Gefitinib v monoterapii u nemocných s pokročilým NSCLC nesoucím aktivující mutaci EGFR zlepšuje významně léčebné výsledky oproti standardní chemoterapii –  aktualita z klinické praxe

Léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s více než 40 % primárně metastazujících a dalšími 40 % dříve nebo později recidivujících lokalizovaných stadií, kde medián přežití ve čtvrtém stadiu při standardní chemoterapii je přibližně 10 měsíců, patří k nejméně úspěšným kapitolám v onkologii. U většiny případů NSCLC byla zjištěna zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), což korelovalo se zvýšenou agresivitou tumoru a zhoršenou prognózou. Výzkum zaměřený na inhibici této signální trasy přinesl v průběhu 90. let do klinického zkoušení gefitinib.

Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) receptoru pro EGF, který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. Má dobrou toleranci, převažujícími nežádoucími účinky jsou kožní vyrážka a průjem, s četností toxicity stupně 3 a 4 pod 10 %. Jedná se o první přípravek schválený k EGFR –  cílené terapii u NSCLC, avšak průběh klinického výzkumu byl složitý. Úvodní studie fáze II prokázaly významnou protinádorovou účinnost u 12– 18 % neselektované populace s NSCLC a gefitinib byl schválen ke klinickému užití v roce 2002 v Japonsku a v roce 2003 v USA. Naše medicínská veřejnost měla možnost se s přípravkem seznámit v tzv. EAP programu v předregistračním podávání. Výsledky studií fáze III ale ukázaly, že podávání TKI u neselektované populace NSCLC má limitovanou účinnost. Ve studii s akronymem ISEL [1], dostupné v roce 2004, nebyl zjištěn prospěch gefitinibu na přežití ve srovnání s podpůrnou léčbou u předléčené, převážně na léčbu refrakterní populace. Další studie fáze III neprokázala zlepšení výsledku léčby v případě přidání gefitinibu k chemoterapii v první linii [2]. V červnu 2005 byla registrace gefitinibu v USA zrušena, resp. byla omezena na nemocné, kteří pokračovali s prospěchem ve dříve zahájené terapii, a bylo pozastaveno registrační řízení v Evropě. Na podkladě analýzy podskupin v realizovaných studiích bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které byly významně spojeny s odpovědí na TKI EGFR. Vztah exprese EGFR a odpovědi na léčbu TKI byl nepřesvědčivý, s vyšší korelací mezi amplifikací genu pro EGFR a výsledkem. Pro další směr výzkumu bylo podstatné odhalení aktivujících mutací genu pro EGFR u pacientů s NSCLC [3]. Tyto aktivující mutace jsou s větší prevalencí přítomné u nekuřáků, žen, asijského etnika nebo pacientů s adenokarcinomem, což korespondovalo se zvýšenou účinností zjištěnou v těchto podskupinách. Nicméně prediktivní význam aktivující mutace pro účinnost TKI EGFR nebyl zpočátku zcela zřejmý, v retrospektivních analýzách byl pozorován též prognostický význam s lepším přežíváním nositelů aktivujících mutací genu pro EGFR bez ohledu na druh léčby a hrála zde zřejmě roli chyba malých čísel.

S vědomím všech těchto nejasností byla v roce 2005 koncipována studie IPASS (Iressa Pan-Asia Study), do které byli zařazeni pacienti na podkladě klinické selekce (východní Asie, nekuřáci nebo slabí exkuřáci, adenokarcinom) a randomizováni k léčbě gefitinibem v monoterapii nebo chemoterapii karboplatina plus paklitaxel [4]. Tato studie splnila primární cíl prokázat lepší účinost gefitinibu oproti chemoterapii pro přežití bez progrese (PFS –  progression free survival) (HR 0,74, 95% CI 0,65– 0,85, p < 0,001) a také četnost léčebných odpovědí byla vyšší po gefitinibu než po chemoterapii (43% vs 32%, OR 1,59, 95% CI 1,25–2,01, p < 0,001). Analýza účinnosti na základě stavu bio­markerů byla předem plánována a stav mutace genu pro EGFR byl znám u 437 z 1 217 zařazených subjektů (36 %). V podskupině 261 pacientů, kteří měli nádor s pozitivní EGFR aktivující mutací, bylo přežití bez progrese významně delší s gefitinibem než s chemoterapií. Naopak ve skupině 176 pacientů s nádorem s nemutovaným EGFR genem byl PFS významně delší v případě chemoterapie než léčby gefitinibem (obr.1). Prospěch léčby gefitinibem pozorovaný v celé studované populaci byl získán primárně v podskupině pacientů s EGFR mutací, s četností odpovědí na gefitinib 71,2 % vs 1,1 % v mutované vs nemutované podskupině. Aktivující mutace genu pro TK EGFR byly potvrzeny jako nejsilnější prediktor léčebné účinnosti gefitinibu.

Výsledky z analýzy EGFR pozitivní podskupiny ze studie IPASS jsou v současnosti podporovány shodným pozorováním ve dvou dalších randomizovaných studiích fáze III [5,6] u nemocných nesoucích EGFR aktivující mutaci, kdy gefitinib v první linii léčby prokázal vyšší účinnost než standardní kombinovaná chemoterapie s platinovým derivátem. V neasijské populaci je frekvence aktivujících mutací genu pro EGFR nižší než v asijské –  jen přibližně 10– 15 %. Nicméně retrospektivní analýza studie INTEREST (docetaxel versus gefitinib u předléčených NSCLC) [7] prokázala, že PFS byl významně delší po gefitinibu než po docetaxelu u neasijských pacientů s aktivující EGFR mutací. Analýzy celkového přežití v uvedených studiích budou aktualizovány, je ovšem pravděpodobné, že rozdíl bude smazán v důsledku zkříženého podání gefitinibu po progresi ve srovnávacím rameni.

Na podkladě souhrnných dat včetně výsledků studií IPASS a INTEREST byl v červnu 2009 gefitinib registrován Evropskou lékovou agenturou (EMEA) pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s aktivující mutací TK EGFR. Je to poprvé, kdy perorální léčba molekulárně cíleným prostředkem poskytuje vyšší účinnost a lepší kvalitu života než standardní kombinovaná chemoterapie v první linii léčby NSCLC. Zkušenosti s gefitinibem poskytují užitečné lekce pro budoucí vývoj produktů cílených na bio­markery: je nezbytné přesně definovat, na jakém bio­markeru je nádor závislý, jak tento bio­marker měřit, a diagnostické metody musí být dostupné současně s cíleným inhibitorem. V současné době je v České republice očekáváno rozhodnutí o úhradě gefitinibu v této indikaci. Proto je důležité, aby nyní byla i v praxi zajištěna dostupnost vyšetření vzorků odebrané tkáně na přítomnost aktivujících mutací genu pro EGFR, která umožní cílené podávání inhibitorů EGFR  TK.

MUDr. Milada Zemanová
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v PrazeU Nemocnice 2
128 08 Praha 2
e-mail: milada.zemanova@vfn.cz