Hand‑ foot syndrom po podání inhibitorů tyrozinkinázové aktivity

Súhrn

V současné době se u onkologických pacientů stále častěji setkáváme s kožní toxicitou protinádorových léčiv. K tomuto jevu dochází zejména v souvislosti s nárůstem podávání cílené protinádorové léčby, a to především monoklonálních protilátek a inhibitorů tyrozinkinázové aktivity (TKI) vůči různým receptorům růstových faktorů, které se uplatňují v etiopatogenezi nádorové buňky. Náš článek je zaměřen na syndrom palmoplantární dysestezie, označovaný rovněž jako syndrom dlaní a chodidel (hand‑ foot skin reaction –  HFSR), k jehož vzniku dochází nejčastěji u pacientů léčených TKI sorafenibem a sunitinibem. Rozvinutý HFSR může být pro pacienty výrazně vnímaným nežádoucím účinkem a může vést k ohrožení dávkové intenzity cílené léčby, případně až k ukončení jejího podávání. Přitom správný přístup ze strany onkologa a dermatologa, včetně poučení pacienta, jak lze rozvinutí těžkého stupně HFSR předcházet, může zabezpečit plynulou protinádorovou léčbu a uspokojivou kvalitu života onkologických pacientů.

Klíčová slova:
cílená léčba –  inhibitory tyrozinkinázové aktivity –  sorafenib –  sunitinib –  kůže –  toxicita –  hand- foot syndrom

Úvod

Kožní toxicity po použití cílené protinádorové léčby, zvláště pak inhibitorů tyrozinkinázové aktivity, jsou poměrně častým jevem a je pro ně charakteristické široké spektrum často zaměnitelných projevů a přístupů k jejich zvládání. Jde o projevy zpravidla neobvyklé, se kterými se dermatologie doposud nesetkala. Cílem tohoto článku je vnést podrobný pohled na jednu z častých kožních toxicit cílené léčby tzv. hand  foot syndromu (syndrom palmoplantární erytrodysestézie, hand  foot syndrom, hand  foot skin reaction –  HFSR).

Syndrom HFSR byl poprvé popsán v roce1974 v souvislosti s podáváním protiná-dorového léčiva mitotanu (1- chloro 2- [2,2- dichloro 1- (4- chlorophenyl)- ethyl]- benzene), derivátu DDT [1]. HFSR je charakterizován bolestivými erytomatózními lézemi, které postihují především akrální části končetin, nejvíce pak dlaně a chodidla. S ohledem na publikovaná data se zdá, že častěji bývají postižena chodidla [2]. Ačkoli HFSR není život ohrožující nežádoucí účinek (NÚ), závažným způsobem ovlivňuje kvalitu života, a vede tak ke snižovaní dávek, přerušování až ukončení terapie, což již může negativním způsobem ovlivnit život prodlužující účinky jakékoli protinádorové léčby.

Klinická manifestace HFSR

Běžně HFSR zahrnuje následující symptomy:

• znecitlivění, palčivá bolest nebo pocit „mravenčení“
• zvýšená citlivost kůže
• bolest při doteku horkých předmětů
• pocit pálení
• zarudnutí
• otok
• tvorba tvrdé kůže nebo otlaků v tlakových bodech jako paty nebo vypoukliny na chodidlech
• tvorba puchýřů
• suchá, popřípadě popraskaná pokožka
• odlupování, případně šupinatění pokožky

Prozatím je stále nejisté, zda se jedná o jednu entitu onemocnění, nebo zda je tato porucha složena z kombinace více onemocnění na podkladě různých etiologií [3]. Léze se objevují zpravidla v tlakových bodech a místech vystavených mechanickému dráždění [4,5].

Výskyt a kritéria k hodnocení HFSR

HFSR je jedním z nejčastějších nežádoucích účinků po podání tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) sorafenibu a sunitinibu. Jeho výskyt u pokročilého renálního karcinomu (mRCC) dosahuje až 62 % (medián výskytu u všech malignit 33,8 %) u sorafenibu a 18,9 % po podání sunitinibu [6– 8]. Relativní riziko rozvoje HFSR je 6,6 pro sorafenib a 9,9 pro sunitinib.

Výskyt HFSR je též zaznamenán často po podání antracyklinových antineoplastik (doxorubicin), pyrimidinových derivátů (cytarabin, deriváty 5- FU –  kapecitabin). Méně často byl HSFR reportován při užívání paklitaxelu, hydroxyurey, metotrexátu, 6 merkaptopurinu, cyklofosfamidu, cisplatiny, etoposidu, vinorelbinu, irinotekanu a epirubicinu [9].

Klinickou závažnost popisujeme třemi stupni dle NCI CTCAE v 4.0 (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events) (obr. 1) [10]:

1. minimální kožní změny nebo dermatitida (např. erytém, edém nebo hyperkeratóza) bez bolesti
2. bolestivé kožní změny (např. olupování pokožky, puchýře, krvácení nebo hyperkeratóza), mírně limitující obvyklé denní činnosti
3. bolestivé závažné kožní změny (např. olupování pokožky, puchýře, krvácení nebo hyperkeratóza), výrazně limitující základní sebeobsluhu

Při terapii sorafenibem dochází k výskytu HFSR obvykle v průběhu prvních týdnů, zatímco v případě sunitinibu se tento nežádoucí účinek objevuje i po několika měsících léčby [11]. Medián do objevení prvních příznaků HFSR je zaznamenán pro sorafenib v délce 18,4 dnů (rozpětí 3– 56 dní) po zahájení terapie, pro sunitinib pak 32,4 dní (rozpětí 5– 82 dní). Po vysazení léčby HFSR v průběhu 1– 2 týdnů obvykle odeznívá [12].

Na rozdíl od HFSR způsobeného chemoterapií většinou nebyly zaznamenány u TKI žádné léze na dorzálních částech rukou a nohou nebo intertriginózních oblastech. Klinická prezentace HFSR po podání TKI zahrnuje počáteční dysestezii a erytém, obzvláště následkem mechanického nebo termického dráždění. Poté následuje obvykle zhoršení ostře ohraničeného erytému, který se stává bolestivý. Ztluštění (mozolnatění) erytematózních oblastí probíhá v dalším kroku (tento jev bývá často pojmenován jako „palmoplantární epidermální hyperplazie“) [13].

V ztluštělých zatvrdlých vrstvách pokožky se mohou objevit puchýře s napjatou krytbou. Klinický stav HFSR se může významně zhoršovat řádově v průběhu dní. Histologicky můžeme pozorovat poškození keratinocytů v epidermis a dilatované cévy v dermis a mírný až středně rozvinutým perivaskulárním lymfoplazmocytárním infiltrátem, ojediněle potom ekrinní skvamózní mataplazii. Lze též zaznamenat zvýšenou epidermální buněčnou proliferaci s akantózou, papilomatózu, hyperkeratózu a parakeratózu [4,5, 13].

Etiologie HFSR

Mechanizmus rozvoje HFSR indukovaného TKI není ještě definitivně prokázán. Jednou z příčin se zdá vlastní PDGFR a VEGFR inhibice, kdy jsou narušeny vaskulární reparační mechanizmy, a častá mikrotraumata cév na mechanicky více zatěžovaných dlaních a chodidlech tak tuto teorii podporují. Byl zaznamenán případ, kdy u pacienta s amputovanou dolní končetinou došlo při pravidelném používaní protézy k rozvoji HFSR na pahýlu [14]. K výskytu HFSR ovšem dochází i na tlaku a mechanickému dráždění nevystavovaných místech, a tak se oprávněně můžeme domnívat, že patogeneze HSFR je multifaktoriální [15].

Je pravděpodobné, že pro indukci HFSR je nutné kombinované ovlivnění PDGRF a VEGFR, neboť po podání léčiv s cílenou inhibicí pouze jedné z těchto drah (jako např. PDGFR inhibitor –  imatinib nebo VEGF protilátka –  bevacizumab) k tomuto NÚ nedochází [15].

Vyšší výskyt HFSR po administraci sorafenibu může doplňovat též poškození keratinocytů v důsledku inhibice c  kit a RAF kinázy, která je právě pro sorafenib charakteristická [16].

Podání sorafenibu modifikuje expresi cytokeratinu (CK) a zdá se, že sorafenib ovlivňuje diferenciaci keratinocytů [17].

Rizikové faktory HFSR

Zvyšující se dávka sorafenibu zvyšuje pravděpodobnost výskytu HFSR i jeho závažnost [18] při dávkování < 300 mg 2krát denně byl výskyt HFSR 4,7 % (stupeň 3 –  0 %), 300– 400 mg 2krát denně pak 31,7 % (stupeň 3 –  7,7%) a při dávce 600– 800 mg 2krát denně dokonce 53,8 % (stupeň 3 –  25 %) [19]. Přidání bevacizumabu do léčebného režimu k sorafenibu též eskalovalo přítomnost HFSR [20].

Metaanalýza provedená na 4 883 pacientech prokázala po sorafenibu vyšší výskyt HFSR u mRCC ve srovnání s ostatními malignitami (relativní riziko 1,52, 95% CI: 1,32– 1,75, p < 0,001) [6].

Dle recentního reportu nebyla nalezena jakákoli spojitost s exkrecí sorafenibu potem a výskytem/ závažností HFSR (sorafenib se do potu pravděpodobně vůbec nevylučuje) [21].

Nezávislými rizikovými faktory jsou též vyšší věk, ženské pohlaví, performance status, ozařování, etnicita (častější výskyt u Asijců) [22–26].

Přítomnost specifického VEGFR genotypu (VEGFR2 alela H472Q) zvyšuje riziko HFSR (OR = 2,7, 95% CI: 1,3– 5,6, p = 0,0136) [27].

HFSR a odpověď na léčbu

Je vysoce pravděpodobné, že HFSR je nezávislým prediktorem úspěchu léčby. Pacienti léčení sorafenibem, kteří zároveň měli HFSR, zaznamenali dvojnásobný PFS ve srovnání s pacienty bez tohoto nežádoucího účinku (PFS 6,1 vs 3,7 měsíce, n = 113, p = 0,0003) [27]. Další data „dvojnásobného účinku“ tuto hypotézu jen potvrzují: TTP (doba do progrese) byl u nemocných léčených sorafenibem pro HCC (hepatocelulární karcinom) signifikantně delší, pokud byla opět současně přítomná časná kožní toxicita (8,1 vs 4,0 měsíce, p = 0,006) [28].

Terapie HFSR

Prozatím nebyla provedena žádná randomizovaná studie prevence nebo terapie HFSR po použití TKI, musíme se proto zatím opírat o data ze sérií případů či jednotlivé kazuistiky a osobní zkušenosti [11].

S opatřeními pro zvládání HFSR lze započít již preventivně před jeho objevením. Existuje několik opatření, kterými lze závažnost HFSR předcházet nebo snížit.

1. Otlaky: Jakmile je zahájena cílená léčba, je doporučeno odstranit veškeré již existující otlaky, resp. hyperkeratotické oblasti na rukou nebo nohou.
2. Tlakové body: Jde o body nebo exponovaná místa na rukou či nohou. Při práci např. s nářadím nebo noži apod., které mohou pokožku rukou rozdírat nebo poškozovat, se doporučuje používat měkké rukavice. K ochraně odřených nebo otlačených míst na nohou je vhodné nosit měkkou obuv, bavlněné ponožky, popřípadě používat vnitřní výstelky.
3. Krémy: Je vhodné aplikovat zvlhčující krémy, případně exfoliační přípravky (Excipial U  Lipolotio, Excipial U  Hydrolotio, Dexeryl krém, Kerasal ung.)

Bylo též s úspěchem sledováno profylaktivní podávání pyridoxinu (vitamin B6), ovšem pouze u HFSR indikovaného léčbou kapecitabinem [29–31].

Zároveň je doporučeno vyhýbat se styku s horkou vodou a pobytu v prostředí se zvýšenou teplotou (např. saunování). Je vhodné též zamezit vystavování pokožky přímému slunečnímu záření. V současné době probíhá extenzivní výzkum možností prevence HFSR u pacientů léčených sorafenibem [32].

Terapie HFSR po jeho vzniku zahrnuje symptomatickou léčbu a úpravu dávkování cílené léčby (tab. 1, 2).

Preventivně před vznikem HFSR doporučujeme pravidelné ošetřování kůže dlaní a nohou hydratačními krémy (Excipial krém, Excipial mastný krém) a emulzemi s obsahem glycerolu (např. Dexeryl krém) a urey (Excipial U  Lipolotio).

Při vzniku ložiskových hyperkeratóza lamelárního olupování doporučujeme k dosavadní terapii přidat externa keratolytická (např. Kerasal ung. nebo magistraliter vyrobené masti s obsahem urey 10– 20 %).

Při vzniku ragád, puchýřů a erodovaných ploch pod ložiskovými hyperkeratózami doporučujeme epitelizační prostředky (Calcium pantothenicum ung., Infadolan ung.) v kombinaci s prostředky dezinfekčními (např. Cyteal sol., Dermacyn sol., Fucidin ung.) a silnými topickými kortikoidy (např. Elocom ung., Advantan mastný krém).

Ošetřování postižené kůže se provádí 2krát denně (ráno a večer po provedení osobní hygieny).

Závěr

Hlavním cílem protinádorové léčby by měl být její příznivý účinek jak ve smyslu ovlivnění nádorové choroby, tak i ve smyslu celkové snášenlivosti léčby. Míra klinických projevů HFSR ovlivňuje dávkovací schémata cílené protinádorové léčby a také celkové výsledky terapie. Správným zvládáním a předcházením tomuto nežádoucímu účinku tak můžeme významně přispět k celkovému úspěchu cílené protinádorové léčby. V současné době probíhá extenzivní výzkum možností prevence HFSR u pacientů léčených sorafenibem a lze předpokládat, že tyto výsledky budou obecně použitelné u všech přípravků s podobným mechanizmem účinku.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Dagmar Bednaříková
Privátní kožní ambulance
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7
656 53 Brno
e-mail: dagmar.b@centrum.cz