední doporučení posunuly cílovou hodnotu LDL-c pro nemocné s familiární hypercholesterolemií na méně než 2,5 mmol/ l [9]. Druhou, možná ještě četnější skupinou léčených, u nichž k potřebnému snížení LDL-c potřebujeme kombinaci, jsou pa­cienti s intolerancí dostatečné dávky statinu. Přestože statiny považujeme nadále za velmi dobře tolerovaná léčiva, s ohledem na jejich rozšiřující se indikace se absolutní počet pa­cientů nesnášejících dostatečnou dávku statinu k dosažení cílové hodnoty LDL-c zvyšuje. V ně­kte­rých pozorováních z „reálné klinické praxe“ takových nemocných bylo i více než 15 % [10].

Dalším důvodem pro kombinaci hypolipidemik je snaha o komplexní ovlivnění všech složek plazmatického lipoproteinového spektra. Víme, že právě triglyceridemie a koncentrace HDL-c při léčbě statiny rozhoduje o prognóze léčených, což odpovídá současným poznatkům o zmnožení lipoproteinových remnantů spojených s hypertriglyceridemií. Jinými slovy nemocný dosahující velmi nízké hladiny LDL-c (< 1,8 mmol/ l) má při trvající hypertriglyceridemii o polovinu vyšší riziko ve srovnání s pa­cientem s triglyceridy v normálním rozmezí (obr. 1) [11].

Asi v současnosti nejméně běžný, ale jistě možný důvod pro kombinaci hypolipidemik, představuje využití pleiotropních, mimolipidových účinků jednotlivých léčiv. Příkladem takové indikace může být přidání fibrátu ke statinu u diabetika s mikrovaskulárními komplikacemi [12]. Je pravdou, že v současnosti není tato indikace běžně používána ani schválena, ale představuje možnost, kterou můžeme využívat v individuálních případech.

Fixní kombinace statin + ezetimib

Při volbě vhodného statinu do kombinace se můžeme řídit farmakologickými vlastnostmi jednotlivých molekul určujícími jejich potenciál k lékovým interakcím [13]. Nedůležitější zdroj informací o kombinovatelnosti hypolipidemik nalezneme ale v klinických studiích a v nich dominují ty založené možná překvapivě na simvastatinu, který má větší potenciál pro vznik interakcí ve srovnání s novějšími molekulami. Můžeme tedy říci, že při pečlivé volbě kandidátů pro hypolipidemickou kombinaci a jejich náležitém monitorování (což bývá v klinických hodnoceních pravidlem) není bezpečnost kombinací problém.

Fixní kombinace simvastatinu s ezetimibem je v klinickém použití již delší dobu. Využitím komplementárního mechanizmu účinku (blokáda endogenní syntézy cholesterolu a snížení absorpce exogenního cholesterolu z potravy) se prohlubuje LDL-snižující efekt kteréhokoli statinu o dalších 20 % [14]. Ezetimib se sice vstřebává do portální krve, ale podléhá významnému enterohepatálnímu oběhu, takže systémová expozice účinné látce není vyšší než 5 %. I proto není bezpečnost této kombinace problém.

Ezetimib dlouho čekal na definitivní „verdikt“ o svém působení měřeném počtem zabráněných infarktů, cévních mozkových příhod nebo úmrtí. Teprve výsledky studie IMPROVE-IT, která se poprvé v randomizovaném uspořádání zaměřila na testování hypotézy, zda ezetimib podávaný společně se statinem zlepší prognózu nemocných po prodělaném akutním koronárním syndromu více než léčba statinem v monoterapii u více než 18 000 nemocných randomizovaných k léčbě simvastatinem v dávce 40 mg denně nebo ke kombinaci simvastatinu 40 mg + ezetimib 10 mg denně. Nemocní, kteří nedosáhli při této léčbě hladin LDL-c < 2,0 mmol/ l, byli titrováni k dávce simvastatinu 80 mg denně. Během studie investigátoři zaznamenali 5 250 KV příhod. Průměrná hladina LDL-c dosažená na konci studie u léčených samotným simvastatinem byla 1,8 mmol/ l a u pa­cientů léčených kombinací 1,38 mmol/ l.

Primárním sledovaným ukazatelem byla kombinace úmrtí z KV příčin, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, koronární revaskularizace a cévní mozkové příhody. Ve skupině léčené monoterapií bylo zaznamenáno o 170 příhod více než mezi pa­cienty léčenými kombinací (34,7 vs. 32,7; %, p = 0,016), což odpovídá poklesu rizika o 6,4 % ve prospěch kombinace simvastatin + ezetimib. Celková mortalita ve studii nebyla ovlivněna. K zabránění jedné příhodě (NNT) bylo nutno léčit 50 pa­cientů po dobu šesti let (medián sledování ve studii). Léčbu před ukončením studie přerušilo 42 % pa­cientů shodně v obou léčebných ramenech. Zajímavý byl nález významně většího snížení rizika u diabetiků 2. typu a nemocných starších 65 let. Autoři rovněž dokumentovali příznivý bezpečnostní profil s dobrou tolerancí obou léčebných režimů. Výsledky studie jednoznačně zapadají do kontextu předchozích klinických studií s hypolipidemickou léčbou a odpovídají také dosaženému rozdílu v průměrných koncentracích LDL-c mezi léčebnými rameny. Ukončení studie IMPROVE-IT a její výsledky jsou velmi důležitým mezníkem nejen pro ezetimib, který dosud čekal na potvrzení svého místa v ovlivnění dyslipidemie a především vaskulárního rizika, ale i z hlediska základní teze managementu dyslipidemie: čím nižší LDL-c, tím nižší riziko aterotrombotických příhod (tedy známé „čím níže, tím lépe“). Dosahování hodnot LDL-c dokonce pod 1,5 mmol/ l u nemocným s velmi vysokým rizikem nejen neškodí, ale prospívá. Navíc máme poprvé k dispozici výsledky pro léčbu, která prokázala aditivní efekt při terapii statinem vedené k dosažení v současnosti platných cílových hodnot LDL-c. Vzkazem studie IMPROVE-IT pro každodenní praxi je vhodnost širšího použití ezetimibu u všech vysoce rizikových nemocných nedosahujících při maximální nebo maximálně tolerované dávce statinu cílové hodnoty LDL-c [15].

V současnosti je připravena fixní kombinace ezetimibu s atorvastatinem i rosuvastatinem, které sice ještě nebyly uvedeny na český trh, ale jejich příchod lze očekávat v krátkém časovém horizontu. Kombinace ezetimibu s těmito modernějšími a účinnějšími statiny je již delší dobu používána ve volné kombinaci léčiv, máme s ní dobrou vlastní zkušenost a disponuje i doklady z menších klinických studií [16].

S ohledem na vyšší hypolipidemickou účinnost atorva- a rosuvastatinu lze počítat s tím, že použití těchto fixních kombinací přivede větší procento pa­cientů k cílovým hodnotám LDL-c, jak naznačily výše komentované práce [16].

Fixní kombinace statin + fenofibrát

Použití kombinace statinu s fibrátem stále nepovažujeme za běžné. Často slyšíme srovnání s oblastí léčby hypertenze, kde kombinační léčba zdomácněla a více než tři čtvrtiny hypertoniků dnes užívá více než jeden lék ke kontrole vysokého krevního tlaku. Podobnost hypolipidemik s antihypertenzivy ale končí u faktu, že tato léčiva používáme k ovlivnění dvou nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy a jejích komplikací. V dalších podstatných aspektech najdeme řadu rozdílů. V první řadě, primárním léčebným cílem při ovlivňování dyslipidemie zůstává LDL-c a jeho hladiny spolehlivě ovlivňuje statin [1]. Kombinace s fibrátem tento efekt většinou podstatným způsobem neprohlubuje. Ve srovnání se statiny disponují fibráty menším množstvím „důkazního materiálu“ o benefitu spojeném s jejich podáváním v různých klinických situacích a u různých skupin pa­cientů. Proto přidání fibrátu k monoterapii statinem zvažujeme ve vybraných případech a rozhodně nejde o univerzálně použitelné schéma. Většímu rozšíření kombinační hypolipidemické strategie zahrnující statin a fibrát brání také opakovaně znějící argument: v situaci, kdy vysoce rizikoví nemocní musí užívat množství „povinné“ medikace, která prokazatelně ovlivňuje jejich prognózu, nezbývá na přidání fibrátu místo. Svou úlohu sehrává obava nemocných (ale i lékařů) z lékových interakcí, většího výskytu nežádoucích účinků, snížení adherence k léčbě při zvýšení počtu tablet.

Co víme o kombinaci statinu s fenofibrátem z klinických studií?

Stále máme k dispozici pouze jedinou klinickou studii, která sledovala výskyt KV příhod při současném podávání statinu a fibrátu. Výsledky lipidové větve studie ACCORD byly mnohokrát prezentovány, publikovány a diskutovány [17,18]. Stejně jako v předchozích fibrátových sledováních nezlepšovalo přidání fenofibrátu k terapii simvastatinem v uvedené studii prognózu nemocných bez aterogenní smíšené dyslipidemie. U podskupiny přibližně 20 % zařazených diabetiků, kteří měli vyšší triglyceridy a nízkou koncentraci HDL-c, dokumentovala studie dva důležité aspekty: za prvé dramatické navýšení KV rizika u této podskupiny ve srovnání s pa­cienty bez takto charakterizované dyslipidemie (relativní riziko bylo vyšší o 70 %) a za druhé jeho účinné snížení přidáním fenofibrátu (pokles relativního rizika o 31 %) [19]. Studie předložila také důkazy o bezpečnosti a dobré toleranci kombinační léčby a navíc opět v podstudii cílené na mikrovaskulární komplikace prokázala zpomalení progrese diabetické retinopatie a dalších známek mikrovaskulárního poškození [20]. Statiny ve studii ACCORD reprezentoval simvastatin podávaný v dávce 40 mg denně. Tato volba vyvolala řadu otázek a spekulací, proč právě tento a ne ně­kte­rý z modernějších a účinnějších statinů. Zopakujme, že volba simvastatinu v době přípravy návrhu studie představovala nejčastěji používanou alternativu. Navíc simvastatin má důkazy pro řadu klinických situací a patří i dnes mezi nejlépe dokumentované statiny. Účinnost této medikace ve zvolené dávce jistě nedosahuje účinku atorva- či rosuvastatinu, ale u řady nemocných snížení LDL-c o 35– 40 % dostačuje k dosažení cílové hodnoty LDL-c pro danou kategorii rizika. Relativně horší bezpečnostní profil simvastatinu vedoucí americkou lékovou agenturu k vydání bezpečnostního varování před použitím této molekuly v dávce 80 mg se ve studii ACCORD nijak neprojevil. Naopak, tolerance kombinace simvastatinu s fenofibrátem byla srovnatelná s monoterapií samotným statinem a výskyt závažných nežádoucích účinků byl vzácný (myotoxicita se vzestupem kreatinkinázy na 10násobek horního limitu normy byla pozorovaná u 0,4, resp. 0,3 % sledovaných v aktivní, resp. placebové části studie). Navíc podstudie ACCORD Eye zaměřená na sledování vlivu terapie fenofibrátem na progresi diabetické retinopatie opět dokumentovala významně příznivý vliv fenofibrátu, který snižoval progresi onemocnění o více než třetinu [17,20]. Tento efekt předčil vliv těsné kontroly diabetu v diabetologické části studie a navíc s nesrovnatelně lepším bezpečnostním profilem „fenofibrátového přístupu“ (obr. 2).

Fibráty tedy mají své místo v terapii zejména u nemocných se smíšenou dyslipidemií v kontextu inzulinové rezistence a diabetu 2. typu. Platí to i v kombinaci se statinem, kde představují možnost, jak snížit reziduální vaskulární riziko nemocných.

Kombinace statinu a fibrátu: jak dále?

Logickým trendem farmakoterapie nejen v KV oblasti jsou v poslední době fixní kombinace. Není divu, že první fixní kombinaci statinu s fenofibrátem máme už k dispozici. Obsahuje simvastatin v dávce 20 nebo 40 mg spolu s uniformní dávkou fenofibrátu ve formě nanočástic v množství 145 mg. Tato poslední léková forma fenofibrátu zlepšila dále bio­logickou dostupnost léčiva po perorálním podání, a umožnila tak snížení celkového množství podávané látky při zachování efektu odpovídajícímu přibližně 215 mg mikronizovaného fenofibrátu [21]. Navíc byla odbourána závislost na podávání s jídlem, kterou předchozí lékové formy fenofibrátu měly. Tato kombinace byla testována v mezinárodní randomizované placebem kontrolované studii, která prokázala (předpokládanou) účinnost fixní kombinace (obr. 3) [22].

Zařazeni byli nediabetici se smíšenou dyslipidemií nedostatečně kontrolovanou terapií statinem. Použitá kombinace snižovala triglyceridy a vedla k vzestupu hladin HDL-c významně více než monoterapie 40 mg simvastatinu. Přitom výskyt nežádoucích účinků byl řídký a nebyl odlišný mezi monoterapií statinem a kombinační léčbou. Za prakticky důležité musíme považovat zvýšení sérové koncentrace kreatininu, které podávání fenofibrátu pravidelně provází a nebylo tomu jinak ani v testování uvedené kombinace. S tímto efektem musíme počítat, ale není třeba se jej vůbec obávat. Vzestup kreatininu působí dosud ne zcela objasněný extrarenální mechanizmus a nikoli snížení clearance kreatininu. Kromě toho, že se kreatinin vrací při vysazení fenofibrátu k normě, je prokázáno, že efekt fenofibrátu na renální funkci je protektivní –  pokles albuminurie pozorovaný ve všech fenofibrátových studiích sledujících tento parametr odráží renální mikrovaskulární ochranu zprostředkovanou fenofibrátem [23].

Argumentace pro použití simvastatinu při tvorbě fixní kombinace se může omezit na konstatování, že právě tato kombinace má jako jediná data z dlouhodobé studie sledující výskyt příhod (výše zmíněná studie ACCORD). Prakticky bude fixní kombinace vhodná u nemocných s přetrvávající hypertriglyceridemií při terapii statinem, typicky u nemocných s metabolickým syndromem, prediabetem nebo diabetem 2. typu. Důležité je, že tito nemocní nemusí mít výrazné zvýšení hladin LDL-c a hypolipidemická potence simvastatinu v dávce 40 mg denně přivede řadu z nich spolehlivě k cílovým hodnotám léčby. Od fenofibrátu sice neočekáváme další pokles LDL-c, ale jistě navozuje změnu distribuce velikosti LDL částic, které posouvá směrem k větším a méně denzním s menším aterogenním potenciálem. Fenofibrát obsažený ve fixní kombinaci s sebou přináší výše probrané mikrovaskulární benefity a navíc snižuje hladinu kyseliny močové, fibrinogenu a redukuje agregační pohotovost trombocytů [24]. Jak ukazují klinické studie, nemocných z uvedených kategorií charakterizovaných inzulinovou rezistencí s potenciálním prospěchem z kombinační hypolipidemické léčby je nejméně 20 %. Fixní kombinace přispěje ke zlepšení výsledků léčby především zlepšením adherence nemocných. Přitom dávkové schéma obou složek je jednoduché a naplňuje klinickou potřebu. Jak shrnují metaanalýzy provedených studií, přináší přidání fibrátu k medikaci u správně vybraných nemocných nejen zlepšení kontroly dyslipidemie, příznivé ovlivnění mikrovaskulatury, ale také snížení rizika především koronárních příhod [25,26].

Brzy se dočkáme nových fixních kombinací fenofibrátu s rosuvastatinem a pravděpodobně i atorvastatinem, které při vyšší účinnosti použitých statinů využijeme i u osob s výraznějšími elevacemi LDL-c, případně non-HDL-c.

Fixní kombinace hypolipidemik a dalších léčiv

Kromě fixních kombinací dvou léčiv ovlivňujících hladiny aterogenních lipoproteinů máme k dispozici i tablety kombinující statin s antihypertenzivem. Několik let využíváme fixní kombinaci atorvastatinu s amlodpinem. Tato kombinace hypolipidemika a antihypertenziva má ověřenou synergickou účinnost v rozsáhlé studii ASCOT, jež dokumentovala pokles relativního rizika KV příhody o více než jednu třetinu právě při použití léčby založené na této (byť ne fixní) kombinaci léčiv, případně „obohacené“ perindoprilem [27]. Fixní kombinace dvou látek z různých lékových skupin přivádí do praxe úvahu z úvodu tohoto článku. Maximální ovlivnění KV rizika je možné při intervenci cílené současně na více rizikových faktorů. Kombinací dvou léčiv s dlouhým bio­logickým poločasem, klinicky ověřenou dobrou snášenlivostí a účinností, která je v kombinaci dokonce lepší než v monoterapii, představuje fixní kombinace atorvastatinu s amlodipinem vhodnou volbu pro široké spektrum nemocných. Navíc víme, že současné zahájení antihypertenzivní a hypolipidemické terapie zvyšuje šanci na dosažení dobré adherence o jednu třetinu [28].

Dobré zprávy v oblasti vývoje fixních kombinací nekončí. V nejbližší době se dočkáme fixní trojkombinace vycházející ze zkušeností studie ASCOT: tedy kombinace dvou antihypertenziv (amlodipin + perindopril) a hypolipidemika (atorvastatin). S ohledem na velmi širokou indikaci použitých antihypertenziv i statinu zvoleného pro tuto fixní kombinaci jde o trojkombinaci vhodnou pro širokou skupinu pa­cientů v úvodu léčby i jako její pokračování. Zásadní argument představuje synergie působení zvolených účinných látek z hlediska ovlivnění progrese aterosklerózy doložená poklesem rizika koronárních příhod ve výše zmíněné studii ASCOT o více než 50 % [29].

Dávkování první fixní trojkombinace bude v širokém rozmezí atorvastatinu 10– 40 mg, perindoprilu i amlodipinu ve shodných gramážích 5– 10 mg. Budeme tedy mít vhodné dávkování pro pa­cienty zahajující terapii i pro případnou titraci v rámci pěti dostupných dávkovacích schémat.

Je potěšitelné, že fixní kombinace dvou anti­hypertenziv se statinem přichází do klinického použití těsně po publikaci další z řady studií, která na velkém souboru pa­cientů se středním KV rizikem doložila účinnost a bezpečnost současné intervence arteriální hypertenze a dyslipidemie. Studie HOPE 3 pub­likovaná v březnu letošního roku ukázala, že terapie hypertenze (candesartan + hydrochlorothiazid) a dyslipidemie (rosuvastatin) měla u osob s krevním tlakem v nejvyšším tercilu (tedy u osob, které potřebovaly jeho redukci) synergický vliv na výskyt cévních příhod, jejichž riziko tato kombinace snížila o 40 % (obr. 4) [30].

Částečně podpořeno grantem AZV 1528277A.

Doručeno do redakce: 19. 4. 2016

Přijato po recenzi: 28. 4. 2016

doc. MU Dr. Michal Vrablík, Ph.D.

www.vfn.cz

vrablikm@seznam.cz