Fixní kombinace v antiagregační léčbě

Souhrn

Fixní kombinace několika léčivých substancí v jedné tabletě přináší v léčbě cukrovky, hypertenze nebo třeba chronických bolestí mnoho pozitiv. V případě kombinace léků interferujících s hemostázou je problematika složitější. U jednotlivých onemocnění je vyžadována různá délka terapie, odlišná agresivita léčby, uplatňují se četné modifikující faktory účinnosti léčby a v neposlední řadě se zvyšuje riziko závažných krvácivých komplikací. V současné době jsou k dispozici dva fixní lékové preparáty: aspirin + dipyridamol a aspirin + klopidogrel. Výhody a úskalí těchto kombinací, stejně jako přehled a srovnání ostatních používaných antiagregancií a jejich potenciál pro fixní lékové preparáty v budoucnu, jsou uvedeny a diskutovány v tomto článku.

Klíčová slova:
antiagregační léčba –  fixní kombinace –  aspirinová rezistence –  P2Y12 blokátory

Úvod

U celé řady interních onemocnění se dnes setkáváme s konceptem léčby pomocí fixní kombinace několika léků v jedné tabletě, tzv. polypill. Poprvé byl tento pojem použit v roce 2003 Waldem a Lawem [1]. Tito autoři vytvořili „virtuální polypill“ skládající se ze šesti komponent v polovičních dávkách: statin, betablokátor, thiazidové diuretikum, ACE inhibitor/ sartan, kyselina listová a také aspirin. Výsledkem bylo virtuální snížení rizika srdečního infarktu o 88 % a mozkové příhody o 80 %, kterého bylo dosaženo díky ovlivnění hlavních rizikových faktorů (LDL cholesterolu, krevního tlaku (TK), hladiny homocysteinu a destičkové aktivity) touto tabletou. Od té doby prošlo využívání kombinační terapie s fixními dávkami jednotlivých léčivých komponent výrazným vývojem. Běžně jsou dnes na trhu dostupné dvou- i třísložkové léky na hypertenzi, diabetes mellitus, hyperlipidemii a další nemoci, a to rovnou ve více variantách lišících se gramáží použitých látek.

Následující článek stručně zrekapituluje patofyziologické pochody vzniku trombu v místě ruptury aterosklerotického plátu, což je důležité pro pochopení účinku jednotlivých anti­agregancií. Následně čtenáře seznámí se současnou situací v oblasti antiagregační terapie a s výhodami či riziky používání fixních kombinací protidestičkových léků.

Patofyziologie vzniku trombu

Protidestičková léčba zahrnuje široké spektrum možných kombinací léků blokujících aktivaci trombocytů na různých úrovních. Adheze destiček k cévní stěně je zprostředkována von Willebrandovým faktorem, který propojuje obnažený subendoteliální kolagen s destičkovými glykoproteiny. Pomineme-li traumatická poranění cévní stěny, je poté nejčastější a klinicky nejvýznamnější příčinou kontaktu destičky s kolagenem ruptura aterosklerotického plátu postižené tepny. Dojde k aktivaci intracelulárních signálních cest uvnitř krevních destiček, které v důsledku vedou k uvolnění adenozindifosfátu (ADP), serotoninu nebo prostaglandinů (nejvíce tromboxan A2 vytvářený enzymem cyklooxygenáza-1) z denzních granul. Tyto a další četné aktivátory agregace (trombin, adrenalin, destičky aktivující faktor) nachází své receptory na dalších trombocytech, které aktivací mění svůj tvar a spojují rozdělené glykoproteinové receptory ve svých membránách v receptorové komplexy IIb/ IIIa, které vytváří vazebné místo pro fibrinogen. Tyto mezidestičkové můstky jsou dále zpevněny pomocí vazby s trombospondinem, který je uvolňován z alfagranul aktivovaných destiček. Postupně se vytvoří zátka, která je posléze zpevněna sítí fibrinových vláken při současné aktivaci koagulační kaskády (zejména jejího vnitřního systému). Dochází k tvorbě bílého trombu (akutní, čerstvý), který se následně změní v trombus červený, což je způsobeno zachycením červených krvinek ve fibrinové síti. Proces tvorby výsledné sraženiny je usnadněn turbulentním prouděním a třecími silami (shear stress) v místě stenózy, také nepoměrem mezi pro- a antikoagulačními faktory nebo zvýšenou agregabilitou destiček, která doprovází řadu onemocnění (záněty, nádory, diabetes mellitus). Je tedy zřejmé, že adheze, aktivace a agregace destiček spolu s následnou aktivací koagulačních faktorů je složitý a kaskádovitý proces, který lze ovlivnit na mnoha úrovních ve svém sledu, ať už blokádou receptorů nebo jejich ligandů.

Přehled používaných antiagregancií

V posledních 25 letech se usilovně studovaly a vyvíjely léky, které by snížily riziko vzniku tepenné trombózy a zlepšily dlouhodobou prognózu jak u jedinců s predisponujícími komorbiditami (primární prevence), tak u pa­cientů s již rozvinutou ischemickou chorobou srdeční (ICHS), s cévním onemocněním mozku (COM) nebo ischemickým postižením končetinových tepen (ICHDK). Je celkem logické a v mnoha studiích prokázané, že čím více etáží (receptorů, ligandů) zablokujeme, tím dosáhneme silnějšího protidestičkového efektu léčby (klinicky vyjádřeného jako redukce ischemických příhod), ale také více nežádoucích účinků (krvácení, žaludeční potíže, hematologické poruchy aj.). Běžně dnes používáme kombinace více antiagregancií u pa­cientů s vysokým rizikem vzniku tepenné trombózy nebo také kombinaci antiagregace s antikoagulací u pa­cientů s přidruženými komorbiditami predisponujícími k žilnímu tromboembolizmu. U jednotlivých pa­cientů se liší jejich indikace v čase v závislosti na akutnosti onemocnění, tíži postižení, zvoleném terapeutickém postupu, přidružených komorbiditách, výskytu nežádoucích účinků apod. Jednotlivé léky mají různé farmakokinetické (vstřebávání, metabolizmus, vylučování) a farmakodynamické (mechanizmus účinku) vlastnosti (tab. 1). Výčet jednotlivých perorálních antiagregancií, které se v současné době v dlouhodobé prevenci i léčbě ischemických chorob používají, jejich indikace a kontraindikace, zobrazuje tab. 2. Ně­kte­ré se používají samostatně, jiné v kombinacích s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Ta je součástí obou komerčně dostupných preparátů na českém trhu, které si ve stručnosti představíme později.

Základní předpoklady úspěšné fixní lékové kombinace

Aby spojení dvou a více léčebných substancí do jedné tablety splnilo svůj účel, měly by být respektovány následující principy [2]:

1. Léky v kombinaci by měly mít jiný mechanizmus účinku. Poté je možno použít nižších dávek jednotlivých složek k dosažení stejné nebo vyšší efektivity bez zvýšeného rizika předávkování nebo toxicity při užívání maximální dávky pouze jedné substance.
2. Farmakokinetické vlastnosti složek se nesmí výrazně lišit. Není racionální kombinovat složky vstřebatelné nalačno s těmi po jídle nebo léky s odlišným intervalem dávkování.
3. Kombinace substancí nesmí mít aditivní riziko toxicity/ nežádoucího účinku. Tato podmínka je asi nejzásadnější v případě anti­agregačních nebo antiakoagulačních lékových kombinací.

Fixní kombinace léků se staly uznávanou strategií léčby v mnoha oblastech medicíny. Důvodů je několik:

1. Zlepšují průkazně compliance pa­cientů, a to až o 25 % [3,4]. Je známo, že do šesti měsíců od prodělaného srdečního infarktu vysadí 31 % pa­cientů alespoň jeden předepsaný lék. Compliance je nejhorší u černošské populace, starších pa­cientů, dialyzovaných jedinců, depresivních pa­cientů a nemocných s fibrilací síní (FS) [5].
2. Tento přístup je cost-efektivní. Kombinovaná tableta je nejen levnější, ale zvýšená spolupráce pa­cienta při užívání medikace se v jedné britské studii promítla v redukci kardiovaskulárních (KV) příhod i ušetřených nákladů vynaložených na léčbu [3].
3. Nedochází k záměnám léků s různými názvy (generickými preparáty), riziko dublování medikace je nízké.
4. Komerčně dostupné preparáty jsou schvalovány úředními orgány, mají nízké riziko interakcí jednotlivých sloučenin, jsou kompatibilní.

Dostupné fixní kombinace protidestičkových léků

V současné době jsou pouze dva dostupné preparáty na trhu, které kombinují vždy malou dávku ASA s dalším antiagreganciem:

1. ASA 25 mg + dipyridamole ER 200 mg s postupným uvolňováním (Aggrenox), doporučené dávkování 2 × 1 tbl denně [6].

Tato kombinace je používána v neurologii v sekundární prevenci ischemických mozkových příhod, které nemají kardioembolickou příčinu [7]. Je zajímavé, že lék kombinuje složky s odlišným doporučeným dávkováním (ASA 1× denně, dipyridamole (DIP) ER 2× denně) a také nižší denní dávku ASA, než je běžné. Nicméně ve studii ESPS2 byla prokázána vyšší účinnost právě této kombinace ASA s DIP než jednotlivé monoterapie. Tyto výsledky byly dále podpořeny studií ESPRIT [8,9], proto byl tento preparát donedávna číslem jedna ve své indikaci. V poslední době je ale výrazně na ústupu s uvolněním preskripce klopidogrelu. Vzájemné srovnání bylo cílem studie PRoFESS. Zde se ukázalo, že riziko rekurující mozkové příhody nebo krvácivých komplikací bylo u pa­cientů užívajících 75 mg klopidogrelu stejné jako u těch na fixní kombinaci ASA + DIP (benefit/ risk analýza 11,4 vs. 11,7 %; HR = 1,03) [10], ale ve větvi s klopidogrelem bylo méně klinicky závažných i život ohrožujících krvácení. Dalším pozitivem klopidogrelu je dávkování 1× denně a také jeho široké uplatnění v léčbě akutních koronárních syndromů (AKS), ICHS po implantaci stentu nebo ICHDK, které se u nemocných s ischemickým mozkovým postižením často vyskytují.

2. ASA 100 mg + klopidogrel 75 mg (Duo­plavin), doporučené dávkování 1 × 1 tbl denně [11].

Užívání ASA v monoterapii snižuje riziko KV příhod o 12 % v primární prevenci a o 19 % v sekundární prevenci [12]. Pokud není ASA kontraindikována pro svou intoleranci nebo alergii, poté je indikována u nemocných s vysokým (> 10 %) pětiletým rizikem KV příhody a také dle zvážení u jedinců se středním (> 5 %) rizikem, u kterých je velmi nízké riziko krvácivých příhod, zejména z gastrointestinálního traktu. Problémem při užívání ASA je její častá intolerance udávaná až ve 30 % případů a vedoucí v 6,6 % případů k vysazení medikace [13].

Druhá složka v této fixní kombinaci –  klopidogrel –  má široké, zejména sekundárně preventivní využití u pa­cientů s ischemickým onemocněním mozku, srdce i končetinových tepen. Monoterapie klopidogrelem je indikována u pa­cientů v primární prevenci při intoleranci ASA a v sekundární prevenci u nemocných po prodělané ischemické cévní mozkové příhodě (CMP) (lze i v kombinaci s ASA u vysoce rizikových pa­cientů s recidivami mozkových infarktů) a u pa­cientů s ICHDK [7,11,14]. V kombinaci s ASA 100 mg denně je stále celosvětově dominantně využíván v rámci duální protidestičkové terapie pa­cientů s akutním koronárním syndromem a chronickou ICHS léčenou koronární angioplastikou. Klopidogrel je velice dobře snášen. Nejčastějším nežádoucím účinkem je extrakraniální krvácení, většinou nezávažné, a v monoterapii srovnatelné s ASA (studie CAPRIE). Horší je to v případě srovnání duální antiagregace (ASA + klopidogrel) s monoterapií ASA. Přidání klopidogrelu k ASA ve studii ACTIVE A zvýšilo výskyt závažného krvácení z 4,3 na 6,7 % (intrakraniální krvácení 1,4 % a gastrointestinální krvácení 3,5 % na duální terapii) [11]. Vzhledem ke složité farmakokinetice klopidogrelu je nutné počítat s četnými lékovými interakcemi, které nevykazují tzv. class efekt, tedy ne všechny léky stejné skupiny významně interferují s klopidogrelem. Z běžně užívaných léků účinek klopidogrelu snižují omeprazol, amlodipin, morfin, fluoxetin, azolová antimykotika a z neléků grepový džus, naopak destičky inhibující účinek klopidogrelu posilují ně­kte­ré ACE inhibitory (enalapril, trandolapril), cyklosporin, rifampicin, ale také kouření [15]. Závěrem je nutné podotknout, že narozdíl od předchozí kombinace ASA + DIP nebyla fixní kombinace ASA + klopidogrel v jedné tabletě testována v žádné klinické studii.

Úskalí fixních kombinací antiagregancií (a antikoagulancií)

Přehled jednotlivých protidestičkových léků v tab. 1 a 2 a zkušenosti se dvěma fixními kombinacemi antiagregancií již naznačují, že na rozdíl od chronických onemocnění, která léčíme kombinací lékových skupin ovlivňujících více patofyziologických mechanizmů, což ve svém důsledku vede k synergistickým pozitivním účinkům (snížení TK, glykemie apod.), je v případě léčby ischemicko-trombotických příhod situace složitější. Pozitiva jsou podobná jako u jiných fixních kombinací, ale na rozdíl od dvou- nebo třísložkových antidiabetik nebo antihypertenziv zde existují níže uvedená úskalí:

Rezistence na léčbu a měření účinnosti léků

Aspirinová rezistence, která může být laboratorní (tedy nedostatečná inhibice tvorby tromboxanu A2) nebo klinická (KV příhoda při užívání ASA), je udávána v širokém rozmezí 5– 60 % (průměrně 24 %), v závislosti na použité dávce ASA (2× vyšší výskyt u ASA 100 mg denně než u ASA 300 mg denně) a také na přítomnosti četných komorbidit. Dominující příčinou rezistence na ASA je tzv. pseudorezistence, jednoduše noncompliance pa­cienta, udávaná až ve 40 % případů [16– 19]. Příčiny pa­cientem neovlivnitelné zahrnují např. variabilitu genetických polymorfizmů v kaskádě aktivace destiček, alternativní tvorbu tromboxanu A2, zvýšený obrat trombocytů, předchozí srdeční infarkt, diabetes mellitus aj. [20]. Aspirinová rezistence je spojena s vyšším rizikem KV příhod [21].

Podobně jako u ASA je bohužel vysoké procento pa­cientů rezistentních na klopidogrel, hodnoceno dle různých laboratorních testů na bázi přidání adenozindifosfátu k destičkám inhibovaným klopidogrelem. Příčiny jsou rovněž klinické (noncompliance, šokový stav, AKS), buněčné (např. variabilní množství P2Y12 receptorů na destičkách, množství uvolňovaného ADP), genetické (různé polymorfizmy jaterních enzymů, zejména CYP2C19, a receptorů P2Y12) a jiné (drcení tablet, lékové interakce) [22]. Důležité je uvědomit si, že destičková odpověď na klopidogrel se výrazně liší u stabilních a nestabilních pa­cientů. Zatímco stabilních STEMI pa­cientů (pa­cientů s infarktem myokardu s ST elevacemi) je rezistentních 35 %, tak pa­cientů se STEMI vyžadující katecholaminy a intubaci až 85 % [23]! U pa­cientů se stabilní formou chronického srdečního selhání a nízkou ejekční frakcí levé komory se rezistence na klopidogrel vyskytuje v 50 % případů [24]. Navýšení úvodního bolusu klopidogrelu z 300 na 600 mg výrazně zvýší inhibici trombocytů [25], což se ve studii ARMYDA promítlo ve snížení periprocedurálních komplikací v průběhu koronární intervence [26].

U nových blokátorů P2Y12 receptoru –  prasugrelu a tikagreloru –  je problematika rezistence zanedbatelná, pokud eliminujeme nespolupráci pa­cienta při užívání medikace. Polymorfizmy jaterních cytochromů v případě bio­transformace prasugrelu pouze zpomalují přeměnu na aktivní metabolit, ale nebrání jí jako v případě klopidogrelu [27]. Tikagrelor není prodrug a metabolickou aktivaci nevyžaduje.

Ačkoli jsou dostupné metody laboratorního testování úrovně inhibice destiček, stejně jako je možné testovat polymorfizmy jaterních cytochromů (zejména CYP 2C19) a „odhadnout“ míru účinku nebo riziko krvácení u aspirinu, klopidogrelu nebo potentnějších P2Y12 blokátorů prasugrelu a tikagreloru, vzhledem k obrovské variabilitě a mnoha ovlivňujícím faktorům není tento postup před zahájením nebo v průběhu jejich užívání běžně doporučen [28].

Problematiku rezistence lze tedy shrnout tak, že je velmi obtížné změřit nebo predikovat účinek protidestičkových léků v monoterapii, o to obtížněji v kombinaci. V případě antiagregancií se léčba klinicky lépe monitoruje v oddělených formách, kdy je možné přechodné přerušení jednotlivých léků, které vzhledem k daným dávkám nelze postupně titrovat jako třeba antihypertenziva. Vzhledem k faktu, že krvácení je relativně častá a klinicky významná komplikace provázející zejména duální terapii, při fixní kombinaci není možné zjistit, který z léků je za krvácení zodpovědný. Pokud uvážíme i častou nutnost kombinace s perorálním antikoagulans, tento problém se dále násobí.

Podobné nežádoucí účinky

Také alergické reakce a jiné nežádoucí účinky se mohou klinicky překrývat (tab. 2). Duální terapie nebo dokonce triple terapie (ASA + klopidogrel + antikoagulans) se většinou nasazují do léčby společně a je malý prostor pro jejich postupnou titraci, o to větší je riziko (nejen krvácivých) nežádoucích reakcí.

Dynamika léčby

Stavy vyžadující antiagregační léčbu jsou dynamické. Ve fázi akutního koronárního syndromu je nutná agresivní protidestičková i antikoagulační léčba vyžadující bolusová podání léků a nasycovací dávky. V dalším průběhu je vyžadována udržovací duální nebo triple terapie, po uplynutí nejrizikovějšího období po fázi AKS (6– 12 měsíců) ve většině případů jen monoterapie. Prostor pro fixní kombinaci je zde opět velmi omezený. Je ale možné, že výsledky recentních studií (PEGASUS TIMI 54 [29], DAPT [30]) a metaanalýz [31] tuto praxi změní a minimálně pa­cientům s vysokým rizikem recidivy AKS nebo trombózy ve stentu začneme doporučovat duální antiagregační terapii déle než 12 měsíců. Důležitým předpokladem pro potenciálního výrobce léčiva je jeho rentabilita, která je závislá na velikosti cílové populace a trvání indikace léku (také na množství složek, jejich kompatibilitě apod.) [32].

Různé dávkování

Doporučené dávkování léků je uvedeno v tab. 1. Možnost fixní kombinace je limitovaná odlišným dávkovacím intervalem pro ASA + tikagrelor a ASA + cilostazol (tyto kombinace byly ověřeny v klinických studiích a jsou v kardiologii a neurologii doporučeny), naopak se nabízí lékové spojení ASA + prasugrel (obojí 1× denně). Zde je ovšem úskalí v kontraindikacích prasugrelu (předchozí CMP) a nutnosti redukce dávky u starších pa­cientů a nemocných s nízkou tělesnou hmotností. Rentabilita takového preparátu by byla otazná. Přípravek Aggrenox nesplňuje princip stejného dávkování složek, ale byl přímo v nabízené kombinaci úspěšně ověřen v klinických studiích a nízkou dávku ASA si obhájil. Stejným způsobem by bylo možné do praxe zavést i kombinace ASA + tikagrelor nebo ASA + cilostazol s rozdělením dávky ASA na 2 × 50 mg.

Možná budoucnost an­ti­trom­botických fixních kombinací

V současné době probíhají studie srovnávající triple terapii s warfarinem oproti kombinaci antiagregancií s novým perorálním antikoagulans (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, dabigatran) u pa­cientů s ICHS a FS. Tyto léky se stabilním dávkováním mohou v budoucnu nabídnout potenciální rozšíření možnosti fixních kombinací, např. dabigatran + tikagrelor 2× denně (REDUAL-PCI). Podobně probíhá výzkum u pa­cientů s AKS, kde je např. zkoušen rivaroxaban 2 × 2,5 mg denně v kombinaci s tikagrelorem 2 × 90 mg denně (GEMINI ACS 1). Se stárnoucí populací a nárůstem prevalence FS, AKS i chronické ICHS se těchto fixních an­ti­trom­botických preparátů třeba jednou dočkáme.

Závěr

Fixní léková kombinace dvou a více léčivých substancí s rozdílným mechanizmem účinku se stala osvědčenou volbou u pa­cientů s chronickým multifaktoriálním onemocněním typu diabetes mellitus nebo hypertenze. Zlepšuje compliance pa­cientů, snižuje náklady, zamezuje chybám v preskripci. Totéž platí pro fixní kombinace antiagregačních léků, ale s tím rozdílem, že možnosti titrace jsou zde malé, dávkovací intervaly odlišné, indikace striktně vymezené a časově ohraničené, nežádoucí účinky podobné, navzájem se potencující a klinicky mnohdy závažné. Přesto máme k dispozici dva kombinované preparáty: ASA + DIP ER v neurologické indikaci a ASA + klopidogrel v kardiologické indikaci. Oba jsou v praxi zavedené a ověřené, nicméně mají své limitace, které vyplývají z farmakokinetických a farmakodynamických vlastností jednotlivých komponent. Probíhající klinické studie kombinují jednotlivá antiagregancia s novými antikoagulancii, a poskytují tím prostor k budoucímu vývoji dalších fixních an­ti­trom­botických preparátů.

Doručeno do redakce: 31. 3. 2016

Přijato po recenzi: 18. 4. 2016

MU Dr. Roman Miklík, Ph.D.

www.fnbrno.cz

romanmiklik@yahoo.com